楊旭，鄒園濤，曾妮

(1 南昌大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，南昌 330031；2 南昌大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院)

干擾素聯(lián)合恩替卡韋治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效及安全性分析

楊旭1，鄒園濤1，曾妮2

(1 南昌大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，南昌 330031；2 南昌大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院)

目的 比較干擾素(IFN)聯(lián)合恩替卡韋(ETV)與IFN、ETV單用對(duì)HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的療效和安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)，收集以IFN聯(lián)合ETV、IFN或ETV單獨(dú)使用為主要干預(yù)措施，對(duì)HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者進(jìn)行治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，數(shù)據(jù)資料用Review Manager5.0進(jìn)行分析。結(jié)果 ①共納入12篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，1 313例HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者。②與單用ETV相比，IFN聯(lián)合ETV治療患者HBV DNA低于下限率在治療后48周(RR=1.21，95%CI:1.03～1.41)增加，HBeAg轉(zhuǎn)陰率在治療后12周(RR=1.72，95%CI:1.06～2.81)、24周(RR=1.84，95%CI:1.34～2.68)和48周(RR=1.76，95%CI:1.42～2.17)增加，HBeAg轉(zhuǎn)換率在治療后24周(RR=1.62，95%CI:1.16～2.28)和48周(RR=1.82，95%CI:1.46～2.27)增加。③與單用IFN相比，IFN聯(lián)合ETV治療患者ALT復(fù)常率在治療后12周(RR=1.47，95%CI:1.14～1.89)、24周(RR=1.74，95%CI:1.47～2.06)和48周(RR=1.37，95%CI:1.22～1.54)增加，HBV DNA低于下限率在治療后12周(RR=2.02，95%CI:1.52～2.68)、24周(RR=1.90，95%CI:1.57～2.30)和48周(RR=1.42，95%CI:1.26～1.61)增加，HBeAg轉(zhuǎn)陰率在治療后24周(RR=1.80，95%CI:1.34～2.43)和48周(RR=1.38，95%CI:1.16～1.65)增加，HBeAg轉(zhuǎn)換率在治療后24周(RR=1.75，95%CI:1.17～2.60)和48周(RR=1.38，95%CI:1.09～1.73)增加。④IFN聯(lián)合ETV治療與單用ETV或IFN相比不良反應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論 HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者聯(lián)合使用IFN與ETV的療效優(yōu)于單用ETV或IFN，并且安全。

慢性乙型肝炎；聯(lián)合治療；干擾素；恩替卡韋；HBeAg陽性；Meta分析

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病，是全球性的重大公共衛(wèi)生問題[1,2]，且肝炎病毒引起的死亡在全球死因排名上升到第7位[3]。全球HBsAg陽性的慢性乙型肝炎攜帶者約有2.48億，其中20%～30%患者會(huì)出現(xiàn)肝硬化、肝癌等嚴(yán)重的并發(fā)癥，且每年超過68.6萬人死于此類并發(fā)癥[4,5]。目前治療慢性乙型肝炎的主要藥物有干擾素(IFN)和核苷(酸)類似物(NAs)，但兩類藥物在臨床實(shí)踐中對(duì)HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者治療效果仍不理想[6]。我國(guó)2015年慢性乙型肝炎防治指南顯示，同步聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)α與NAs的聯(lián)合治療方案能否提高療效仍不明確[7]。恩替卡韋(ETV)作為一種高耐藥屏障的NAs類藥物，聯(lián)用IFN對(duì)HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者療效尚存在爭(zhēng)議。因此本研究采用Meta分析方法綜合評(píng)價(jià)IFN聯(lián)合ETV對(duì)HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效和安全性，以期為臨床決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)(WanFang Data)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)，檢索時(shí)限均為建庫(kù)起至2016年7月26日。中文檢索詞包括干擾素、恩替卡韋、慢性乙型肝炎、乙型肝炎、HBeAg、隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)、隨機(jī)；英文檢索詞包括interferon、entecavir、chronic hepatitis B、HBeAg positive、randomized controlled trial；并通過引文追蹤法查找可能遺漏的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無論是否采用盲法；②HBeAg陽性需要治療的慢性乙型肝炎患者；③聯(lián)合組的干預(yù)措施為IFN-α注射聯(lián)合ETV口服治療，對(duì)照組為單用IFN-α或ETV治療，聯(lián)合治療時(shí)間至少6個(gè)月；④聯(lián)合組和對(duì)照組在年齡、性別、生化等方面具有均衡的可比性，治療各組具有單一變量；⑤中英文文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并感染丙型肝炎、人類免疫缺陷病毒；②合并有失代償期肝硬化、其他非病毒性慢性肝臟疾病、肝功能失代償、肝移植者等；③有IFN治療禁忌證(如總膽紅素≥10×正常值上限，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0×109/L，血小板計(jì)數(shù)<50×109/L，精神病史等)；④伴有嚴(yán)重的肝腎功能障礙者、妊娠及哺乳期女性、未控制的甲狀腺疾病患者、惡性腫瘤患者等；⑤6個(gè)月內(nèi)接受過抗病毒、免疫調(diào)節(jié)劑治療。

