弋東敏， 周炳喜， 丁松澤， 黃宇博， 郭瓊雅， 張海輝， 張延瑞， 李修嶺， 李 健

鄭州大學(xué)人民醫(yī)院 河南省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450003

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含呋喃唑酮四聯(lián)方案初次根除幽門螺桿菌的療效及效價比評估

弋東敏， 周炳喜， 丁松澤， 黃宇博， 郭瓊雅， 張海輝， 張延瑞， 李修嶺， 李 健

鄭州大學(xué)人民醫(yī)院 河南省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450003

目的 評價含呋喃唑酮四聯(lián)方案初次治療幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)感染的療效、安全性和效價比，探討河南地區(qū)根除H.pylori的最佳治療方案。方法 選取2015年10月-2017年2月因上消化道癥狀在河南省人民醫(yī)院行電子胃鏡病理或13C、14C-尿素呼氣試驗確診為H.pylori感染的患者為研究對象，將符合入選標準的111例初治患者隨機分為兩組：試驗組54例，給予艾司奧美拉唑(20 mg)+枸櫞酸鉍鉀(220 mg)+阿莫西林(1 000 mg)+呋喃唑酮(100 mg)，bid×14 d；對照組57例，給予艾司奧美拉唑(20 mg)+枸櫞酸鉍鉀(220 mg)+阿莫西林(1 000 mg)+克拉霉素(500 mg)，bid×14 d。所有患者療程結(jié)束4周后，復(fù)查13C-尿素呼氣試驗，結(jié)果陰性為H.pylori根除成功。觀察指標：(1)H.pylori的根除率；(2)隨訪并記錄治療期間患者發(fā)生的藥物不良反應(yīng)和臨床癥狀改善情況；(3)計算并比較兩種方案的成本-效果比和增量成本-效果比。結(jié)果 111例H.pylori感染患者中，每組各有2例因不能耐受藥物不良反應(yīng)而未完成本次試驗。試驗組和對照組的H.pylori根除率按意向性(intention-to-treat，ITT)分析分別為87.0%(47/54)、80.7%(46/57)，按符合方案(per protocol analysis，PP)分析分別為90.4%(47/52)、83.6%(46/55)，兩組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。不良反應(yīng)包括惡心、腹瀉、腹痛、皮疹、口腔異味，其中以惡心最常見。試驗組和對照組不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為18.5%(10/54)、19.3%(11/57)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.917)。兩組臨床癥狀緩解情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組的成本-效果比分別為5.45、7.37，試驗組相對于對照組的增量成本-效果比為-18.31。結(jié)論含呋喃唑酮與含克拉霉素四聯(lián)方案治療H.pylori感染均可達到良好的根除效果，且安全性高，但前者成本低，更符合理想的H.pylori根除治療方案。由于河南省人口基數(shù)大、經(jīng)濟較落后，含呋喃唑酮四聯(lián)療法更易被患者接受，可作為本地區(qū)H.pylori感染一線治療的優(yōu)選方案。

幽門螺桿菌；四聯(lián)療法；呋喃唑酮；根除率

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)是全球最常見的感染性病原體之一，是慢性胃炎、消化性潰瘍、胃腺癌及胃黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤的重要致病菌。此外，研究[1]發(fā)現(xiàn)H.pylori感染還與胃外一些疾病發(fā)生相關(guān)，如不明原因的缺鐵性貧血、慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜、大腸腺瘤和結(jié)腸癌、動脈粥樣硬化、糖尿病、高血壓、肥胖癥等。1994年世界衛(wèi)生組織把H.pylori列為Ⅰ類致癌因子[2]。2015年，多倫多共識把H.pylori定義為一種傳染病[3]。近些年，雖然H.pylori感染率有所下降，但在某些發(fā)展中國家依然很高，這與衛(wèi)生條件差、社會經(jīng)濟地位低、生活習(xí)慣不良有關(guān)[4-5]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國成年人的H.pylori感染率為40%～60%，而且我國是胃癌高發(fā)國，全球約1/2的胃癌新增和死亡患者發(fā)生在中國[6-7]。因此，根除H.pylori感染成為我國最主要而又艱巨的一項任務(wù)。

