曹輝彩　王雅寧　張志強(qiáng)

[摘要] 目的 探討缺血修飾白蛋白（IMA）、糖化白蛋白（GA）和糖化血紅蛋白（HbA1c）對(duì)2型糖尿病患者合并視網(wǎng)膜病變的危險(xiǎn)因素及相關(guān)性。 方法 收集2015年5月～2016年3月河北省保定市第一中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）內(nèi)分泌科226例2型糖尿病患者，其中144例無視網(wǎng)膜病變者為無病變組，82例有視網(wǎng)膜病變者為病變組；同期收集我院健康體檢者120例為健康體檢組。分別檢測(cè)血清IMA、GA和HbA1c水平并進(jìn)行分析。 結(jié)果 無病變組、病變組IMA、GA、HbA1c水平均高于健康體檢組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；病變組IMA、GA、HbA1c水平高于無病變組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。年齡是2型糖尿病合并視網(wǎng)膜病變的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，隨年齡增長患病率增高。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)GA、HbA1c是2型糖尿病患者合并視網(wǎng)膜病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而IMA不是糖尿病視網(wǎng)膜病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。 結(jié)論 2型糖尿病患者血清IMA、GA、HbA1c水平升高是其合并視網(wǎng)膜病變的危險(xiǎn)因素，定期檢測(cè)這些指標(biāo)有助于尋求糖尿病性視網(wǎng)膜病變的早期干預(yù)、早期治療。

[關(guān)鍵詞] 糖化白蛋白；糖化血紅蛋白；缺血修飾白蛋白；2型糖尿?。灰暰W(wǎng)膜病變

[中圖分類號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）05（c）-0072-04

[Abstract] Objective To explore risk factors and correlation of ischemia modified albumin （IMA）， glycosylated albumin （GA） and glycated hemoglobin A1c （HbA1c） on patients with type 2 diabetes mellitus and retinopathy. Methods 226 patients with type 2 diabetes mellitus in Endocrinology Department of the First Central Hospital of Baoding City in Hebei Province （"our hospital" for short ） from May 2015 to March 2016 were recruited. Among them， 144 patients without retinopathy as non-retinopathy group， 82 patients with retinopathy as retinopathy group. During the same period， 120 cases of health examination were collected as healthy examination group. The levels of IMA， GA， HbA1c were examined and analyzed. Results The levels of IMA， GA， HbA1c in non-retinopathy group and retinopathy group were significantly higher than those in healthy examination group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The levels of IMA， GA， HbA1c in retinopathy group were significantly higher than those in non-retinopathy group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Age is an important risk factor for type 2 diabetes mellitus with retinopathy， the morbidity increased with age. Logistic regression analysis showed that GA and HbA1c were independent risk factors for retinopathy in patients with type 2 diabetes mellitus， and IMA was not an independent risk factor for diabetic retinopathy. Conclusion The levels of IMA， GA and HbA1c increasing are risk factors of patients with type 2 diabetes mellitus combined with retinopathy. Routinely testing these indicators can help do earlier intervention and treatment in patients with diabetic retinopathy.

[Key words] Glycosylated albumin； Glycated hemoglobin A1c； Ischemia modified albumin； Type 2 diabetes mellitus； Retinopathy

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）多見于中老年人，是一種由于胰島素代謝紊亂導(dǎo)致血糖異常升高的疾病[1]。它的并發(fā)癥包括大血管病變和微血管病變等[2]。其中糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retionpathy，DR）是糖尿病微血管病變的重要表現(xiàn)，是微循環(huán)障礙所致的眼底特異性改變，也是造成成人失明的主要原因之一[3]。有研究表明，DR的發(fā)生、發(fā)展與高血糖有密不可分的關(guān)系，其發(fā)病機(jī)制之一是糖尿病可引起全身微血管發(fā)生病變，由于血管變化，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞開始增殖，缺氧的網(wǎng)膜組織釋放出血管增殖物質(zhì)，促使形成新生血管，進(jìn)而導(dǎo)致出血、機(jī)化，而發(fā)生增殖性病變，同時(shí)會(huì)造成極其嚴(yán)重的不良后果。糖尿病早期，這種現(xiàn)象是可以糾正消失的。故治療DR的前提條件是控制好血糖。糖化血紅蛋白（HbA1c）一直作為評(píng)估血糖控制的首選診斷指標(biāo)[4]，有報(bào)告HbA1c≥7%與DR發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[5]。另有相關(guān)研究證實(shí)，糖化白蛋白（glycated albumin，GA）能誘導(dǎo)視網(wǎng)膜外周細(xì)胞凋亡，可對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)造成直接損害。缺血修飾白蛋白（IMA）是近年來受到廣泛關(guān)注的缺血標(biāo)志物，而IMA在T2DM視網(wǎng)膜病變中的研究報(bào)道較少。本研究通過檢測(cè)三組患者GA、HbA1c、IMA的水平并對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，探討三者對(duì)2型DR的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年5月～2016年3月河北省保定市第一中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）內(nèi)分泌科確診為T2DM的住院患者226例，根據(jù)是否合并視網(wǎng)膜病變將226例T2DM患者分為無病變組144例和病變組82例。其中無病變組中男65例、女79例，年齡43～84歲；病變組中男39例、女43例，年齡47～81歲。收集同期來我院體檢的健康體檢者120例。

