賀小軍+楊振宇+杜錫林+譚凱+楊濤+魯建國(guó)

[摘要] 目的 探討阿托伐他汀鈣聯(lián)合水飛薊賓治療非酒精性脂肪肝的臨床效果。 方法 選取2015年7月～2016年3月就診于第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院的非酒精性脂肪肝患者170例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對(duì)照組，各85例。觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀鈣20 mg，1次/d，水飛薊賓70 mg，3次/d；對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上單純應(yīng)用水飛薊賓70 mg，3次/d，連續(xù)治療24周。比較兩組治療前后肝功能及血脂水平改善情況，并通過(guò)影像學(xué)檢查脂肪肝改善程度。 結(jié)果 兩組治療后谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；治療后觀察組AST、ALT水平稍低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組治療后三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）水平均較治療前明顯降低，且觀察組治療后TG、TC水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。治療后觀察組CT值明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 阿托伐他汀鈣聯(lián)合水飛薊賓治療非酒精性脂肪肝可有效改善患者的肝功能和血脂水平，并減輕脂肪肝嚴(yán)重程度。

[關(guān)鍵詞] 非酒精性脂肪肝；阿托伐他汀鈣；水飛薊賓

[中圖分類(lèi)號(hào)] R575.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）05（b）-0123-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of Atorvastatin Calcium combined with Silibinin in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease. Methods One hundred and seventy patients with non-alcoholic fatty liver disease treated in Tangdu Hospital of the Fourth Military Medical University from July 2015 to March 2016 were selected and divided into observation group and control group by random number table method， with 85 cases in each group. On basis of routine treatment， the observation group was added with Atorvastatin Calcium 20 mg， once a day， Silibinin 70 mg， 3 times/d； on basis of routine treatment， the control group was only applied with Silibinin 70 mg， 3 times/d， for 24 weeks. The improvement of liver function and serum lipid levels of the two groups before and after treatment was compared， and the improvement of fatty liver was detected by image examination. Results After treatment， the levels of aspartate aminotransferase （ALT） and alanine transaminase （AST） in observation group were significantly lower than those before treatment， the differences were statistically significant （P < 0.05）； after treatment， the levels of ALT and AST in observation group were lower than those of control group， but the differences were not statistically significant （P > 0.05）. After treatment， the levels of triacylglycerol （TG） and total cholesterol （TC） were all significantly lower than those before treatment， and the levels of TG and TC in observation group were lower than those of control group， the differences were all statistically significant （all P < 0.05）. The CT value of observation group after treatment was higher than that of control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Atorvastatin Calcium combined with Silibinin in treatment of non-alcoholic fatty liver disease can effectively improve the liver function and serum lipid levels， and reduce the severity of fatty liver.