1.3 有效性、安全性評(píng)價(jià)方法 比較聯(lián)合組與對(duì)照組的HBeAg轉(zhuǎn)陰率和轉(zhuǎn)換率、HBV DNA低于下限率、ALT復(fù)常率等進(jìn)行有效性評(píng)價(jià)：比較聯(lián)合組與對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。

1.4 文獻(xiàn)篩選、資料提取及納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題和摘要進(jìn)行初篩，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，以確定最終是否納入。資料提取內(nèi)容主要包括：①納入研究的基本信息，包括第一作者、發(fā)表時(shí)間等；②研究對(duì)象的基線特征(各組的樣本數(shù)、患者的年齡、性別等)；③干預(yù)措施的治療類型、治療時(shí)間、隨訪時(shí)間等；④結(jié)局指標(biāo)。本文對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)依照Cochrane Handbook for Systematic Reviews 5.1.0中推薦的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)方法進(jìn)行[8]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%CI，納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性運(yùn)用χ2檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.100)，同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。當(dāng)P≥0.1時(shí)，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)P<0.1、I2>50%時(shí)，各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，若未找到明顯的臨床異質(zhì)性來源，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。納入研究數(shù)量較多時(shí)采用“倒漏斗圖”評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)953篇，排除了220篇重復(fù)性文章，根據(jù)論文題目及摘要篩選得到82篇文獻(xiàn)，通過引文追蹤法新納入1篇文獻(xiàn)，再排除與納入及排除標(biāo)準(zhǔn)本研究不符的文獻(xiàn)71篇，共納入12篇文獻(xiàn)[9～20]，其中中文9篇、英文3篇。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 納入12篇文獻(xiàn)中共有1 313例HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，其中接受IFN聯(lián)合ETV治療587例、ETV單藥治療475例、IFN單藥治療251例；治療方案中采用從頭聯(lián)合治療方案8篇[9,10,12～16,19]、序貫聯(lián)合治療2篇[11,17]、追加聯(lián)合治療2篇[18,20]。所有的文獻(xiàn)顯示基線特征具有可比性。

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 納入研究隨機(jī)序列產(chǎn)生的偏倚多為不清楚，分配隱藏多為高風(fēng)險(xiǎn)，研究者和受試者施盲均不清楚，研究結(jié)局盲法評(píng)定為低風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、報(bào)告偏倚及其他偏倚多為低風(fēng)險(xiǎn)。納入文獻(xiàn)的各類偏倚風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果提示偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。

2.4 各組治療有效性比較

2.4.1 ALT復(fù)常率 與單用ETV相比，ALT復(fù)常率在IFN聯(lián)合ETV治療患者治療后12、24、48周比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。與單用IFN相比，ALT復(fù)常率在IFN聯(lián)合ETV治療患者治療后12周(RR=1.47，95%CI:1.14～1.89)、24周(RR=1.74，95%CI:1.47～2.06)和48周(RR=1.37，95%CI:1.22～1.54)均增加，見表2。

2.4.2 HBV DNA低于下限率 與單用ETV相比，HBV DNA低于下限率在IFN聯(lián)合ETV治療患者治療后12、24周比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在48周(RR=1.21，95%CI:1.03～1.41)增加，見表1。與單用IFN相比，HBV DNA低于下限率在IFN聯(lián)合ETV治療患者治療后12周(RR=2.02，95%CI:1.52～2.68)、24周(RR=1.90，95%CI:1.57～2.30)和48周(RR=1.42，95%CI:1.26～1.61)均增加，見表2。

