張風(fēng)林，柳惠青，姚瑋，張志娟，李建萍，徐玉麗，樊春暉，張超龍，喬盼盼

(河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南開(kāi)封475000)

經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合醫(yī)癇丸輔助治療顱腦外傷繼發(fā)性癲癇效果觀察

張風(fēng)林，柳惠青，姚瑋，張志娟，李建萍，徐玉麗，樊春暉，張超龍，喬盼盼

(河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南開(kāi)封475000)

目的 探討經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合醫(yī)癇丸輔助治療顱腦外傷繼發(fā)性癲癇的臨床療效及其可能的機(jī)制。 方法 選擇顱腦外傷繼發(fā)性癲癇患者132例，隨機(jī)分為對(duì)照組、磁刺激組和聯(lián)合組各44例。三組均予常規(guī)治療(注射苯巴比妥鈉或口服丙戊酸鈉片，癲癇發(fā)作時(shí)口服氯硝西泮片)12周；磁刺激組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上行經(jīng)顱磁刺激連續(xù)治療1周；聯(lián)合組在磁刺激基礎(chǔ)上口服醫(yī)癇丸，共12周。三組治療12周評(píng)價(jià)臨床療效，計(jì)算總有效率。比較兩組治療前及治療12周癲癇持續(xù)狀態(tài)嚴(yán)重程度量表(STESS)評(píng)分及癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)作持續(xù)時(shí)間、發(fā)作頻率，生活質(zhì)量調(diào)查表31(QOLIE-31)評(píng)分以及血清ROS、NF-κB、IL-1β、TNF-α水平(采用ELISA法檢測(cè))。記錄三組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 對(duì)照組總有效率為70.45%，磁刺激組為75.00%，聯(lián)合組為90.91%；聯(lián)合組總有效率高于對(duì)照組及磁刺激組(P均<0.05)。三組治療后STESS評(píng)分、發(fā)作持續(xù)時(shí)間、發(fā)作頻率及血清ROS、NF-κB、IL-1β、TNF-α水平均低于治療前，QOLIE-31評(píng)分均高于治療前，但聯(lián)合組變化更明顯(P均<0.01)，對(duì)照組與磁刺激組治療后上述指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。 結(jié)論 經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合醫(yī)癇輔助治療顱腦外傷性繼發(fā)癲癇效果確切且較為安全；抑制氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)可能是其作用機(jī)制。

繼發(fā)性癲癇；顱腦外傷；經(jīng)顱磁刺激；醫(yī)癇丸

顱腦外傷繼發(fā)性癲癇(PTE)為顱腦損傷后的嚴(yán)重并發(fā)癥，其在顱腦原發(fā)性損傷的基礎(chǔ)上引起腦組織損傷加重，并促進(jìn)神經(jīng)元發(fā)生生化改變，導(dǎo)致患者死亡率升高[1,2]。目前臨床治療PTE的藥物和方法較多，但是治療效果不佳，患者病情容易反復(fù)[3]。經(jīng)顱磁刺激是一種神經(jīng)電生理技術(shù)，通過(guò)調(diào)控大腦皮層的興奮性而對(duì)PTE發(fā)揮治療作用[4]。醫(yī)癇丸為臨床常用的抗癲癇中成藥，具有祛風(fēng)化痰、定癇止搐的作用[5]。本研究觀察了經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合醫(yī)癇丸輔助治療PTE的臨床療效，現(xiàn)分析結(jié)果并探討其可能的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年9月～2015年9月我院收治的因急性中、重度顱腦外傷引起的PTE患者132例，男91例、女41例，年齡25～64(42.05±4.92)歲，病程1.5～3.5(2.15±0.39)年；格拉斯哥評(píng)分(10.33±1.56)分；首次癲癇發(fā)作時(shí)間(7.16±0.95)d。納入標(biāo)準(zhǔn)：①癲癇診斷參照《解讀國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟分類和術(shù)語(yǔ)委員會(huì)對(duì)發(fā)作和癲癇分類框架術(shù)語(yǔ)及概念修訂的最新報(bào)告》(2010)中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。②伴有急性中、重型頭部外傷史；③既往無(wú)癲癇病史；④年齡20～65歲；⑤CT提示發(fā)作時(shí)有異常腦電圖波；⑥入院前未采取任何治療干預(yù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或哺乳期婦女；②對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；③伴有其他臟器或系統(tǒng)嚴(yán)重功能障礙者；④依從性差者；⑤同時(shí)參與其他臨床試驗(yàn)者。參照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組、磁刺激組和聯(lián)合組，每組44例。三組性別、年齡等一般資料均具有可比性。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，患者及其家屬均知情同意。

