楊 濤，陳華茜，張 任，陳琴華

舒洛地特對2型糖尿病腎病患者血清、尿液ET-1水平的影響

楊 濤a，陳華茜a，張 任a，陳琴華b*

目的 觀察舒洛地特對2型糖尿病腎病患者的療效，及其對患者血、尿液內皮素-1 (ET-1)水平的影響。方法 選取腎內科住院診斷明確的腎功能正常的2型糖尿病腎病患者64例，隨機均分為對照組(常規(guī)藥物治療，32例)和觀察組(常規(guī)藥物聯(lián)合舒洛地特治療，32例)，治療時間為12周，比較兩組患者治療前后24 h尿蛋白定量(TP/24h)、凝血功能、腎功能以及血清、尿液ET-1水平的變化。結果 兩組患者治療前后腎功能、凝血功能無明顯變化。治療后，兩組患者TP/24h均有所減輕(P<0.05)，且觀察組TP/24h低于對照組(P<0.05)。治療后，兩組患者血清、尿液ET-1水平均明顯下降(P<0.05)，觀察組ET-1水平低于對照組(P<0.05)。結論 舒洛地特治療可能通過降低患者血清及尿液ET-1水平，明顯減輕2型糖尿病腎病患者的蛋白尿。

舒洛地特；糖尿病腎??；蛋白尿；ET-1

0 引言

糖尿病腎病是糖尿病的常見微血管并發(fā)癥，也是終末期腎臟疾病的常見原因；蛋白尿是糖尿病腎病的主要臨床表現(xiàn)，也是其疾病進展的標志和加重因素[1]。目前針對糖尿病腎病蛋白尿的治療仍缺乏特效藥物，其治療措施包括控制血壓、血糖以及血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制劑的應用等[2]。糖尿病腎病的主要改變?yōu)槟I臟微循環(huán)障礙、微血管內皮細胞受損。舒洛地特是一種類肝素的物質，可以保護血管壁。部分臨床研究顯示，舒洛地特可以降低糖尿病腎病患者的蛋白尿[3]，但是其對糖尿病腎病患者血清、尿液ET-1水平的影響未見報道。本研究旨在觀察常規(guī)藥物聯(lián)合應用舒洛地特治療糖尿病腎病的療效，及其對患者血清、尿液ET-1水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料及患者分組 選取我院2014年1-10月住院診斷明確的2型糖尿病腎病患者64例，患者眼底鏡檢入選標準：符合WHO 1999年糖尿病診斷標準，腎功能正常，24 h尿蛋白定量>1.0 g，眼底鏡檢提示糖尿病視網(wǎng)膜病變Ⅱ期以上。排除標準，有下列之一：患者糖尿病確診前即存在原發(fā)性慢性腎炎、合并狼瘡性腎炎、合并尿路或肺部感染、合并出血性疾病、合并腫瘤及感染性疾病、對肝素類物質過敏等。

按照患者入院順序，采用隨機數(shù)字表將患者均分為對照組和觀察組(各32例)。對照組男20例，女12例，年齡36～67歲，平均(50.3±19.6)歲，糖尿病病程5～18年。觀察組男19例，女13例，年齡33～68歲，平均(51.6±18.8)歲，糖尿病病程6～17年。兩組患者的性別構成比、年齡、糖尿病病程比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。眼底鏡檢確診兩組患者均符合糖尿病眼底病變，對照組Ⅱ期4例，Ⅲ期12例，Ⅳ期11例，Ⅴ期5例；觀察組Ⅱ期4例，Ⅲ期13例，Ⅳ期8例，Ⅴ期7例。兩組患者眼底病變程度比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 觀察方法 對照組患者降壓藥物選用貝那普利10 mg/d，血壓控制不達標加用鈣拮抗劑、β-受體阻斷劑等；兩組患者均使用胰島素控制血糖。觀察組患者在對照組藥物治療的基礎上給予舒洛地特(600 LSU，靜脈滴注，1次/d，療程2周；然后序貫250 LSU，口服，2次/d，療程10周)治療，兩組患者均觀察12周。

