張學振，陳國榮，李君艷

(1新鄉(xiāng)醫(yī)學院，河南新鄉(xiāng)453000；2新鄉(xiāng)醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院)

食管鱗癌患者凝血指標與臨床病理特征的關(guān)系

張學振1，陳國榮2，李君艷2

(1新鄉(xiāng)醫(yī)學院，河南新鄉(xiāng)453000；2新鄉(xiāng)醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院)

目的 探討觀察食管鱗癌患者凝血指標與臨床病理特征的關(guān)系。方法 選擇44例食管鱗癌患者作為食管鱗癌組，另選35例健康體檢者作為對照組。對比兩組凝血指標[血小板計數(shù)(PLT)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)]水平，分析食管鱗癌患者PLT、PT、APTT、FIB、D-D水平與臨床病理特征的關(guān)系。結(jié)果 與對照組相比，食管鱗癌組PLT、PT、FIB、D-D水平高(P均<0.05)。食管鱗癌患者PLT、PT、APTT、FIB、D-D水平與性別、年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)無相關(guān)性。有血栓史、遠處轉(zhuǎn)移者FIB水平高于無血栓史、無遠處轉(zhuǎn)移者(P均<0.05)；PLT、PT、APTT、D-D水平與血栓史、遠處轉(zhuǎn)移狀態(tài)無相關(guān)性。Ⅲ～Ⅳ期者FIB、D-D水平高于Ⅰ～Ⅱ期者(P<0.05)，PLT、PT、APTT水平與TNM分期無相關(guān)性。結(jié)論 食管鱗癌患者存在高凝狀態(tài)，有血栓史以及TNM分期較晚且存在遠處轉(zhuǎn)移的患者更易出現(xiàn)高凝狀態(tài)。

食管腫瘤；食管鱗癌；凝血指標；高凝狀態(tài)；血小板；凝血酶原時間；活化部分凝血活酶時間；纖維蛋白原；D-二聚體

食管癌是我國一種常見的消化道惡性腫瘤，約90%的患者為鱗狀細胞癌(簡稱鱗癌)，其侵襲性高、預后差，中晚期患者的5年生存率低于15%[1,2]。食管癌患者死亡的主要原因為局部未控或遠處轉(zhuǎn)移，血栓已成為僅次于惡性腫瘤本身引起患者死亡的第二大死因[3]。因此有必要尋找能準確判斷食管癌發(fā)生發(fā)展、浸潤及轉(zhuǎn)移的標志物。據(jù)統(tǒng)計，約95%的惡性腫瘤患者存在一項或多項凝血指標的異常，這種異?？捎绊懩[瘤的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預后，尤其是肺癌、胃腸道腫瘤[4]，但其在食管鱗癌中的研究較少。本研究對44例食管鱗癌患者的凝血指標進行檢測，并進一步探討了食管鱗癌患者凝血指標與臨床特征的關(guān)系?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月～2016年6月就診于新鄉(xiāng)醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科經(jīng)影像學及內(nèi)鏡活檢確診為食管鱗癌的患者44例(食管鱗癌組)，其中男23例、女21例，年齡51～84歲。食管鱗癌組中≥65歲者33例、<65歲者11例，無血栓史者35例、有血栓史者9例(9例患者均在食管鱗癌確診前發(fā)生過血栓性疾病)，N0者19例、N1～3者25例，M0期者31例、M1期者13例，Ⅰ～Ⅱ期者12例、Ⅲ～Ⅳ期者32例。所有患者均為初治患者，均未經(jīng)過手術(shù)、化療及放療等相關(guān)抗腫瘤等治療，且KPS評分≥70分。另選取同期于我院健康體檢者35例作為對照組，其中男19例、女16例，年齡57～82歲。兩組研究對象均無嚴重心、肝、腎功能不全及出血傾向與造血功能障礙者，且近1周內(nèi)均未使用影響凝血功能的藥物。兩組性別、年齡等一般資料具有可比性。所有研究對象知情同意，經(jīng)倫理委員會批準。

1.2 凝血指標檢測方法 所有研究對象均于清晨空腹時采集靜脈血4 mL，分別取2 mL置于血常規(guī)管和凝血5項管，及時送實驗室行凝血指標檢測。血常規(guī)管采用日本Sysmex XE-2100全自動血液分析儀及相關(guān)試劑進行檢測，記錄血小板計數(shù)(PLT)結(jié)果。凝血5項管采用法國STAGO全自動血凝分析儀及相關(guān)試劑進行檢測，記錄凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶原時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)結(jié)果。以上儀器操作及相關(guān)試劑均嚴格按照相關(guān)說明完成。本院凝血指標化驗正常值參考范圍：PLT為(125～350)×109/L，PT為11.0～14.6 s，APTT為28.0～42.5 s，F(xiàn)IB為2.0～4.0 g/L，D-D為<0.5 μg/mL。

