李改英+李薇+蘇延軍+胡小軍

[摘要] 目的 觀察鹽酸羥考酮緩釋片治療晚期惡性腫瘤疼痛的鎮(zhèn)痛效果及不良反應(yīng)。 方法 選取2015年5月～2016年4月在首都醫(yī)科大學(xué)良鄉(xiāng)教學(xué)醫(yī)院進行治療的晚期惡性腫瘤中重度疼痛患者91例，根據(jù)隨機數(shù)字表法將其分為研究組（46例）和對照組（45例），研究組采用鹽酸羥考酮緩釋片治療，對照組采用硫酸嗎啡緩釋片治療，根據(jù)兩組患者的疼痛情況調(diào)整藥物劑量，連續(xù)治療14 d。比較兩組患者的臨床療效、補體、卡氏功能狀態(tài)評分（KPS）及不良反應(yīng)發(fā)生率。 結(jié)果 研究組的總有效率為91.30%，對照組為95.55%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.668，P > 0.05）；鎮(zhèn)痛前后，兩組患者組間KPS評分和補體C3、C4水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P > 0.05）；鎮(zhèn)痛后，兩組患者KPS評分均較本組鎮(zhèn)痛前明顯提高（均P < 0.05）；鎮(zhèn)痛后，兩組患者補體C3、C4水平也顯著高于鎮(zhèn)痛前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）；研究組不良反應(yīng)發(fā)生率（13.04%）明顯低于對照組（31.11%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.330，P < 0.05）。 結(jié)論 鹽酸羥考酮緩釋片治療晚期惡性腫瘤疼痛的鎮(zhèn)痛效果與硫酸嗎啡相當，但不良反應(yīng)發(fā)生率更低，服用更安全。

[關(guān)鍵詞] 鹽酸羥考酮緩釋片；晚期惡性腫瘤；疼痛；不良反應(yīng)

[中圖分類號] R733 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）05（b）-0092-04

[Abstract] Objective To observe the analgesic effect and adverse reactions of Oxycodone Hydrochloride Sustained-release Tablets in the treatment of pain of advanced malignant tumor. Methods Ninety-one patients with moderate and severe pain of advanced malignant tumor treated in Liangxiang Teaching Hospital， Capital Medical University from May 2015 to April 2016 were selected and divided into study group （46 cases） and control group （45 cases） according to the random number table method. The study group was taken Oxycodone Hydrochloride Sustained-release Tablets， the control group was taken Morphine Sulfate Sustained-release Tablets， the dose was adjusted according to the pain of patients in the two groups， for 14 consecutive days. The clinical effect， complement， Karnofsky performance status （KPS） scores and incidence of adverse reactions between the two groups were compared. Results The total effective rate of the study group was 91.30%， which of the control group was 95.55%， the difference was not statistically significant （χ2=0.668， P > 0.05）. There were no significant differences in KPS score， C3 and C4 between the two groups before and after analgesia （all P > 0.05）； after analgesia， the KPS scores of the two groups were significantly higher than those before analgesia （P < 0.05）； after analgesia， the levels of C3 and C4 in the two groups were also higher than those before analgesia， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The incidence of adverse reactions in the study group （13.04%） was lower than that of the control group （31.11%）， the difference was statistically significant （χ2=4.330， P < 0.05）. Conclusion The analgesic effect of Oxycodone Hydrochloride Sustained-release Tablets in the treatment of pain of advanced malignant tumor is almost the same with Morphine Sulfate， but it has lower incidence of adverse reactions and more security of taking medicine.