理想的H.pylori根除治療方案要求價廉、簡單、耐受性好、不良反應(yīng)少(<5%)，且PP分析根除率高于90%～95%，TT分析>80%[8]。近年來隨著抗生素的耐藥率逐年升高，H.pylori根除率逐漸下降。2012年我國第四次全國幽門螺桿菌感染共識顯示，甲硝唑、克拉霉素和左氧氟沙星耐藥率分別為60%～70%、28%～38%、30%～38%；阿莫西林、呋喃唑酮和四環(huán)素耐藥率極低，為1%～5%，并指出標準三聯(lián)療法的H.pylori根除率明顯下降甚至低于80%，即使延長療程至10～14 d，其根除率亦僅提高5%，并推薦含鉍劑四聯(lián)14 d療法可作為一線治療方案[6]。2013年一項廣東省抗生素耐藥率調(diào)查[9]顯示，甲硝唑、呋喃唑酮、阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星分別為88.4%、61.1%、47.4%、42.1%、21.1%。不同地區(qū)抗生素的耐藥性有差異，這與抗生素濫用、患者依從性差、根除方案不規(guī)范、療程不合理等有關(guān)。目前，河南地區(qū)相關(guān)抗生素耐藥情況尚未數(shù)據(jù)統(tǒng)計，且人口多、衛(wèi)生條件差、經(jīng)濟落后，如果首次根除失敗可能會給患者的再次治療帶來困難且增加經(jīng)濟負擔(dān)，甚至反復(fù)治療引起的細菌繼發(fā)耐藥，我們應(yīng)盡可能做到一次根治。呋喃唑酮價廉、耐藥率低，但因不良反應(yīng)大卻很少用于抗H.pylori的一線治療。研究[6]顯示，含呋喃唑酮四聯(lián)方案作為H.pylori的補救治療根除率高且安全。為此，我們通過隨機對照、前瞻性研究，觀察含呋喃唑酮與含克拉霉素四聯(lián)療法作為初次根治方案的臨床療效、效價比，以期為河南地區(qū)根除H.pylori治療方案的選擇提供一些參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年10月-2017年2月在河南省人民醫(yī)院符合納入標準的111例患者為研究對象。

1.1.1 入選標準： (1)年齡18～70歲；(2)胃鏡病理、C13、C14-尿素呼氣試驗中任意一項陽性；(3)符合我國第四次全國H.pylori感染共識報告推薦的根除H.pylori適應(yīng)證；(4)既往未根除過H.pylori；(5)征得知情同意并簽署知情同意書。

1.1.2 排除標準：(1)治療開始前4周內(nèi)服用過鉍劑或抗菌藥物；(2)治療開始前2周內(nèi)服用過抑酸劑；(3)存在嚴重的心臟、肝臟、腎臟等重要器官功能障礙；(4)計劃妊娠、妊娠期和哺乳期婦女；(5)對本研究所用藥物過敏；(6)依從性差。

1.1.3 終止試驗指征：(1)治療期間病情惡化；(2)治療期間出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，無法耐受；(3)治療期間出現(xiàn)其他嚴重疾??；(4)試驗期間飲酒者。

1.2 方法

1.2.1H.pylori根除治療方案：試驗組：艾司奧美拉唑20 mg+枸櫞酸鉍鉀220 mg+阿莫西林1 000 mg+呋喃唑酮100 mg，2次/d，療程14 d；對照組：艾司奧美拉唑20 mg+枸櫞酸鉍鉀220 mg+阿莫西林1 000 mg+克拉霉素500 mg，2次/d，療程14 d。所有患者所用方案中藥物均有一致性：同一藥物中商品名及化學(xué)名相同，且藥品價格一致。本次研究方案經(jīng)河南省人民醫(yī)院倫理委員會批準。按隨機數(shù)字表法，將111例患者分為試驗組(54例)和對照組(57例)，每組各有2例因不能耐受不良反應(yīng)而終止試驗。