2 結(jié)果

2.1 兩組凝血指標比較 食管鱗癌組PLT、PT、FIB及D-D水平高于對照組(P<0.05)，兩組APTT水平比較差異無統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 兩組凝血指標比較

注：與對照組相比，*P<0.05，#P<0.01。

2.2 食管鱗癌患者凝血指標與臨床病理特征的關(guān)系 食管鱗癌患者PLT、PT、APTT、FIB、D-D水平與性別、年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)無相關(guān)性。有血栓史、遠處轉(zhuǎn)移者FIB水平高于無血栓史、無遠處轉(zhuǎn)移者(P均<0.05)；PLT、PT、APTT、D-D水平與血栓史、遠處轉(zhuǎn)移狀態(tài)無相關(guān)性。Ⅲ～Ⅳ期者FIB、D-D水平高于Ⅰ～Ⅱ期者(P<0.05)，PLT、PT、APTT水平與TNM分期無相關(guān)性。見表2。

3 討論

近年來，食管癌的發(fā)病率和病死率呈逐年升高的趨勢，其具有高侵襲性和高轉(zhuǎn)移的特點，使得多數(shù)患者就診時已處于疾病進展期或晚期，錯失了最佳治療時機。因此，深入研究食管癌發(fā)生發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移的相關(guān)標志物，對指導食管癌治療和評估病情變化具有重要意義。研究[5,6]表明，約50%未轉(zhuǎn)移的腫瘤患者及90%已轉(zhuǎn)移的腫瘤患者存在不同程度的凝血功能異常，且與腫瘤發(fā)生發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移相關(guān)。另外有報道指出，一些以無誘因出現(xiàn)血栓性疾病為首發(fā)癥狀的患者存在隱匿性癌，這一結(jié)論已促使專家建議在這些患者中進行癌癥篩查[7]。Lee等[8]報道，約25%的血栓患者有癌癥。本研究發(fā)現(xiàn)，44例食管鱗癌患者中有9例(20.45%)患者是以血栓性疾病為首發(fā)癥狀，與Lee等報道基本一致，提示若患者發(fā)生不明原因的血栓性疾病，應進行相關(guān)癌癥篩查，避免漏診或延誤病情，同時說明惡性腫瘤患者可以血栓性疾病為首發(fā)癥狀就診，應引起臨床醫(yī)師的重視。

惡性腫瘤與凝血功能密切相關(guān)，并被稱為Trousseau綜合征[9]。機體凝血系統(tǒng)異常主要以血小板的活化、凝血因子的增加和(或)纖溶功能的減弱為主，使機體處于高凝狀態(tài)，這種狀態(tài)不僅是血栓形成的根本原因，而且與腫瘤生長、轉(zhuǎn)移及預后相關(guān)[10]。臨床上常用的凝血指標為PLT、PT、APTT、FIB和D-D。PLT在止凝血和抗凝治療中具有重要地位，PLT活化可提高腫瘤細胞增殖、趨化性和轉(zhuǎn)移能力，并參與腫瘤新血管生成及重構(gòu)[11]。張光明等[12]報道，20%～60%惡性腫瘤患者的PLT高于正常人，處于高凝狀態(tài)。Khorana等[13]證實，當PLT>350×109/L時，將加劇惡性腫瘤患者高凝狀態(tài)。PT、APTT分別是反映外、內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的指標，PT、APTT縮短多提示高凝狀態(tài)，但與惡性腫瘤無確切的相關(guān)性[14]。Sun等[15]報道，PT、APTT在惡性腫瘤中有不同程度的延長，其延長反映凝血功能障礙，可反映患者預后。FIB是肝臟分泌的重要凝血因子，是反映凝血系統(tǒng)的指標。Adams等[16]報道，F(xiàn)IB是腫瘤轉(zhuǎn)移的一個重要因素，可為腫瘤細胞提供穩(wěn)定黏附和轉(zhuǎn)移支架，使腫瘤細胞易于轉(zhuǎn)移和侵襲血管形成癌栓。FIB升高常提示機體處于高凝狀態(tài)，與腫瘤發(fā)生發(fā)展及預后相關(guān)[17]。D-D是纖維蛋白單體的降解產(chǎn)物，是反映凝血和纖溶的理想指標。D-D的高低可直接反映機體凝血酶和纖溶活性強弱[4]，是目前臨床判斷高凝狀態(tài)、血栓性疾病(包括急性肺栓塞初篩)的特異性指標[18,19]。