[Key words] Oxycodone Hydrochloride Sustained-release Tablets； Advanced malignant tumor； Pain； Adverse reaction

疼痛是惡性腫瘤患者常見的伴發(fā)癥狀，發(fā)生率可達60%以上，且臨床分期越晚患者疼痛越明顯，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[1-2]。目前臨床上主要采用硫酸嗎啡緩釋片進行惡性腫瘤的鎮(zhèn)痛治療，但相關(guān)研究顯示硫酸嗎啡緩釋片等治療的總體有效率不足26%，患者的疼痛評分并無明顯改善。阿片類鎮(zhèn)痛藥物是緩解和治療癌痛的主要藥物，可改善患者的生活質(zhì)量[3-4]。鹽酸羥考酮緩釋片是近年來出現(xiàn)的一種新型的阿片類鎮(zhèn)痛藥物，它能夠刺激具有類阿片作用內(nèi)源性物質(zhì)的特異性CNS阿片受體，減輕中樞性神經(jīng)元細胞對于相關(guān)疼痛刺激的敏感性，抑制外周神經(jīng)電沖動的傳入，進而減輕患者的疼痛體驗，提高止痛藥物的臨床治療效果。目前臨床上常采用的藥物是嗎啡，認為嗎啡可起到良好的鎮(zhèn)痛效果，但是多數(shù)文獻證實鹽酸羥考酮緩釋片的鎮(zhèn)痛效果更佳。為評估鹽酸羥考酮緩釋片對晚期癌癥患者生存質(zhì)量的改善情況，本研究觀察鹽酸羥考酮緩釋片和硫酸嗎啡緩釋片治療晚期惡性腫瘤中重度疼痛的臨床效果及安全性，為臨床用藥提供參考，現(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年5月～2016年4月在首都醫(yī)科大學(xué)良鄉(xiāng)教學(xué)醫(yī)院進行治療的晚期惡性腫瘤中重度疼痛患者，根據(jù)隨機數(shù)字表法將其分為研究組（46例）和對照組（45例）。研究組46例，男24例，女22例；年齡37～80歲，平均（55.7±9.8）歲；其中肺癌16例，食管癌9例，乳腺癌5例，大腸癌5例，胰腺癌3例，卵巢癌2例，胃癌3例，其他3例。對照組45例，男26例，女19例；年齡39～77歲，平均（56.3±11.2）歲；其中肺癌20例，食管癌8例，乳腺癌5例，大腸癌5例，胰腺癌3例，卵巢癌1例，胃癌1例，其他2例。兩組患者基礎(chǔ)資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①所有患者均經(jīng)過病理學(xué)證實為惡性腫瘤晚期（Ⅲ～Ⅳ期）；②患者疼痛程度依據(jù)疼痛數(shù)字評分法（NRS）≥4；③患者神志清楚，無精神及認知功能障礙；④本研究符合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的要求，治療前與患者家屬簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 ①合并其他類型慢性疼痛疾??；②對藥物具有變態(tài)反應(yīng)；③合并肝腎功能嚴重障礙；④合并精神疾病障礙；⑤放化療對疼痛具有明顯影響。

1.3 治療方法

對照組采用硫酸嗎啡緩釋片[規(guī)格：10 mg/片，萌蒂（中國）制藥有限公司，國藥準字：H10980263]20 mg/d，根據(jù)患者疼痛程度調(diào)整劑量，每日2次，需間隔12 h；研究組采用鹽酸羥考酮緩釋片[規(guī)格：10 mg/片，萌蒂（中國）制藥有限公司，國藥準字：J20110014]治療，根據(jù)患者疼痛程度調(diào)整劑量，起始劑量為20 mg/d，每日2次，服藥間隔12 h，連續(xù)治療14 d。對于難以控制的疼痛可以使用中樞性鎮(zhèn)痛劑嗎啡等。

