潘愛(ài)歡+郭銳華+老成康

[摘要]目的 研究對(duì)比阿德福韋酯（ADV）聯(lián)合拉米夫定（LAM）及恩替卡韋（ETV）單藥治療肝炎后肝硬化患者的療效差異。方法 選取2012年12月～2015年10月在我院治療的120例乙肝肝硬化患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組各60例，兩組患者均予常規(guī)對(duì)癥支持治療，對(duì)照組予恩替卡韋治療，治療組予阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療，兩組均治療1年，分別比較兩組治療1個(gè)月、2個(gè)月、半年、1年時(shí)乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）轉(zhuǎn)陰率和乙肝E抗原（HBeAg）血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，比較治療前及治療1年后兩組患者Child-Pugh評(píng)分，清蛋白（ALB）、總膽紅素（TBiL）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、凝血酶原活動(dòng)度（PTA）水平及治療后有無(wú)不良反應(yīng)。結(jié)果 比較兩組患者治療1個(gè)月～1年后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療前及治療1年后各組相比ALT、TBiL水平、Child評(píng)分均明顯降低，PTA水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療1年后，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 阿德福韋酯和拉米夫定聯(lián)合治療肝炎后肝硬化療效顯著，且安全，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]阿德福韋酯；拉米夫定；恩替卡韋；乙肝肝硬化

[中圖分類(lèi)號(hào)] R512.62 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）05（c）-0079-03

[Abstract]Objective To study the curative effects of Adefovir ester （ADV） joint Lamivudine （LAM） and Entecavir （ETV） monotherapy in patients with cirrhosis after hepatitis.Methods 120 cases who had hepatitis B cirrhosis treated in our hospital between December 2012 to October 2015 were seleeted，they were randomly divided into control group and observation group，with 60 cases in each group，patients of two groups were given conventional support treatment，control group was given Entecavir treatment，the treatment group was given Adefovir ester joint Lamivudine treatment，after 1 month，2 months， 6 months，1 year treatment， hepatitis B virus DNA（HBV DNA） turn rate and hepatitis B e antigen （HBeAg） serological conversion rate of two groups were compared，before and 1 year after treatment Child-Pugh score，albumin （propagated），total bilirubin （TBiL），alanine aminotransferase （ALT），prothrombin activity（PTA） level，and the presence of adverse reactions after treatment of two groups were compard.Results Two groups of patients in the treatment of 1 month to 1 year was compared with HBV-DNA overcast rate，HBeAg serological conversion rates，there was no statistically significant difference （P>0.05）；before treatment and after 1 year of therapy，ALT，TBiL level，Child scores of the two groups were significantly lower，PTA level increased significantly，the difference was statistically significant（P<0.05）.1 year after treatment，the incidence of adverse reactions in patients with similar between the two groups had no statistical significance （P>0.05）.Conclusion Adefovir ester and Lamivudine combination therapy of hepatitis B cirrhosis of the liver curative effect is distinct，and safe and worthy of clinical promotion.

[Key words]Adefovir ester；Lamivudine；Entecavir；Hepatitis B cirrhosis of the liver

慢性乙型病毒性肝炎治療目標(biāo)為抑制病毒復(fù)制、改善肝纖維化、延緩病情向肝硬化及肝癌發(fā)展，從而降低死亡率[1]。我國(guó)有關(guān)慢性乙肝防治指南中提到：目前抗病毒藥物主要包括核苷類(lèi)似物及干擾素；而干擾素會(huì)導(dǎo)致肝衰竭，對(duì)失代償期肝硬化患者禁用，代償期肝硬化患者也應(yīng)慎用[2-4]。核苷類(lèi)似物目前常用的有恩替卡韋、阿德福韋酯等，由于目前病毒耐藥率逐漸上升，是否能選擇兩種無(wú)交叉耐藥的藥物聯(lián)合抗病毒治療，臨床并無(wú)定論。本研究以阿德福韋酯和拉米夫定聯(lián)合治療乙肝肝硬化，觀察其臨床效果及安全性，旨在為乙肝肝硬化患者抗病毒治療提供參考依據(jù)。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2012年12月～2015年10月在我院治療的120例乙肝肝硬化患者，診斷均符合慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）標(biāo)準(zhǔn)[2]；排除非初治患者、疑有或合并肝癌患者、妊娠或哺乳期婦女；所有患者均簽署知情同意書(shū)。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組各60例。觀察組男性36例，女性24例，年齡41～65歲，平均（48.1±2.6）歲，病程39～82個(gè)月，平均病程（68.1±10.2）個(gè)月；對(duì)照組男性32例，女性28例，年齡43～68歲，平均（47.9±3.1）歲，病程41～79個(gè)月，平均病程（66.3±11.5）個(gè)月。對(duì)比兩組患者相關(guān)資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2治療方法