2.4.3 HBeAg轉(zhuǎn)陰率 與單用ETV相比，HBeAg轉(zhuǎn)換率在IFN聯(lián)合ETV治療患者治療后12周(RR=1.72，95%CI:1.06～2.81)、24周(RR=1.84，95%CI:1.34～2.68)和48周(RR=1.76，95%CI:1.42～2.17)增加，見表1。與單用IFN相比，HBeAg轉(zhuǎn)換率在IFN聯(lián)合ETV治療患者治療后12周比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在24周(RR=1.80，95%CI:1.34～2.43)和48周(RR=1.38，95%CI:1.16～1.65)增加，見表2。

2.4.4 HBeAg轉(zhuǎn)換率 與單用ETV相比，HBeAg轉(zhuǎn)換率在IFN聯(lián)合ETV治療患者治療后12周比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在24周(RR=1.62，95%CI:1.16～2.28)和48周(RR=1.82，95%CI:1.46～2.27)增加，見表1。與單用IFN相比，HBeAg轉(zhuǎn)換率在IFN聯(lián)合ETV治療患者治療后12周比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在24周(RR=1.75，95%CI:1.17～2.60)和48周(RR=1.38，95%CI:1.09～1.73)增加，見表2。

表1 ETV聯(lián)合IFN與單用ETV治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效比較

表2 ETV聯(lián)合IFN與單用IFN治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效比較

2.5 各組不良反應(yīng)比較 共9篇文獻(xiàn)[9,10,13～16,18～20]報(bào)告了不良反應(yīng)，包括發(fā)熱、全身疼痛、皮膚瘙癢、白細(xì)胞減少、血小板降低等，此類癥狀經(jīng)對(duì)癥治療后大多消失，未對(duì)慢性乙型肝炎的治療產(chǎn)生影響。其中，7篇文獻(xiàn)[9,13～16,18,19]表明組間不良反應(yīng)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，有2篇文獻(xiàn)[10,20]表明組間不良反應(yīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但嚴(yán)重不良反應(yīng)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異或都經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。

2.6 發(fā)表偏倚 用以ETV為對(duì)照組的8篇文獻(xiàn)[9～11,13,14,17,19,20]聯(lián)合治療48周的HBeAg轉(zhuǎn)換率來評(píng)價(jià)聯(lián)合治療的文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚，圖示研究位點(diǎn)呈左右對(duì)稱排列，多分布在虛線兩側(cè)，且多向上方和中部集中，僅有1篇文獻(xiàn)[11]落在中下部，提示文獻(xiàn)發(fā)表性偏倚風(fēng)險(xiǎn)較小。用以IFN為對(duì)照組的5篇文獻(xiàn)[10,15,17～19]聯(lián)合治療48周的HBeAg轉(zhuǎn)換率來評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示發(fā)表性偏倚風(fēng)險(xiǎn)亦較小。

3 討論

HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者有著高的HBV DNA載量和HBeAg陽性狀態(tài)，這兩種狀態(tài)均能增加肝癌的發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[21,22]。一般認(rèn)為乙肝“病毒治愈”的概率較小，而“臨床治愈”成為治療的最終目標(biāo)。HBsAg轉(zhuǎn)換就被認(rèn)為乙肝被“臨床治愈”，HBsAg清除被認(rèn)為是接近乙肝“臨床治愈”的標(biāo)志，而HBeAg轉(zhuǎn)換是HBsAg清除的重要必備條件，故降低HBV DNA載量、HBeAg狀態(tài)的轉(zhuǎn)換對(duì)HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者具有重要的意義[23]。

在HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者治療中，單用PEG-IFNα-2a治療48周后實(shí)現(xiàn)31%的HBeAg轉(zhuǎn)換率[24]；而單用ETV 48周后，67%的患者實(shí)現(xiàn)了HBV DNA低于下限率，21%實(shí)現(xiàn)HBeAg轉(zhuǎn)換[25]。在本次Meta分析中，聯(lián)合治療48周HBeAg轉(zhuǎn)換率和HBV DNA低于下限率39.2%和61.3%，較單用ETV組和IFN組均有提高。

近期的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，PEG-IFNα-2a聯(lián)合NAs在HBeAg陰性且持續(xù)HBV DNA低于下限的慢性乙型肝炎患者與單用NAs對(duì)比并不能顯著提高HBsAg清除率[26]；而PEG-IFNα-2a聯(lián)合替諾福韋(TDF)治療慢性乙型肝炎患者，與PEG-IFN或TDF單藥治療相比均有更好的HBsAg轉(zhuǎn)陰率，尤其是在基因型是A型或HBeAg陽性的患者中[27]。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)ETV序貫聯(lián)合PEG-IFN治療在滿足HBeAg<200 S/CO、HBsAg<1 000 IU/mL和12周HBsAg水平下降>0.5 log10IU/mL的這類HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者能取得良好的應(yīng)答[28]。提示聯(lián)合IFN和NAs類藥物在某些經(jīng)過選擇的HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者效果可能最佳。