[Key words] Non-alcoholic fatty liver disease； Atorvastatin Calcium； Silibinin

非酒精性脂肪肝（NAFLD）在發(fā)達(dá)國(guó)家中是導(dǎo)致慢性肝臟性疾病的最常見(jiàn)原因[1]。隨著我國(guó)人民生活方式的改變，高糖、高脂飲食的攝入量水平提高，NAFLD發(fā)病率現(xiàn)已成為除病毒性肝炎之外第二大肝病病因[2]。嚴(yán)重的NAFLD有可能會(huì)導(dǎo)致非酒精脂肪性肝炎（NASH）的發(fā)生[3]。有近一半NASH患者可能逐漸發(fā)展為肝纖維化，其中約15%發(fā)展為肝硬化。隨著針對(duì)病毒性肝炎的疫苗接種[4]，NAFLD將成為導(dǎo)致肝臟纖維化、肝硬化的主要因素，嚴(yán)重降低了人們的生活質(zhì)量。NAFLD患者肝臟的病理變化主要是肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的聚集以及肝細(xì)胞的脂肪變性[5]，臨床上將其分為四種類(lèi)型：?jiǎn)渭冃灾靖?、脂肪性肝炎、脂肪性纖維化及肝硬化[6]。迄今為止，NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，同時(shí)未得到人們的重視，也沒(méi)有統(tǒng)一有效的治療方法。水飛薊賓是臨床常用的保肝藥品，能夠有效抵抗氧化損傷，減少脂質(zhì)的過(guò)氧化作用，增強(qiáng)谷胱甘肽的活性，保護(hù)肝細(xì)胞膜[7-8]。阿托伐他汀鈣則是臨床上對(duì)抗高脂血癥的一線用藥[9-10]，阿托伐他汀鈣是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶的抑制劑，能夠有效降低血清總膽固醇（TC）及三酰甘油（TG）水平，選擇性降低低密度脂蛋白（LDL）水平，提高高密度脂蛋白（HDL）水平[11]。本研究旨在探討水飛薊賓聯(lián)合阿托伐他汀鈣對(duì)脂肪肝的改善程度。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年7月～2016年3月就診于第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院的NAFLD患者170例作為研究對(duì)象，所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組修訂的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[11]中對(duì)NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各85例。兩組患者年齡、體重指數(shù)、心率、膽紅素水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)執(zhí)行，患者或其家屬均知情同意并簽訂知情同意書(shū)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～70歲；②肝/脾CT比值≤1；③血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）或谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）大于正常上限2倍；④TG>1.70 mmol/L或TC>5.72 mmol/L；⑤近1個(gè)月未使用影響肝臟代謝的藥物；⑥無(wú)飲酒史或飲酒含乙醇量每周<140 g（女性<70 g）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①并發(fā)糖尿病、腎病等嚴(yán)重的原發(fā)病患者；②病毒性、自身免疫性以及藥物性肝病或肝功能異常者；③有藥品過(guò)敏者；④孕婦、哺乳期婦女或采用雌性激素避孕者；⑤肌酐（Cr）>130 μmol/L，血小板計(jì)數(shù)<80×109/L。

1.3治療方法

所有患者均給予控制脂肪攝入量及平衡膳食等常規(guī)措施。觀察組在此基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀鈣20 mg，1次/d，水飛薊賓70 mg，3次/d。對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上單純應(yīng)用水飛薊賓70 mg，3次/d。連續(xù)治療24周。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組治療前后肝功能指標(biāo)[ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）]及血脂水平（TG、TC）的變化。CT影像學(xué)檢查，選取肝門(mén)水平上15～20 mm層面，測(cè)量肝左外、左內(nèi)、右前、右后葉以及脾實(shí)質(zhì)CT值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血生化指標(biāo)水平比較

治療前，兩組血生化指標(biāo)水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。與治療前相比，治療后兩組患者肝功能指標(biāo)AST、ALT水平均顯著降低，血脂指標(biāo)TG、TC水平也顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療后兩組AST、ALT水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），但觀察組治療后TG、TC水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組治療前后影像學(xué)檢查結(jié)果比較

兩組治療前CT值、肝/脾CT值比值比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組治療后CT值較治療前顯著升高，且觀察組治療后CT值顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組治療后肝/脾CT值比值較治療前顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），但兩組治療后組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

隨著人們生活方式的改變，NAFLD發(fā)病率逐年升高，已經(jīng)嚴(yán)重影響了人們的生活質(zhì)量。單純的輕度脂肪肝并不會(huì)對(duì)人體的健康及生活品質(zhì)產(chǎn)生影響。但隨著病情的發(fā)展，脂肪肝將會(huì)逐漸進(jìn)展為脂肪性肝炎、肝硬化，此時(shí)將會(huì)嚴(yán)重威脅人們的生活質(zhì)量及健康。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，NAFLD與肝纖維化常合并發(fā)生或因果發(fā)生[12-15]。因此，針對(duì)NAFLD與肝纖維化的研究日益增多。有研究證實(shí)，中重度肥胖患者或合并糖尿病的脂肪肝患者，大約25%患有肝纖維化，其中1.5%～8%并發(fā)或即將發(fā)生肝硬化[16]。