T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。

DR診斷標(biāo)準(zhǔn)：所有納入者均接受眼底檢查，DR診斷標(biāo)準(zhǔn)為出現(xiàn)以下任何表現(xiàn)之一：微血管瘤、眼底出血、軟性滲出灶、硬性滲出灶、新生血管形成、眼底激光光凝術(shù)后瘢痕[7]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：T2DM患者接受眼底X線片檢查并有明確的眼底檢查結(jié)論且全身檢查無其他特殊病變，亦無其他眼病史。

排除標(biāo)準(zhǔn)：患有影響眼底X線片的疾病如白內(nèi)障、眼底病變無法明確者、伴有嚴(yán)重的糖尿病急性并發(fā)癥如酮癥酸中毒。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集與處理 T2DM患者禁食至少8 h后清晨抽取空腹靜脈血3 mL；健康體檢者于清晨抽取空腹靜脈血3 mL，立即送檢驗(yàn)科，離心后的血清標(biāo)本保存于-40℃的低溫冰箱備用。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 糖化白蛋白試劑、校準(zhǔn)品及質(zhì)控品均由寧波瑞源生物科技有限公司提供，批號(hào)分別為2015052301、20150602、20150602。血清白蛋白檢測(cè)校準(zhǔn)品（批號(hào)：901UN）由英國朗道提供，GA（%）=GA/ALB×100%，其參考值為11%～16%；IMA試劑、配套校準(zhǔn)品和質(zhì)控品均有寧波美康生物科技有限公司提供，批號(hào)分別為20151417、20151210、20151129，本室其參考區(qū)間≥83.7 U/mL。檢測(cè)儀器均為日立7600全自動(dòng)生化分析儀；HbA1c檢測(cè)采用高壓液相方法，檢測(cè)儀器為日本希森美康（Sysmex）全自動(dòng)HbA1c分析儀及配套試劑，其參考值為4%～6.1%。以上所有實(shí)驗(yàn)均在室內(nèi)質(zhì)控在控情況下檢測(cè)，實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)格按照本室制訂的SOP文件進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用方差分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，危險(xiǎn)因素采用Logistic回歸分析，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組IMA、GA、HbA1c水平比較

無病變組、病變組IMA、GA、HbA1c水平均高于健康體檢組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；病變組IMA、GA、HbA1c水平高于無病變組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

2.2 不同年齡段DR患病率比較

226例T2DM患者中視網(wǎng)膜病變的患病率為36.3%（82/226），其中男性所占的比率為47.6%（39/82），女性所占的比率為52.4%（43/82），兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=17.600，P=0.105）。DR患者不同年齡段的患病率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 DR危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析結(jié)果

以IMA、GA、HbA1c為自變量，DR為因變量采用向后Wald法二元Logistic逐步回歸分析DR的危險(xiǎn)因子。GA的回歸系數(shù)Waldχ2為44.199（P < 0.01），致DR的危險(xiǎn)因子OR為1.488；HbA1c的Waldχ2為13.968（P < 0.05），OR為1.566。兩者均> 1。說明GA、HbA1c是DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因子；IMA的Waldχ2為0.807（P > 0.05），OR為0.990；說明IMA不是DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。

3 討論

糖尿病是由于胰島素分泌和/或作用缺陷引起的以血糖升高為特征的代謝性疾病。近年來，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，全球糖尿病患者日漸增多[8-12]。已成為繼心血管病和腫瘤之后第三位威脅人們健康和生命的非傳染性疾病。據(jù)資料統(tǒng)計(jì)，目前全球糖尿病患者已超過1.2億，我國糖尿病患者人群居世界第二，其發(fā)病率高達(dá)9.6%，我國患病人群中以T2DM為主，所占比例達(dá)到93.7%。T2DM患者大多無明顯“三多一少”癥，而往往在體檢或出現(xiàn)并發(fā)癥時(shí)才被發(fā)現(xiàn)患有糖尿病。同時(shí)糖尿病并發(fā)癥嚴(yán)重影響人類的生活質(zhì)量，DR是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，主要以視網(wǎng)膜血管損害為主，是成人致盲眼病的首要病因[13-14]。最新糖尿病流行病學(xué)顯示目前全球?qū)⒔?億糖尿病患者中約1/3存在視網(wǎng)膜病變或不同程度的糖尿病相關(guān)眼損[15]。因此，積極探求有效防治糖尿病及其并發(fā)癥的途徑和方法，已成為醫(yī)學(xué)界所面臨的一個(gè)急需解決的重大課題，是21世紀(jì)全球衛(wèi)生保健的重要戰(zhàn)略任務(wù)之一，具有非常重大的意義。