1.4 觀察指標

①采用NRS對治療前、每次用藥后30 min的疼痛程度進行疼痛評分，0分為完全無疼痛；1～3分為輕度疼痛；4～6分為中度疼痛；7～10分為重度疼痛。治療后患者的疼痛減分率≥75%為顯效；減分率50%～<75%為有效；減分率25%～<50%為部分有效；減分率<25%為無效。減分率=（治療前-治療后）/治療前×100%；總有效率=（顯效+有效+部分有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②比較兩組患者治療前、鎮(zhèn)痛治療14 d后的卡氏功能狀態(tài)評分（KPS）變化情況。100分：能進行正常活動，無癥狀和體征；0分：死亡。評分越高表示患者的體能狀況越好。③檢測并比較兩組鎮(zhèn)痛治療前、鎮(zhèn)痛治療14 d后的疼痛相關(guān)介質(zhì)——補體C3、C4的水平。檢測方法如下：清晨采集空腹靜脈血3 mL，分離血清，采用免疫透射比濁終點法檢測補體C3、C4，檢測試劑盒由德賽診斷系統(tǒng)（上海）有限公司生產(chǎn)。④觀察兩組患者鎮(zhèn)痛治療中各種不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SAS 10.0軟件處理，計量資料采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組晚期惡性腫瘤中重度疼痛患者臨床效果比較

研究組總有效率為91.30%，對照組為95.55%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 兩組晚期惡性腫瘤中重度疼痛患者KPS評分比較

鎮(zhèn)痛前后，兩組患者組間KPS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；鎮(zhèn)痛后，兩組患者KPS評分均較本組鎮(zhèn)痛前顯著提高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組晚期惡性腫瘤中重度疼痛患者鎮(zhèn)痛前后補體C3、C4水平比較

鎮(zhèn)痛前后，兩組患者組間補體C3、C4水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；鎮(zhèn)痛后，兩組患者補體C3、C4水平均較鎮(zhèn)痛前顯著升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組晚期惡性腫瘤中重度疼痛患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.04%，對照組為31.11%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表4。

3 討論

我國是惡性腫瘤的高發(fā)國家，惡性腫瘤的發(fā)病率和病死率均呈現(xiàn)出較高的態(tài)勢，其中中晚期惡性腫瘤的發(fā)病率可占到各種惡性腫瘤的15%以上[5-7]。惡性腫瘤的疼痛治療對于改善腫瘤患者的生存治療具有重要的意義。阿片類鎮(zhèn)痛藥物是中樞受體，可發(fā)揮中樞性的鎮(zhèn)痛作用[8-9]。