1.2.2H.pylori根除效果判讀：所有患者停藥4周，復(fù)查13C-尿素呼氣試驗，結(jié)果陰性為H.pylori根除成功，陽性為H.pylori根除失敗。

1.2.3 消化道癥狀評分：參考Mario等[10]研究，以癥狀出現(xiàn)的劇烈程度、發(fā)作頻率及有無改善進行等級評分。程度：0級：無癥狀；1級：輕度，對日常工作無影響；2級：中度，能忍受，但對日常工作有一定的影響；3級：重度，無法忍受，不能進行日常生活和工作。發(fā)作頻率：偶發(fā)：不是每天發(fā)作，持續(xù)數(shù)分鐘可緩解；常發(fā)：每天發(fā)作，次數(shù)少，持續(xù)數(shù)分鐘可緩解；頻發(fā)：比常發(fā)次數(shù)多，持續(xù)時間長甚至達到數(shù)小時。治療后癥狀緩解評價：顯效：癥狀消失；有效：程度和發(fā)作頻率減輕至少1級，不適感明顯好轉(zhuǎn)；無效：癥狀無改善甚至加重。癥狀總緩解率=顯效率+有效率。

1.2.4 藥物不良反應(yīng)：根據(jù)“藥物臨床試驗管理規(guī)范”要求，觀察并記錄服藥過程中，不良反應(yīng)發(fā)生的時間、嚴重程度、持續(xù)時間及是否停藥和進行藥物干預(yù)。

1.2.5 效價比分析：計算成本-效果比(C/E)、增量成本-效果比△C/△E，其中成本C=每個治療方案對應(yīng)的藥品總費用，效果E=H.pylori根除率(按PP分析)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 111例患者，男57例，女54例。年齡(47.1±12.7)歲(18～70歲)。89例行胃鏡檢查，其中慢性胃炎67例，消化性潰瘍22例?；颊叩哪挲g、性別、吸煙、飲酒、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等一般資料相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,見表1)，具有可比性。

表1H.pylori感染患者的一般資料

Tab 1 Clinical data of patients withH.pylori

試驗組(n=54)對照組(n=57)統(tǒng)計值P值年齡(歲)45．8±13．1(18～70)48．2±12．2(19～70)0．8420．361性別[n(%)]0．0770．782 男27(50．0)30(52．6) 女27(50．0)27(47．4)吸煙[n(%)]13(24．1)13(22．8)0．0250．875飲酒[n(%)]13(24．1)15(26．3)0．0740．786BMI(kg/m2)23．2±2．5(13．0～28．7)22．3±1．9(17．8～27．2)2．6730．105其他疾病[n(%)]14(25．9)11(19．3)0．6980．403文化程度[n(%)]2．1410．544 小學(xué)及以下16(29．6)14(24．6) 初中11(20．4)18(31．6) 高中13(24．1)14(24．6) 大學(xué)及以上14(25．9)11(19．3)地區(qū)[n(%)]0．0040．951 農(nóng)村30(55．6)32(56．1) 城市24(44．4)25(43．9)胃鏡診斷[n(%)]43(79．6)46(80．7)0．0330．855 慢性胃炎32(59．3)35(61．4) 消化性潰瘍11(20．4)11(19．3)

2.2H.pylori根除率 按ITT分析，試驗組、對照組的H.pylori根除率分別為87.0%(47/54)、80.7%(46/57)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.819，P=0.365)；按PP分析，兩組根除率分別為90.4%(47/52)、83.6%(46/55)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.070，P=0.301，見表2)。

2.3 癥狀緩解率 按PP分析，兩組消化道癥狀緩解情況分別為：試驗組中顯效37例，有效12例，無效3例，癥狀緩解率為94.2%(49/52)；對照組中顯效33例，有效20例，無效2例，癥狀緩解率為96.4%(53/55)。經(jīng)比較，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.004,P=0.949，見表3)。