分別在實驗開始及結束時，測定留取患者空腹靜脈血，檢查腎功能、凝血功能、24 h尿蛋白等，患者血清及尿液標本冷凍保存，集中檢查ET-1水平。觀察兩組患者治療期間有無不良反應的發(fā)生，如牙齦出血、血尿、便血等。

1.3 檢測指標及方法 患者腎功能(血肌酐、胱抑素C等)、凝血功能采用全自動生化分析儀檢測，根據(jù)CKD-EPI公式計算患者腎小球濾過率；24 h尿蛋白定量采用磺基水楊酸法檢測；患者血、尿ET-1水平采用雙抗體夾心ELISA方法檢測。血、尿ET-1試劑盒購自美國Cusabio公司(產(chǎn)品編號CSB-E07007h)，具體操作嚴格按照試劑盒說明書，由專人檢測。

2 結果

2.1 兩組患者治療期間不良反應比較 兩組患者在用藥期間均未出現(xiàn)明顯的不良反應，如血尿、血便、嚴重干咳等，對照組及觀察組分別有4例、5例出現(xiàn)干咳，對癥處理后好轉。觀察組出現(xiàn)輕度牙齦出血2例，對癥處理后亦好轉，均未中斷藥物治療。

2.2 患者蛋白尿與血、尿ET-1水平的相關性 經(jīng)Pearson相關分析發(fā)現(xiàn)，所有患者蛋白尿水平與其血、尿ET-1水平呈正相關，相關系數(shù)：r=0.608，P<0.05；r=0.723，P<0.05。

2.3 兩組患者治療前后血清生化指標及尿蛋白定量的變化 治療前，兩組患者血清空腹血糖、腎功能水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者蛋白尿均減輕(P<0.05)，觀察組蛋白尿減輕更明顯，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2.4 兩組患者凝血功能的變化 治療前后，兩組患者凝血功能APTT、PT、TT、FIB水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

2.5 兩組患者治療前后血清、尿液ET-1的變化 治療前，兩組患者血清、尿ET-1水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。而觀察組患者治療后血、尿ET-1水平均明顯下降(P<0.05)，且與對照組相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表1 兩組治療前后24 h尿蛋白定量及腎功能變化

注：*與治療前比較，P<0.05；#與對照組比較，P<0.05

表2 兩組治療前后凝血功能的變化

表3 兩組治療前后血、尿ET-1的變化(pg/mL)

注：*與治療前比較，P<0.05；#與對照組比較，P<0.05

3 討論

內皮素系統(tǒng)代謝異常在糖尿病腎病的發(fā)病過程發(fā)揮著重要作用[4]。既往研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者腎臟ET-1表達較健康人群明顯上調[5]，糖尿病腎病患者較不伴腎病的糖尿病患者血漿 ET-1水平明顯升高[6]。本研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者血、尿ET-1水平與患者尿蛋白定量呈正相關，推測ET-1在糖尿病腎病的進展過程中發(fā)揮重要作用。

腎臟ET-1是由血管內皮細胞、系膜細胞及腎小管上皮細胞合成，可導致足細胞損害，加重蛋白尿[7]；導致腎小球后毛細血管收縮，引起腎小管間質供血不足，導致間質纖維化[4]。本研究在應用RAAS抑制劑的基礎上聯(lián)合應用舒洛地特，患者尿蛋白及血液、尿液ET-1水平下降更明顯，推測舒洛地特的降蛋白尿作用可能部分通過拮抗ET-1的效應來實現(xiàn)。