1.2 治療方法 三組均予常規(guī)治療：肌肉注射苯巴比妥鈉200 mg/d(2次/d)或口服丙戊酸鈉片15 mg/kg；癲癇發(fā)作時(shí)口服氯硝西泮片0.5 mg/次，3次/d，每3天增加0.5 mg，連續(xù)治療12周。磁刺激組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上行經(jīng)顱磁刺激治療：采用磁場(chǎng)治療儀(YRDCCY-I型)，用“8”字線圈精確定位，設(shè)定初始刺激頻率0.5 Hz、刺激強(qiáng)度為患者靜息運(yùn)動(dòng)閾值的90%、刺激量為每日600個(gè)脈沖；依據(jù)患者的耐受力加大刺激強(qiáng)度及刺激量，最大強(qiáng)度不超過(guò)患者靜息運(yùn)動(dòng)閾值的140%，最大刺激量為每日1 000個(gè)脈沖，刺激部位為首次腦電圖中尖波明顯位置，連續(xù)治療1周。聯(lián)合組在磁刺激治療基礎(chǔ)上口服醫(yī)癇丸1袋/次，3次/d，連續(xù)治療12周。

1.3 相關(guān)指標(biāo)觀察

1.3.1 療效 三組治療12周參照以往研究[7,8]的方法評(píng)價(jià)臨床療效：①臨床控制：發(fā)作完全控制，臨床癥狀基本消失；②顯效：發(fā)作頻率減少>75%，臨床癥狀明顯改善；③有效：發(fā)作頻率減少50%～75%，臨床證候有好轉(zhuǎn)；④無(wú)效：發(fā)作頻率減少<50%，臨床癥狀無(wú)明顯改善，甚或加重。以臨床控制+顯效+有效計(jì)算總有效率。

1.3.2 癲癇持續(xù)狀態(tài)相關(guān)指標(biāo)觀察 記錄三組治療前及治療12周癲癇持續(xù)狀態(tài)嚴(yán)重程度量表(STESS)評(píng)分及癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)作持續(xù)時(shí)間、發(fā)作頻率。STESS評(píng)分[9]標(biāo)準(zhǔn)包括既往發(fā)作史、發(fā)作類型及意識(shí)損害程度三個(gè)維度，滿分為6分，分?jǐn)?shù)越高表明病情越嚴(yán)重。

1.3.3 生活質(zhì)量 三組治療前及治療12周，采用生活質(zhì)量調(diào)查表31(QOLIE-31)[10]評(píng)價(jià)生活質(zhì)量。QOLIE-31包括精力/疲勞、發(fā)作擔(dān)憂、情緒健康、認(rèn)知功能、社會(huì)功能及藥物影響等6部分，總分100分，分?jǐn)?shù)越高提示生活質(zhì)量越好。

1.3.4 血清活性氧(ROS)、NF-κB、IL-1β、TNF-α水平 三組治療前及治療12周，抽取空腹靜脈血約3 mL，室溫離心獲得血清，-20 ℃保存?zhèn)錅y(cè)。采用ELISA法檢測(cè)血清ROS、NF-κB、IL-1β、TNF-α水平，嚴(yán)格參照試劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 記錄各組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括肝腎功能異常、血常規(guī)異常以及頭暈、睡眠障礙、食欲減退、惡心、腹瀉等。

2 結(jié)果

2.1 三組療效比較 對(duì)照組臨床控制6例、顯效13例、有效12例、無(wú)效13例，總有效率為70.45%，磁刺激組分別為8、15、10、11例及75.00%，聯(lián)合組分別為15、14、11、4例及90.91%；聯(lián)合組總有效率高于對(duì)照組及磁刺激組(P均<0.05)，對(duì)照組與磁刺激組總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 三組癲癇持續(xù)狀態(tài)相關(guān)指標(biāo)比較 見(jiàn)表1。

2.3 三組生活質(zhì)量比較 對(duì)照組治療前后QOLIE-31評(píng)分分別為(53.71±7.81)、(57.41±8.34)分，磁刺激組分別為(53.33±7.72)、(57.94±8.95)