針對(duì)本次Meta分析結(jié)果，與單用ETV相比，聯(lián)合IFN用藥能顯著增加HBeAg應(yīng)答、HBV DNA應(yīng)答，但對(duì)ALT應(yīng)答無顯著差異，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，效益值(即RR值)有遞增的趨勢(shì)。這提示在以ETV為基礎(chǔ)的聯(lián)合IFN治療的療程越長(zhǎng)，獲益可能越多。IFN通過免疫調(diào)節(jié)和抗病毒作用等機(jī)制來治療慢性乙型肝炎[2]。慢性乙型肝炎患者通常顯示低效或無效的病毒特異性T細(xì)胞應(yīng)答活性[29]，而基于PEG-IFN的聯(lián)合治療能誘導(dǎo)HBV特異性T細(xì)胞的恢復(fù)[30]，還能影響記憶T細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量[31]。本研究分析得出，聯(lián)合治療效益值隨時(shí)間變化趨勢(shì)，可能與IFN隨著聯(lián)合治療的時(shí)間增加效益亦隨之增加有關(guān)[32]，也有可能與聯(lián)合治療的方式不同有關(guān)。

與單用IFN相比，聯(lián)合ETV用藥能顯著提高HBeAg應(yīng)答、HBV DNA應(yīng)答、ALT應(yīng)答，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，聯(lián)合治療的RR值有先增加后降低的趨勢(shì)，在24周時(shí)效益值普遍最大。這提示以IFN為基礎(chǔ)的聯(lián)合ETV的治療在療程前期獲益明顯，后期獲益有下降的趨勢(shì)。ETV能通過顯著抑制逆轉(zhuǎn)錄中前基因組RNA(pgRNA)逆轉(zhuǎn)錄到HBV DNA從而降低HBV DNA載量，抑制病毒的復(fù)制[2]，故能顯著提高HBeAg應(yīng)答、HBV DNA應(yīng)答、ALT應(yīng)答。除了直接抑制逆轉(zhuǎn)錄，深入研究還發(fā)現(xiàn)ETV亦能通過調(diào)節(jié)Tregs細(xì)胞和細(xì)胞因子等來調(diào)節(jié)自身免疫系統(tǒng)，改善機(jī)體對(duì)HBV的免疫應(yīng)答[33]。本研究分析得出聯(lián)合治療在療程前期獲益明顯，后期獲益有下降的趨勢(shì),這可能與ETV等NAs藥物HBeAg的應(yīng)答率較低相關(guān)[34]，也可能與聯(lián)合治療后期和治療后療效維持不佳有關(guān)[18]，也有可能與聯(lián)合治療的方式不同有關(guān)。

本研究也存在一些不足之處：①納入研究的結(jié)局指標(biāo)不一，如對(duì)HBsAg結(jié)果的觀察多未出現(xiàn)，HBV DNA低于下限的指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)不同；②治療時(shí)間不一，且多數(shù)研究未進(jìn)行隨訪；③聯(lián)合用藥方案、時(shí)間和劑量也存在差別，如IFN的劑量和類型不完全統(tǒng)一；④HBV基因型、cccDNA、肝組織學(xué)多未測(cè)；⑤納入文獻(xiàn)亦存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在分配隱藏和盲法上；⑥因納入的研究仍較少，亦無法按照IFN種類、聯(lián)合治療方案、高病毒載量與否等進(jìn)行亞組分析。

綜上所述，HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者聯(lián)合使用IFN與ETV的療效優(yōu)于單用ETV或IFN，并且是安全的。受納入研究的質(zhì)量和數(shù)量所限，本研究結(jié)論(尤其是長(zhǎng)期療效)尚需開展更多高質(zhì)量、大規(guī)模、長(zhǎng)時(shí)間、多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究予以驗(yàn)證。

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本刊2017年57卷18期第109頁發(fā)表的“哈蟆油抗衰老機(jī)制的研究進(jìn)展”，作者單位為“1廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院，廣州510010；2廣東藥科大學(xué)中藥學(xué)院；3廣東省第二人民醫(yī)院”。

本刊編輯部

曾妮(E-mail: miracle_625@163.com)

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2016-12-29)