本研究結(jié)果顯示GA、HbA1c都是DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，而IMA不是DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，具體結(jié)果如下。①GA與DR：GA是反映過去2～3周平均血糖水平的一項(xiàng)指標(biāo)，而且血清GA測(cè)定采用血清GA濃度與血清白蛋白水平的百分比表示，從而排除了血清白蛋白水平的影響，檢測(cè)結(jié)果較糖化血清蛋白更準(zhǔn)確[16]。有研究表明，GA能誘導(dǎo)視網(wǎng)膜外周細(xì)胞凋亡，對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)造成直接損害，GA還可通過血管內(nèi)皮細(xì)胞的吞噬作用沉積于血管壁，激發(fā)血管炎性病變的發(fā)生，從而促進(jìn)DR的發(fā)生及發(fā)展[17]。本研究采用酶法檢測(cè)GA，結(jié)果顯示，兩病變組GA水平均高于健康體檢組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；視網(wǎng)膜病變組水平高于無病變組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)GA是DR發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。

②HbA1c與DR：HbA1c是血液葡萄糖通過非酶作用，經(jīng)細(xì)胞膜與紅細(xì)胞內(nèi)血紅蛋白結(jié)合的產(chǎn)物，人體內(nèi)紅細(xì)胞的壽命是120 d，因此HbA1c水平可以反映糖尿病患者在檢測(cè)前120 d的平均血糖水平，而且與抽血時(shí)間，是否空腹，是否使用胰島素等因素?zé)o關(guān)。因此，國際糖尿病聯(lián)盟明確規(guī)定HbA1c是國際公認(rèn)的糖尿病監(jiān)控“金標(biāo)準(zhǔn)”。研究顯示，超過60%的T2DM患者的HbA1c控制不理想。HbA1c長期控制不穩(wěn)定的影響是多方面的，它會(huì)改變紅細(xì)胞對(duì)氧的親和力，如果是眼睛內(nèi)視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)發(fā)生病變，則會(huì)引起視網(wǎng)膜病變。本研究結(jié)果顯示，無病變組和病變組HbA1c水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，病變組HbA1c水平高于無病變組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明糖尿病患者HbA1c水平與視網(wǎng)膜病變的發(fā)生、發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)呈明顯正相關(guān)。而且通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)HbA1c也是DR發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。

③IMA與DR：IMA是心肌缺血的理想標(biāo)志物。在國外，已有大量的研究證明，IMA是反映心肌缺血早期的、靈敏的標(biāo)志物，對(duì)于輔助診斷急性冠狀動(dòng)脈綜合征及其危險(xiǎn)分層有重要意義[18-19]。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，IMA可以有效反映機(jī)體氧化應(yīng)激水平，因此用于糖尿病患者氧化應(yīng)激損傷評(píng)估[19-20]。當(dāng)機(jī)體遭受急性或慢性氧化應(yīng)激損傷后，血清白蛋白N-末端會(huì)發(fā)生結(jié)構(gòu)修飾，命名為IMA[21]。Kurban等[22]研究發(fā)現(xiàn)，IMA也可受糖脂代謝因素影響，T2DM患者血清IMA水平顯著高于正常人。Dahiya等[23]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者多伴有糖代謝紊亂、血脂異常、高血壓、吸煙等動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素，而這些危險(xiǎn)因素從多方面促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，引起IMA水平異常。本研究結(jié)果顯示，雖然IMA不是DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，但是病變組IMA水平高于健康體檢組，病變組IMA水平高于無病變組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示T2DM患者血清IMA水平也可間接反映高血糖嚴(yán)重程度。而關(guān)于IMA引起T2DM患者視網(wǎng)膜病變的機(jī)制研究較少，有待進(jìn)一步研究。

研究結(jié)果還顯示，隨著年齡的增長，糖尿病病程延長，DR發(fā)生率明顯增高，提示年齡是T2DM合并視網(wǎng)膜病變的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。艾維等[24]也有相關(guān)報(bào)道。

綜上所述，T2DM患者血清IMA、GA、HbA1c水平的升高共同參與了其視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和發(fā)展，定期檢測(cè)T2DM患者血清IMA、GA、HbA1c水平不僅有助于對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜微血管異常危險(xiǎn)因素的早期干預(yù)可能，而且有助于進(jìn)一步探索T2DM患者合并視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)制，尋求早期干預(yù)、早期治療的新方法。

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（收稿日期：2017-01-22 本文編輯：李亞聰）