鹽酸羥考酮是一種阿片類鎮(zhèn)痛藥，通過激活中樞性的阿片受體進而發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果，其鎮(zhèn)痛效果與治療劑量具有明顯的線性關(guān)系，劑量越高，臨床鎮(zhèn)痛效果越顯著。鹽酸羥考酮可以與腦脊髓中特異性CNS阿片受體結(jié)合，其特異性較強，鎮(zhèn)痛效果無封頂效應(yīng)，同時鹽酸羥考酮起效時間較短，且作用時間較長。鹽酸羥考酮緩釋片藥理學(xué)機制主要是作用在阿片κ、μ受體上，針對不同原因造成的疼痛均有明顯的緩解效果。有關(guān)研究指出，鹽酸羥考酮緩釋片不僅可以起到鎮(zhèn)痛的效果，而且在鎮(zhèn)靜作用上也具有一定的優(yōu)勢，它可以改善患者的睡眠狀態(tài)，從而提高患者的生活質(zhì)量[10]。也有文獻指出，鹽酸羥考酮緩釋片在鎮(zhèn)痛效果中是嗎啡的2倍多，且患者在使用過程中不會出現(xiàn)天花板效應(yīng)，患者耐受性良好，生物利用度高[11]。雖然有研究探討了鹽酸羥考酮在惡性腫瘤中的鎮(zhèn)痛效果，認為其可以降低患者的疼痛評分[12]，但對于血清補體C3、C4等活性物質(zhì)的研究比較少。本研究觀察鹽酸羥考酮鎮(zhèn)痛效果和不良反應(yīng)發(fā)生情況，同時觀察了補體C3、C4的變化情況。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者的鎮(zhèn)痛總有效率均達90%以上，說明鹽酸羥考酮緩釋片與硫酸嗎啡緩釋片可以達到相近的鎮(zhèn)痛效果?？紤]鹽酸羥考酮緩釋片與硫酸嗎啡緩釋片的中樞作用機制較為相似、對于中樞性受體的拮抗效果較為一致有關(guān)。臨床上對于硫酸嗎啡緩釋片等藥物不敏感或者對于相關(guān)藥物過敏的患者，可以考慮使用鹽酸羥考酮緩釋片進行鎮(zhèn)痛治療。蔡智慧等[13]分析了55例晚期胰腺癌患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)硫酸嗎啡緩釋片與鹽酸羥考酮緩釋片的鎮(zhèn)痛有效率均可達80%以上，這與本研究的結(jié)論較為一致。KPS評分是評估腫瘤患者功能狀態(tài)、體力活動的重要指標，評分越高，患者對于治療或者腫瘤本身給身體帶來疼痛體驗的耐受能力越強，本研究中兩組患者治療后KPS評分均比治療前提高，提示鹽酸羥考酮緩釋片與硫酸嗎啡緩釋片均可改善患者的耐受能力。但同樣兩組間并未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異，與硫酸嗎啡緩釋片相比，鹽酸羥考酮緩釋片并不能提高患者的功能狀態(tài)。這與蔡智慧等[13]的結(jié)論并不完全一致，蔡智慧等[13]認為鹽酸羥考酮緩釋片可以顯著提高患者的KPS評分，改善患者的功能狀態(tài)，考慮樣本量的不足、臨床資料納入和排除標準的偏倚等，均可能造成結(jié)論的差別。補體C3、C4等可以通過與溶酶體膜的結(jié)合，進而穩(wěn)定血清中緩激肽等致痛物質(zhì)[14-17]，降低相關(guān)物質(zhì)的釋放，治療后補體C3、C4均明顯上升，且兩組患者的血清C3、C4補體水平并無明顯差異，提示鹽酸羥考酮緩釋片、硫酸嗎啡緩釋片均可能通過影響血清中相關(guān)補體的表達，進而影響其鎮(zhèn)痛效果。特別是鹽酸羥考酮緩釋片可以通過對于巨噬細胞、單核細胞等的調(diào)控，可以促進其細胞膜表面的糖蛋白受體的激活[18-20]，促進細胞內(nèi)第二信號如鈣離子等的上調(diào)，并上調(diào)相關(guān)補體如C3或者C4的表達。本研究發(fā)現(xiàn)，與硫酸嗎啡緩釋片相比，鹽酸羥考酮緩釋片可以降低惡心嘔吐、嗜睡等不良反應(yīng)的發(fā)生率，提示鹽酸羥考酮在提供良好鎮(zhèn)痛效果的同時，安全性更高。

綜上所述，鹽酸羥考酮緩釋片雖然并不能提高腫瘤患者的鎮(zhèn)痛效果，但可以提高血清中補體C3、C4的表達，同時其臨床治療的安全性較為可靠。但本研究存在以下局限性：樣本量不足，缺乏多中心的研究；納入的病例多數(shù)為消化系統(tǒng)惡性腫瘤，可能存在一定的臨床資料偏倚。

[參考文獻]

[1] 楊平，王昆.鹽酸羥考酮緩釋片用于癌痛治療的滴定[J].中國腫瘤臨床，2015，22（12）：600-602.

[2] 申文，胡學(xué)銘，劉彥楠，等.脊髓背角趨化因子受體CXCR4在骨癌痛大鼠嗎啡耐受形成中的作用[J].中華麻醉學(xué)雜志，2013，33（9）：1114-1116.

[3] 易慧娟，彭光群，李平.大劑量嗎啡持續(xù)靜脈泵入治療消化系統(tǒng)腫瘤重度癌癥疼痛的護理[J].中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志，2013，25（8）：509-510.

[4] 喻明，王華偉，王文萍，等.中藥止痛貼聯(lián)合嗎啡治療中重度癌痛的多中心臨床研究[J].中國新藥與臨床雜志，2015，25（8）：617-621.