兩組患者均予常規(guī)對(duì)癥支持治療。對(duì)照組予恩替卡韋（百時(shí)美施貴寶中國(guó)投資有限公司，規(guī)格0.5 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052237） 0.5 mg/次，1次/d治療。治療組予阿德福韋酯（葛蘭素史克中國(guó)投資有限公司，規(guī)格10 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050651） 10 mg/次，1次/d；聯(lián)合拉米夫定（葛蘭素史克中國(guó)投資有限公司，規(guī)格5 mg） 100 mg/次，1次/d。兩組均治療1年。

1.3觀察指標(biāo)

在治療前及治療1個(gè)月、2個(gè)月、半年、1年時(shí)，檢測(cè)患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，比較患者Child-Pugh評(píng)分，檢測(cè)患者ALB、TBiL、ALT、PTA水平。其中ALB、TBiL、ALT、PTA使用日本日立公司全自動(dòng)分析儀7100，HBV-DNA使用瑞士羅氏公司Light Cyler熒光定量PCR儀、當(dāng)HBV-DNA<1×103拷貝數(shù)/ml時(shí)為陰性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，用χ2均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差檢驗(yàn)。當(dāng)P<0.05時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組各期HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較

比較兩組患者治療1個(gè)月～1年后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2兩組Child-Pugh評(píng)分及ALB、TBiL、ALT、PTA比較

組內(nèi)比較，治療前及治療1年后各組比較ALT、TBIL水平及Child評(píng)分均明顯降低，PTA水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組比較治療前后ALB、ALT、TBiL、PTA及Child評(píng)分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

2.3不良反應(yīng)

兩組患者在治療期間耐受性均可，偶有頭痛、腹痛、腹瀉、惡心等癥狀，未經(jīng)特殊診治，均可自行好轉(zhuǎn)，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3討論

大量研究證實(shí)乙肝肝硬化患者長(zhǎng)期接受抗病毒治療能獲得病毒學(xué)、生化應(yīng)答、血清學(xué)、組織學(xué)的明顯改善。持續(xù)性抑制病毒的復(fù)制，能減輕肝細(xì)胞壞死性炎癥發(fā)生，能改善肝功能，延緩相關(guān)并發(fā)癥如腹腔積液、消化道出血、肝性腦病等的發(fā)生，以改善患者預(yù)后[5-6]。

恩替卡韋被列入乙肝肝硬化治療首選藥物[7]，為一種鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物，在細(xì)胞內(nèi)通過(guò)磷酸化變?yōu)槿姿猁}與三磷酸脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)HBV多聚酶，以抑制HBV DNA病毒復(fù)制。有報(bào)道，恩替卡韋因高效能和高耐藥基因屏障的原因，其耐藥率極低，5年低于2%；耐藥變異可在rtL180M和rtM204V的基礎(chǔ)上聯(lián)合rtS202、rtM250或rtT184中3個(gè)位點(diǎn)中1～3個(gè)的氨基酸而替代變異。阿德福韋酯是無(wú)環(huán)磷酸化單磷酸腺苷核苷類(lèi)似物，在細(xì)胞激酶作用下能被磷酸化為阿德福韋二磷酸鹽，通過(guò)與脫氧腺苷三磷酸途徑及整合病毒DNA引起DNA鏈延長(zhǎng)中止這兩個(gè)方式來(lái)抑制HBV DNA多聚酶[8-11]。長(zhǎng)期使用阿德福韋酯治療后出現(xiàn)耐藥可致病毒載量反彈，進(jìn)而加重乙肝病情，致肝功能失代償，甚至出現(xiàn)死亡。拉米夫定為首個(gè)被批準(zhǔn)治療慢性乙肝的核苷類(lèi)似物，能在細(xì)胞內(nèi)磷酸化為拉米夫定三磷酸鹽，以環(huán)腺苷磷酸的形式嵌入到HBV DNA中，使DNA鏈終止合成；長(zhǎng)期服用拉米夫定可致HBV對(duì)其敏感性降低；在治療中常見(jiàn)有C區(qū)rtM204I/V/S及B區(qū)rtV173L及rtL180M變異[12-13]。阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療乙肝肝硬化能使基因屏障提高，這對(duì)拉米夫定耐藥的慢性乙肝患者能有效的抑制HBV DNA，且二者聯(lián)合用藥后對(duì)阿德福韋酯的耐藥發(fā)生率更低，還能預(yù)防耐藥的發(fā)生[14-15]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療1個(gè)月～1年后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示兩組抗病毒治療效果差別不大。組內(nèi)比較，治療前及治療1年后各組ALT、TBiL水平及Child評(píng)分均明顯降低，PTA水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組比較治療前后ALB、ALT、TBiL、PTA及Child評(píng)分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；提示兩種治療后均能改善患者肝功能，但聯(lián)合用藥組對(duì)改善患者肝功能及控制臨床癥狀有更好療效。對(duì)于用藥安全性，兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

綜上，阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療乙肝肝硬化較單藥恩替卡韋療效相當(dāng)，但聯(lián)合用藥較單藥治療發(fā)生病毒耐藥率低，推薦臨床聯(lián)合用藥。

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（收稿日期：2017-03-21 本文編輯：崔建中）