2.4 藥物不良反應(yīng)發(fā)生率 111例患者中共21例出現(xiàn)不良反應(yīng)(見表4)。表現(xiàn)為惡心、腹瀉、腹脹、腹痛、口腔異味、皮疹，大多癥狀輕微，療程結(jié)束后自行消失。試驗組1例于服藥第3天出現(xiàn)皮疹，1例于服藥第7天出現(xiàn)嚴重惡心均退出試驗；對照組2例均于服藥10 d時出現(xiàn)嚴重惡心退出試驗，停藥后癥狀消失。試驗組和對照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為18.5%、19.3%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.011，P=0.917)。

2.5 效價比 試驗組和對照組的成本分別為492.74元、616.14元，成本-效果比分別為5.45、7.37，試驗組相對于對照組的增量成本-效果比為-18.31。

表2 兩組H.pylori根除治療完成情況及根除率比較

Tab 2 Comparison of the eradication rates ofH.pyloribetween two groups

組別例數(shù)完成例數(shù)H．pylori陰性陽性根除率(%)ITTPP試驗組545247587．090．4對照組575546980．783．6

表3 兩組患者臨床癥狀緩解情況比較

Tab 3 Comparison of clinical symptoms between two groups

組別例數(shù)顯效有效無效緩解率(%)試驗組523712394．2對照組553320296．4總計1077032595．3

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較

Tab 4 Comparison of the incidence of adverse reactions between two groups

組別惡心腹瀉腹痛皮疹口腔異味不良反應(yīng)發(fā)生率(%)試驗組4311110(18．5)對照組7210111(19．3)

3 討論

自H.pylori被發(fā)現(xiàn)以來，它的根除治療方案一直是國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點。隨著克拉霉素、甲硝唑的耐藥率增加，標準三聯(lián)療法的根除率已明顯降低，為此，全球?qū)＜覟樘剿鞲行У母鼿.pylori的方案進行了大量的研究，并根據(jù)各國國情制定了相應(yīng)的H.pylori治療方案共識或指南[3,6]。目前關(guān)于H.pylori的治療方案很多，如伴同療法、序貫療法、混合治療、含鉍劑四聯(lián)療法，其中前三種方案在國外研究中顯示可獲得理想的根除率，但在我國因克拉霉素和甲硝唑耐藥率高而研究較少[11]。最新研究[12-13]結(jié)果顯示，含鉍劑四聯(lián)療法(一種質(zhì)子泵抑制劑，PPI+鉍劑+兩種抗生素)根除H.pylori可獲得滿意的效果，我國的數(shù)據(jù)也顯示其能夠獲得較好的根除率。2012年我國共識推薦將含鉍劑四聯(lián)療法作為抗H.pylori感染的首選一線方案[6]。我們的研究選擇以艾斯奧美拉唑、枸櫞酸鉍鉀、阿莫西林為基礎(chǔ)聯(lián)合呋喃唑酮或克拉霉素組成的四聯(lián)14 d方案，以觀察用于H.pylori感染初次治療的療效。

2010年上海的一項研究評估了PPI、枸櫞酸鉍鉀、阿莫西林、克拉霉素四聯(lián)7 d、14 d用于H.pylori感染的初次治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)7 d療法的H.pylori根除率ITT分析為80.0%，PP分析為82.0%，而14 d療法的ITT分析為93.7%，PP分析為97.4%。該研究顯示鉍劑的應(yīng)用可以對抗克拉霉素的耐藥且14 d方案的根除率最高[14]。另外，在我國4個城市8個地點進行的一項隨機、開放性試驗研究中，比較10 d阿莫西林、克拉霉素、鉍劑、PPI四聯(lián)方案的療效，結(jié)果顯示在克拉霉素耐藥率相對低的上海地區(qū)，H.pylori根除率ITT為81.3%、PP為89.7%，而在西安地區(qū)(克拉霉素耐藥率高)，H.pylori根除率ITT為50.0%，PPI為53.6%[13]。由此可見，克拉霉素耐藥率高(>20%)的國家不推薦含克拉霉素的四聯(lián)方案。雖然河南地區(qū)缺乏克拉霉素耐藥的相關(guān)數(shù)據(jù)，但根據(jù)我們的研究結(jié)果，14 d療法的H.pylori根除率ITT為80.7%、PP為83.6%，未能達到理想的方案要求。