目前NAFLD尚無(wú)統(tǒng)一的治療方案。水飛薊賓作為針對(duì)代謝紊亂的藥物及保肝藥，在臨床中治療脂肪肝的效果滿意[17]。水飛薊賓是屬于經(jīng)典的肝細(xì)胞損傷修復(fù)藥物，臨床中常見(jiàn)的是水飛薊賓與磷脂膽堿復(fù)合物制劑。與磷脂膽堿結(jié)合后，水飛薊賓在體內(nèi)吸收與生物利用度顯著提高，并與磷脂酰膽堿在抗脂質(zhì)過(guò)氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜方面起協(xié)同作用[18]。阿托伐他汀鈣作為調(diào)節(jié)血脂的一線用藥，一直以抗動(dòng)脈粥樣硬化為人們熟知。近年來(lái)，他汀類(lèi)藥物在抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)血脂抑制脂肪肝上的作用也越發(fā)引起人們的重視[19-20]。本研究中，將兩種藥物嘗試結(jié)合使用，對(duì)比單純使用保護(hù)肝細(xì)胞的水飛薊賓，觀察治療前后患者血生化指標(biāo)的變化，以及影像學(xué)下脂肪肝的改善情況。本研究中所有患者均為初次服用阿托伐他汀鈣及水飛薊賓。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，血脂及肝功能水平逐漸降低。兩組患者治療前后對(duì)比，AST、ALT、TG、TC均明顯降低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；治療后兩組間比較，TG與TC水平有差異（P < 0.05），而AST與ALT兩組間無(wú)差異（P > 0.05），提示阿托伐他汀鈣干預(yù)血脂的功能較為突出。在影像學(xué)的驗(yàn)證下，兩組CT值與肝/脾CT值比值治療后均發(fā)生顯著性改變（P < 0.05），提示這兩種治療方案對(duì)NAFLD的治療都是有效的；治療后兩組間比較，觀察組CT值明顯高于對(duì)照組（P < 0.05），雖然兩組間AST及ALT無(wú)明顯差異，但是影像學(xué)檢查的敏感性及準(zhǔn)確性優(yōu)于血生化檢查，所以提示了水飛薊賓聯(lián)合阿托伐他汀鈣的效果優(yōu)于單用水飛薊賓。

綜上所述，本研究結(jié)果為臨床上NAFLD的治療提供了一定的指導(dǎo)意義。通過(guò)加入阿托伐他汀鈣，對(duì)比觀察患者血脂水平、肝功能水平以及影像學(xué)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀鈣聯(lián)合水飛薊賓對(duì)脂肪肝的治療效果優(yōu)于單獨(dú)用藥。但是，本文仍存在許多不足之處。如患者來(lái)源為單中心，在患者篩選以及組別分配上仍存在一定的選擇性偏倚。對(duì)此，需要設(shè)計(jì)一種前瞻性研究，利用雙盲，避免混雜與偏倚，并擴(kuò)大樣本量，采用多中心研究。本研究尚無(wú)法解釋其機(jī)制，因此，仍需要設(shè)計(jì)部分基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)以期能夠解釋其詳細(xì)機(jī)制。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Wong VW，Chu WC，Wong GL，et al. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and advanced fibrosis in Hong Kong Chinese：a population study using proton-magnetic resonance spectroscopy and transient elastography [J]. Gut，2012，61（3）：409-415.

[2] Jessop AB，Hom JK，Burke M. Variation in the Viral Hepatitis and HIV Policies and Practices of Methadone Maintenance Programs [J]. J Addict Med，2017. doi： 10.1097/ADM.0000000000000296. [Epub ahead of print]

[3] Tiniakos DG，Vos MB，Brunt EM. Nonalcoholic fatty liver disease：pathology and pathogenesis [J]. Annu Rev Pathol，2010，5（10）：145-171.