表1 三組治療前后癲癇持續(xù)狀態(tài)相關(guān)指標(biāo)比較

注：與同組治療前比較，*P<0.01；與聯(lián)合組治療后比較，#P<0.01。

分，聯(lián)合組分別為(53.52±7.62)、(62.03±7.11)分；三組治療后QOLIE-31評(píng)分均高于治療前，但聯(lián)合組升高更明顯(P均<0.01)，對(duì)照組與磁刺激組治療后QOLIE-31評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 三組血清ROS、NF-κB、IL-1β、TNF-α水平比較 見(jiàn)表2。

表2 三組血清ROS、NF-κB、IL-1β、TNF-α水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.01；與聯(lián)合組治療后比較，#P<0.01。

2.5 三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 三組均未發(fā)生明顯肝腎功能異常和血常規(guī)異常。對(duì)照組出現(xiàn)輕度頭暈1例，惡心、腹瀉2例，睡眠障礙2例，食欲減退2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.91%；磁刺激組分別為2、3、3、1例及20.45%，聯(lián)合組分別為0、2、1、3例及13.64%。三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。三組均未見(jiàn)明顯肝腎功能、血常規(guī)異常。

3 討論

PTE的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，一般認(rèn)為早期發(fā)作多與腦水腫、凹陷性骨折、顱內(nèi)血腫等有關(guān)，晚期發(fā)作多與顱內(nèi)異物、術(shù)后粘連、硬膜下血腫、腦膜-腦瘢痕形成等有關(guān)[1]。苯巴比妥鈉和丙戊酸鈉均為當(dāng)前臨床一線廣譜抗癲癇藥物，其在改善PTE患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量方面等均有一定療效[11]。經(jīng)顱磁刺激是一種腦刺激電生理技術(shù)，通過(guò)脈沖磁場(chǎng)作用于大腦皮質(zhì)，形成感應(yīng)電流并調(diào)節(jié)神經(jīng)元電活動(dòng)，誘導(dǎo)大腦皮質(zhì)產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)程抑制和長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)，進(jìn)而發(fā)揮抗癲癇作用[12]。經(jīng)顱磁刺激具有無(wú)痛無(wú)創(chuàng)、穿透力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，近年已廣泛應(yīng)用于癲癇的臨床治療[13]。PTE屬中醫(yī)學(xué)“癇證”、“羊角風(fēng)”等基本范疇，對(duì)癲癇的證候因素研究發(fā)現(xiàn)其實(shí)證以痰凝、火熱、風(fēng)淫和瘀血為主， “治痰為主”是其的治療法則之一[14]。醫(yī)癇丸由生白附子、天南星、半夏、烏梢蛇、全蝎、白礬、豬牙皂、僵蠶、蜈蚣、雄黃、朱砂組成，具有祛風(fēng)化痰、定癇止搐之功效，是臨床治療癲癇發(fā)作的有效藥物[15]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組總有效率高于對(duì)照組及磁刺激組；三組治療后STESS評(píng)分、發(fā)作持續(xù)時(shí)間、發(fā)作頻率均低于治療前，QOLIE-31評(píng)分均高于治療前，但聯(lián)合組變化更明顯，且三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上結(jié)果均說(shuō)明，經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合醫(yī)癇丸輔助治療PTE效果較好，有助于提高生活質(zhì)量，且安全性較高。

顱腦外傷可引起急性炎性反應(yīng)，炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的釋放，也會(huì)誘發(fā)腦組織發(fā)生氧化應(yīng)激，使大腦皮質(zhì)神經(jīng)元發(fā)生異常放電而引起癲癇發(fā)作[16]。研究發(fā)現(xiàn)，PTE患者體內(nèi)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOX2)顯著升高，NOX2可與細(xì)胞色素b558結(jié)合形成復(fù)合酶，分泌超氧陰離子，后者進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)合成和釋放ROS[5]。ROS能夠激活NF-κB，再經(jīng)過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑促進(jìn)大量免疫炎性因子如TNF-α和IL-1β等的釋放。上述炎性因子可促進(jìn)腦內(nèi)炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，從而損傷神經(jīng)細(xì)胞，加重PTE病情[17]。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，顱磁刺激通過(guò)下調(diào)NF-κB和IL-1β改善抑郁樣行為，也可調(diào)控TNF-α等炎癥因子表達(dá)，減輕炎性損傷和細(xì)胞凋亡，從而在腦出血的治療中發(fā)揮作用[18,19]。曹勇等[5]報(bào)道，醫(yī)癇丸聯(lián)合針刺治療PTE可抑制NOX2/ROS通路中的炎性因子表達(dá)，從而減緩下游炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，三組治療后血清ROS、NF-κB、IL-1β、TNF-α水平均低于治療前，但聯(lián)合組治療后降低更明顯。說(shuō)明經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合醫(yī)癇丸可抑制PTE患者體內(nèi)的抑制氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)，此可能是其治療PTE的作用機(jī)制之一。