2011年世界胃腸病學(xué)組織發(fā)布了發(fā)展中國家的H.pylori全球指南，指出在H.pylori感染高發(fā)、經(jīng)濟相對落后的發(fā)展中國家，呋喃唑酮用于根除H.pylori的重要性，而且在所有可選的抗菌藥中價格最便宜、耐藥率也很低[15]。呋喃唑酮是一種硝基呋喃類抗生素，通過干擾細菌的氧化還原酶，引起細菌的代謝紊亂和死亡。呋喃唑酮除引起常見的消化道不良反應(yīng)外，還能引起多發(fā)性神經(jīng)炎等嚴重副作用，在臨床常應(yīng)用于抗H.pylori的二線和補救治療，而將其作為一線方案的四聯(lián)療法在我國的研究報道還較少。

我國進行的一項多中心、隨機對照試驗以評價呋喃唑酮四聯(lián)治療的療效，研究中共有580例診斷為十二指腸潰瘍和H.pylori感染的患者，給予雷貝拉唑10 mg，鉍劑220 mg，阿莫西林1 000 mg和呋喃唑酮100 mg，2次/d，持續(xù)7 d或10 d。結(jié)果顯示，根據(jù)ITT分析，7 d和10 d根除率分別為82.8%(120/145)和86.9%(126/145)[16]。伊朗一項研究結(jié)果顯示，呋喃唑酮(100 mg bid)、阿莫西林四聯(lián)方案10 d根除率為86.6%，當延長療程至14 d，其根除率升至92.0%，同時嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率從4%也升至20.4%，表明延長療程可能會增加嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率[17]。而在上海進行的一項研究報告顯示，阿莫西林、呋喃唑酮(100 mg tid)四聯(lián)14 d方案的根除率PP分析達95.2%，總的不良反應(yīng)發(fā)生率為19.2%，其中3.8%因不能耐受嚴重胃腸道反應(yīng)而退出[13]。我們的研究結(jié)果顯示，試驗組的H.pylori根除率不管是ITT分析還是PP分析，均達到了理想的方案要求，且未發(fā)生由呋喃唑酮所致的嚴重多發(fā)性神經(jīng)炎不良反應(yīng)。研究[18]表明，只有當呋喃唑酮劑量過大(>0.6 g/d或總量>4 g)或服用時間過長時才容易引起多發(fā)性神經(jīng)炎等嚴重不良反應(yīng)。因此，應(yīng)用呋喃唑酮要嚴格控制劑量和療程。我們的研究中，呋喃唑酮劑量為100 mg bid是相對安全的。然而，伊朗的一項研究，使用小劑量呋喃唑酮四聯(lián)14 d療法，出現(xiàn)較高的嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率可能與患者的耐受情況、藥代動力學(xué)、服藥期間飲酒等有關(guān)[19]。

我國作為H.pylori感染高發(fā)、部分地區(qū)經(jīng)濟和教育相對落后的發(fā)展中國家，選擇抗H.pylori根除治療方案時應(yīng)兼顧成本和效益兩個方面。本研究中，兩組結(jié)果進行H.pylori根除率、癥狀緩解率和不良反應(yīng)發(fā)生率的比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。但成本-效果比較，試驗組的成本-效果低于對照組，每增加1%的根除率，其成本降低18.31元。結(jié)果表明，小劑量呋喃唑酮可作為克拉霉素耐藥率高的替代用藥，不但能提高根除率, 還能降低藥品費用，減輕患者經(jīng)濟負擔(dān)。

我們的研究存在以下局限性：第一，樣本量小，且為單中心研究；第二，對患者的隨訪時間短，不能準確評估根除H.pylori后的長期臨床緩解情況。未來將在本省進行多點、大樣本量研究，并延長隨訪時間，以期全面了解河南地區(qū)克拉霉素和呋喃唑酮耐藥情況。