[4] Sourianarayanane A，Arikapudi S，Mccullough AJ，et al. Nonalcoholic steatohepatitis recurrence and rate of fibrosis progression following liver transplantation [J]. Eur J Gastroenterol Hepatol，2017，29（4）：481-487.

[5] Petersen KF，Oral EA，Dufour S，et al. Leptin reverses insulin resistance and hepatic steatosis in patients with severe lipodystrophy [J]. J Clin Invest，2002，109（10）：1345-1350.

[6] 裴強(qiáng)，王曉素，王憲波.非酒精性脂肪性肝炎發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].臨床肝膽病雜志，2008，24（4）：304-306.

[7] Razavi BM，Karimi G. Protective effect of silymarin against chemical-induced cardiotoxicity [J]. Iran J Basic Med Sci，2016，19（9）：916-923.

[8] Elyasi S，Hosseini S，Niazi MM，et al. Effect of Oral Silymarin Administration on Prevention of Radiotherapy Induced Mucositis：A Randomized，Double-Blinded，Placebo-Controlled Clinical Trial [J]. Phytother Res，2016，30（11）：1879-1885.

[9] Das S，Datta A，Bagchi C，et al. A Comparative Study of Lipid-Lowering Effects of Guggul and Atorvastatin Monotherapy in Comparison to Their Combination in High Cholesterol Diet-Induced Hyperlipidemia in Rabbits [J]. J Diet Suppl，2016，13（5）：495-504.

[10] Lin S，Huang J，F(xiàn)u Z，et al. The effects of atorvastatin on the prevention of osteoporosis and dyslipidemia in the high-fat-fed ovariectomized rats [J]. Calcif Tissue Int，2015，96（6）：541-551.

[11] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.非酒精性脂肪性肝病診療指南[J].中華內(nèi)科雜志，2010， 49（3）：18-20.

[12] Cuevas A，F(xiàn)ernandez C，F(xiàn)errada L，et al. HMGCR rs17671591 SNP Determines Lower Plasma LDL-C after Atorvastatin Therapy in Chilean Individuals [J]. Basic Clin Pharmacol Toxicol，2016，118（4）：292-297.

[13] 范建高.國(guó)內(nèi)外非酒精性脂肪性肝病診療指南的異同[J].臨床肝膽病志，2012，26（7）：493-495.

[14] Oben JA，Mouralidarane A，Samuelsson AM，et al. Maternal obesity during pregnancy and lactation programs the development of offspring non-alcoholic fatty liver disease in mice [J]. J Hepatol，2010，52（6）：913-920.

[15] Morales M，Sendra C，Romero-Gomez M. Hepatitis B and NAFLD：Lives Crossed [J]. Ann Hepatol，2017，16（2）：185-187.

[16] 董姝，劉平，孫明瑜.非酒精性脂肪肝發(fā)病機(jī)制——“二次打擊”學(xué)說(shuō)研究進(jìn)展[J].臨床肝膽病雜志，2012，28（7）：551-555.

[17] 王哲，魏寧，趙英召，等.水飛薊賓在非酒精性脂肪肝治療中的作用[J].河北醫(yī)藥，2013，35（11）：1652-1653.

[18] 高月秋，劉波，文銳，等.水飛薊賓膠囊在非酒精性脂肪肝治療中的價(jià)值[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2013，8（10）：196.

[19] Rana H，Yadav SS，Reddy HD，et al. Comparative Effect of Insulin Sensitizers and Statin on Metabolic Profile and Ultrasonographical Score in Non Alcoholic Fatty Liver Disease [J]. J Clin Diagn Res，2016，10（8）：C19-C23.

[20] 秦永軍，孫杰生，王炳元，等.脂肪肝與非脂肪肝患者血常規(guī)的差異分析[J].臨床肝膽病雜志，2010，26（2）：163-166.

（收稿日期：2017-02-02 本文編輯：張瑜杰）