綜上所述，經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合醫(yī)癇丸輔助治療顱腦外傷性繼發(fā)癲癇安全、有效，抑制氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)可能是其作用機(jī)制之一。本研究的不足為樣本量相對(duì)較小，可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果產(chǎn)生一定偏倚。

[1] 王學(xué)玲,趙永青,張賽.創(chuàng)傷后癲癇的研究進(jìn)展[J].中華神經(jīng)外科雜志,2010,26(10):958-960.

[2] Paiva WS, Mello LE. Posttraumatic epilepsy: current and emerging treatment options[J]. Neuropsychiatr Dis Treat, 2014(10):2159-2161.

[3] 蔣莉婭,黃繼人,張衛(wèi)東,等.復(fù)方丹參滴丸治療顱腦外傷伴發(fā)問(wèn)腦癲癇的臨床研究[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2011,34(9):645-648.

[4] 汪星,劉曌.經(jīng)顱磁刺激治療癲癇的應(yīng)用進(jìn)展[J].中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志,2015,37(4):314-316.

[5] 曹勇,鄭慧軍.針刺聯(lián)合醫(yī)癇丸治療顱腦外傷癲癇(風(fēng)痰上擾證)療效及對(duì)NOX2/ROS通路的影響[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2016,22(5):674-677.

[6] 秦兵,段現(xiàn)來(lái).解讀國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟分類和術(shù)語(yǔ)委員會(huì)對(duì)發(fā)作和癲癇分類框架術(shù)語(yǔ)及概念修訂的最新報(bào)告(2010)[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2011,10(2):109-114.

[7] 瞿治平.癲癇發(fā)作分類及藥物臨床療效評(píng)定的建議(草案)[J].神經(jīng)精神疾病雜志,1980,13(4):248-249.

[8] 甘川,黃志.左乙拉西坦治療嬰兒癲癇療效及安全性初探[J].重慶醫(yī)學(xué),2014,43(30):4019-4021.

[9] Rossetti AO, Logroscino G, Milligan TA, et al. Status epilepticus severity score (STESS): a tool to orient early treatment strategy[J]. J Neurol, 2008,255(10):1561-1566.

[10] 胡音,郭誼,王奕琪,等.成人癲癇患者生活質(zhì)量問(wèn)卷-31-P的信度和效度分析[J].浙江大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2009,38(6):605-610.

[11] 趙燕燕,劉新霞,張秋燕,等.3種定癇膠囊加服維生素組合與含維生素組合定癇膠囊的抗癲癇作用比較研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2011,17(2):156-159.

[12] 王順先,許可.不同強(qiáng)度低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激預(yù)處理對(duì)癲癇大鼠癇性發(fā)作的影響[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2013,7(9):3884-3887.

[13] 武慧麗,趙永青,侯亞紅,等.伽瑪?shù)杜浜系皖l重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療難治性癲癇的臨床療效觀察[J].腦與神經(jīng)疾病雜志,2013,21(5):327-329.

[14] 劉波.張?zhí)煳闹魅吾t(yī)師從痰論治小兒癲癇經(jīng)驗(yàn)[J].中國(guó)中醫(yī)急癥,2012,21(7):1077-1078.

[15] 凌宏斌,李志浩,李鵬.HPLC法測(cè)定醫(yī)癇丸中刺囊酸的含量[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2010,16(11):88-90.

[16] Vezzani A, French J, Bartfai T, et al. The role of inflammation in epilepsy[J]. Nat Rev Neurol, 2011,7(1):31-40.

[17] Vezzani A, French J, Bartfai T, et al. The role of inflammation in epilepsy[J]. Nat Rev Neurol, 2011,7(1):31-40.

[18] 劉高華,陳冠婕,陳怡環(huán),等.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)抑郁模型大鼠行為的改善作用及機(jī)制[J].中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志,2013,22(9):769-772.

[19] 王濤,郭鐵成,朱曉臨,等.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療腦出血家兔的實(shí)驗(yàn)研究[J].中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志,2003,25(7):390-393.

河南省中醫(yī)藥科學(xué)研究專項(xiàng)課題(2013ZY02081)。

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.20.016

R742.1

B

1002-266X(2017)20-0052-03

2017-01-03)