總之，含呋喃唑酮與含克拉霉素四聯(lián)方案治療H.pylori感染均可達到良好的根除效果，且安全性高，但前者成本低，更符合理想的H.pylori根除治療方案。由于河南省人口基數(shù)大、經(jīng)濟較落后，含呋喃唑酮四聯(lián)療法更易被患者接受，可作為本地區(qū)H.pylori感染一線治療的優(yōu)選方案。

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(責(zé)任編輯：李 健)

Efficacy and cost-effectiveness ratio of Furazolidone-based quadruple therapy as the initial treatment for Helicobacter pylori infection

YI Dongmin, ZHOU Bingxi, DING Songze, HUANG Yubo, GUO Qiongya, ZHANG Haihui, ZHANG Yanrui, LI Xiu-ling, LI Jian

Department of Gastroenterology, People’s Hospital of Zhengzhou University, Henan Provincial People’s Hospital, Zhengzhou 450003, China

Objective To evaluate the efficacy, safety and cost-effectiveness ratio of Furazolidone-based quadruple therapy as the initial treatment for Helicobacter pylori (H.pylori) infection, and to investigate the best treatment for eradicatingH.pyloriin Henan province. Methods From Oct. 2015 to Feb. 2017, patients withH.pyloriinfection eliagnosed with upper gastrointestinal symptoms were collected, these patients were examined by endoscopic pathology or13C,14C-urea breath test in the Henan Provincial People’s Hospital. Among these patients, 111 cases with newly diagnosed criteria were randomly allocated into two groups: 54 cases in the test group with Esomeprazole (20 mg)+Bismuth potassium citrate (220 mg)+Amoxicillin (1 000 mg)+Furazolidone (100 mg),bid×14 days; 57 cases in the control group with Esomeprazole (20 mg)+Bismuth potassium citrate (220 mg)+Amoxicillin (1 000 mg)+Clarithromycin (500 mg), bid×14 days. All patients reviewed the13C-urea breath test after 4 weeks of discontinuation. Negative results suggested thatH.pylorihad been eradicated. Observe indicators: (1) eradication rate ofH.pylori; (2) the adverse drug reactions and clinical symptoms improvement during the treatment was followed-up and recorded; (3) the cost-effectiveness ratio and incremental cost-effectiveness ratio were calculated and compared. Results Two patients in each group withdrew from the test because of unable to tolerate adverse drug reactions. On ITT analysis, the eradication rates were 87.0%(47/54), 80.7%(46/57), respectively. On PP analysis, the eradication rates in two groups were 90.4%(47/52), 83.6%(46/55), respectively. There were no significant differences in the eradication rates of ITT analysis and PP analysis (P>0.05). Adverse reactions included nausea, diarrhea, abdominal pain, rash and oral odor, and with nausea the most common. The rates of adverse reactions in two groups were 18.5%(10/54), 19.3%(11/57), respectively, and there was no significant difference (P=0.917). Symptom remission also showed no significant difference (P>0.05). The cost-effectiveness ratios of two groups were 5.45 and 7.37, respectively. The incremental cost-effectiveness ratio of experimental group was -18.31 compared with control group. Conclusion Respectively, with Furazolidone-, Clarithromycin-based quadruple regimen treatment ofH.pyloriinfection can achieve good eradication effect, and high safety. But the former is costly and may be the idealH.pylorieradication regimen. As a number of population and economic backwardness of Henan, Furazolidone-based quadruple therapy is more likely to be accepted by patients and can be used as a preferred option for first-line treatment ofH.pyloriinfection in this region.

Helicobacter pylori； Quadruple therapy； Furazolidone； Eradication rate

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.06.013

河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計劃項目(201602269)

弋東敏，在讀碩士研究生，研究方向：消化內(nèi)科臨床技能實踐。E-mail:510020420@qq.com

李健，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：胃腸道疾病的基礎(chǔ)與臨床。E-mail:jiuwei@163.com

R378

A

1006-5709(2017)06-0673-05

2017-05-09