舒洛地特是一種從動物十二指腸黏膜中提取的糖胺聚糖，帶有負電荷，既往研究證實，其能降低糖尿病腎病患者的蛋白尿[3，8]，考慮其機制與修復患者腎小球毛細血管基底膜受損的電荷屏障、保護及修復血管內皮細胞等有關[9-10]。正常血管內皮細胞表面覆蓋連續(xù)的蛋白多糖復合物，其表達改變常導致動脈粥樣硬化、缺血再灌注損傷以及糖尿病血管病變，而舒洛地特是糖胺聚糖，可以修復蛋白多糖復合物、控制蛋白多糖復合物降解酶，發(fā)揮抗炎癥、抗凋亡等作用來保護血管內皮細胞[9]。臨床研究顯示，內皮素受體拮抗劑可以減輕糖尿病腎病患者的蛋白尿[11-12]。由此推測舒洛地特的降蛋白尿療效與保護內皮細胞功能、降低血清ET-1水平有關。

關于舒洛地特對糖尿病腎病的保護機制，兩項大樣本隨機對照研究顯示，舒洛地特在糖尿病腎病患者中腎臟保護及降低蛋白尿方面未獲得滿意療效[3，13]。但之后Meta分析(86%的數(shù)據(jù)來源于上述2項研究，排除部分不確定數(shù)據(jù))仍提示，舒洛地特能減輕糖尿病腎病患者的蛋白尿，進而保護腎臟[14]。糖尿病腎病患者存在血管內皮細胞表層損傷[15]。研究顯示，舒洛地特具有一定的降壓作用[16]，與糖尿病腎病患者蛋白尿程度相關，蛋白尿多的患者降壓作用更明顯，可能與舒洛地特能修復血管內皮細胞表層相關[17-19]。本研究顯示，應用舒洛地特后，糖尿病腎病患者蛋白尿與血清及尿液中ET-1的表達減少，亦顯示舒洛地特潛在的血管內皮保護功能。

本研究聯(lián)合應用舒洛地特及貝那普利，無明顯不良反應，治療前后患者腎功能無明顯變化，凝血功能無顯著改變，臨床療效安全，值得進一步臨床大規(guī)模研究。同時，內皮素受體拮抗劑的糖尿病腎病保護作用也有待進一步研究證實。

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Effects of sulodexide on ET-1 levels in serum and urine of patients with type 2 diabetic nephropathy

YANG Taoa,CHEN Hua-qiana,ZHANG Rena,CHEN Qin-huab*

(a.Nephrology Department,b.Laboratory Center,Dongfeng Hospital of Hubei Medical University,Shiyan 442000,China)

Objective To investigate the effect of sulodexide on the endothelin-1 (ET-1) levels in serum and urine in patients with type 2 diabetic nephropathy.Methods Sixty-four diabetic nephropathy patients with normal kidney function were enrolled and randomly divided into two groups.The observation group (n=32) was treated by sulodexide and routine drugs.and control group (n=32) was treated by routine drugs.The treatment lasted 12 weeks.The 24 h urinary protein (Tp/24h),coagulation function,kidney function and the ET-1 levels of serum and urine in the two groups were compared before and after treatment.Results There was no significant difference in the serum creatinine,urea and fasting blood sugar between the two groups before and after treatment.After treatment,Tp/24h in both groups was improved,and the serum and urine ET-1 secretion significantly decreased (P<0.05) after 3 weeks,the decrease was more in observation group,and there was significant difference between the two groups .Conclusion Sulodexide can reduce urine protein excretion in diabetic nephropathy patients by decreasing serum and urine ET-1 secretion.

Sulodexide;Diabetic nephropathy;Proteinuria;ET-1

2016-10-20

湖北醫(yī)藥學院附屬東風醫(yī)院a.腎內科，b.實驗中心，湖北 十堰 442000

湖北醫(yī)藥學院校基金立項資助項目(FDFR201614)；

10.14053/j.cnki.ppcr.201706006

湖北省自然科學基金面上基金(2015CFB615)；十堰市科學技術研究與開發(fā)項目(16y57、16y58)；湖北醫(yī)藥學院重點學科建設經(jīng)費資助和湖北省教育廳科學技術研究項目(中青年人才項目Q2016-2113)

*通信作者