[5] 趙春鋒.羥考酮與地佐辛用于宮頸癌根治手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果比較[J].現(xiàn)代儀器與醫(yī)療，2015，24（5）：22-23.

[6] 張帆，李虹義，劉端祺.羥考酮及氨酚羥考酮在癌痛治療中的應(yīng)用[J].中國新藥雜志，2015，32（18）：2077-2080.

[7] 胡明，王賀波.氨酚羥考酮在神經(jīng)病理性疼痛中的治療進展[J].中國新藥雜志，2015，22（18）：2096-2100.

[8] Yamada T，Kanazawa Y，Aoki Y，et al. Incidence of nausea and vomiting induced by oxycodone administered with prochlorperazine in Japanese cancer patients [J]. J Nippon Med Sch，2015，82（2）：100-105.

[9] Sutou I，Nakatani T，Hashimoto T，et al. Fentanyl tolerance in the treatment of cancer pain：a case of successful opioid switching from fentanyl to oxycodone at a reduced equivalent dose [J]. J Pain Palliat Care Pharmacother，2015， 29（2）：161-165.

[10] 侯培鋒，林小燕，陳強.鹽酸羥考酮控釋片治療晚期癌癥疼痛的臨床療效及安全性分析[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2015，32（4）：329-332.

[11] 何自靜，陳靜，李密，等.鹽酸羥考酮在乳腺癌改良根治手術(shù)后急性疼痛治療中的應(yīng)用[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2016， 22（3）：255-257.

[12] 陳瑩瑩，張宗澤，劉漢興，等.羥考酮或氫嗎啡酮復(fù)合異丙酚麻醉用于結(jié)腸鏡診療術(shù)的效果[J].中華麻醉學(xué)雜志，2015，35（6）：724-726.

[13] 蔡智慧，張翠英，李卉，等.羥考酮控釋片聯(lián)合復(fù)方苦參注射液治療中重度癌性疼痛的臨床觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2013，32（17）：64-66.

[14] Hofbauer H，Schenk M，Kieselbach K，et al. Einsatz von Methadon zur Unterstützung der onkologischen Therapie？ [J]. Der Schmerz，2017，23（5）：560-563.

[15] Ekiz T，Kermenli T，Pazarl？覦 AC，et al. Ultrasonographic Imaging of a Pancoast Tumor Presenting with Breakthrough Pain and Not Visualized by Plane Radiograph [J]. Pain Medicine，2016，17（12）：2437-2438.

[16] Frauenfelder SR，F(xiàn)reiberger SN，Bouwes Bavinck JN，et al. Prostaglandin E2，Tumor Necrosis Factor α，and Pro-opiomelanocortin Genes as Potential Mediators of Cancer Pain in Cutaneous Squamous Cell Carcinoma of Organ Transplant Recipients [J]. JAMA Dermatol，2016，22（4）：90-93.

[17] Wallace AN，Mcwilliams SR，Connolly SE，et al. Percuta？鄄neous Image-Guided Cryoablation of Musculoskeletal Metastases：Pain Palliation and Local Tumor Control [J]. J Vasc Interv Radiol，2016，27（12）：1788-1796.

[18] Maeda T，Yamada D，Kawahara K. Cancer pain relief ach？鄄ieved by disrupting tumor-driven semaphorin 3A signa？鄄ling in mice [J]. Neurosci Lett，2016，632：147-151.

[19] Reddy GD，Wagner K，Phan J，et al. Management of Skull Base Tumor-Associated Facial Pain [J]. Neurosurg Clin N Am，2016，27（3）：337-344.

[20] Higuchi T，Shimada K，Cho Y，et al. Effectiveness of sub？鄄arachnoid drug infusion for pediatric tumor-related pain [J]. Pediatr Int，2016，58（8）：760-763.

（收稿日期：2017-01-25 本文編輯：張瑜杰）