表2 食管鱗癌患者凝血指標與臨床病理特征的關(guān)系

注：與無血栓史、無遠處轉(zhuǎn)移、TNM分期Ⅰ～Ⅱ期者相比，*P<0.05。

本研究結(jié)果顯示，食管鱗癌患者PLT、PT、FIB及D-D水平高于對照組，與龐瑤等[20]報道一致，提示食管鱗癌患者體內(nèi)凝血與纖溶系統(tǒng)存在異常，主要表現(xiàn)為血小板活化、凝血因子被激活及抗凝血功能減弱，導使機體處于血液高凝狀態(tài)，久之易導致血栓形成。同時本研究結(jié)果顯示，既往有血栓史者FIB水平高于無血栓史者，這與王靜等[14]報道一致，提示血栓史是高凝狀態(tài)發(fā)生的危險因素，且易復發(fā)血栓。遠處轉(zhuǎn)移者FIB水平高于無遠處轉(zhuǎn)移者，這與Adams等[16]報道一致，提示FIB可作為判斷腫瘤遠處轉(zhuǎn)移的標志物。Ⅲ～Ⅳ期者FIB、D-D水平高于Ⅰ～Ⅱ期者，提示晚期患者血液凝固性高，繼發(fā)性纖溶亢進，機體處于高凝狀態(tài)。分析其原因可能為腫瘤細胞的浸潤和破壞，分泌癌促凝物質(zhì)，激活凝血酶，釋放纖溶酶激活物，從而導致凝血活性增加，引發(fā)FIB水平上升，而FIB在凝血酶的作用下分解為纖維蛋白，引發(fā)繼發(fā)性纖溶功能亢進，D-D水平升高，使患者處在高凝狀態(tài)。表明FIB及D-D水平的升高，常提示患者病情晚或疾病進展。目前許多研究對腫瘤患者凝血指標與性別、年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)等之間的相關(guān)性進行分析，但結(jié)論仍存在較大爭議，仍需多中心大樣本的研究與分析。本研究結(jié)果顯示,食管鱗癌患者PLT、PT、APTT、FIB、D-D與性別、年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無明顯相關(guān)性。

綜上所述，食管鱗癌患者普遍存在凝血功能異常，多表現(xiàn)為高凝狀態(tài)，這種異?？纱龠M腫瘤的發(fā)生發(fā)展、浸潤及轉(zhuǎn)移。因此，臨床上應重視對以血栓性疾病為首發(fā)癥狀人群的篩查及腫瘤患者凝血指標的監(jiān)測，對發(fā)現(xiàn)腫瘤存在、高凝狀態(tài)發(fā)生及評估患者病情均有著重要意義。

[1] 詹樹東,黃俊星,于鴻,等.食管鱗狀細胞癌組織中Cyclin A、PTEN和p27(kip1)蛋白表達及臨床意義[J].臨床腫瘤學雜志,2015,20(3):217-221.

[2] Xu YW, Peng YH, Chen B, et al. Autoantibodies as potential biomarkers for the early detection of esophageal squamous cell carcinoma[J]. Am J Gastroenterol, 2014,109(1):36-45.

[3] Ikushima S, Ono R, Fukuda K, et al. Trousseau′s syndrome: cancer-associated thrombosis[J]. Jpn J Clin Oncol, 2016,46(3):204-208.

[4] 張雪菲,張帥,于雁.凝血指標異常與非小細胞肺癌轉(zhuǎn)移及預后的關(guān)系[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學,2016,24(13):2070-2072.

[5] Tilley RE, Holscher T, Belani R, et al. Tissue factor activity is increased in a combined platelet and microparticle sample from cancer patients[J]. Thromb Res, 2008,122(5):604-609.

[6] 鄭洋,孫霈,董青,等.惡性腫瘤高凝狀態(tài)發(fā)病機制與診斷標準探討[J].中國醫(yī)刊,2014,64(5):16-20.

[7] Anderson JA, Weitz JI. Hypercoagulable states[J]. Clin Chest Med, 2010,31(4):659-673.

[8] Lee AY, Levine MN. Venous thromboembolism and cancer: risks and outcomes[J]. Circulation, 2003,107(23 Suppl 1):I17-I21.

[9] Fukumoto K, Taniguchi T, Usami N, et al. The preoperative plasma D-dimer level is an independent prognostic factor in patients with completely resected non-small cell lung cancer[J]. Surg Today, 2015,45(1):63-67.

[10] Spek CA, Versteeg HH, Borensztajn KS. Anticoagulant therapy of cancer patients: will patient selection increase overall survival[J]. Thromb Haemost, 2015,114(3):530-536.

[11] Wojtukiewicz MZ, Hempel D, Sierko E, et al. Thrombin-unique coagulation system protein with multifaceted impacts on cancer and metastasis[J]. Cancer Metastasis Rev, 2016,35(2):213-233.

[12] 張光明,王征,張雪偉,等.惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)形成機制及防治[J].國際腫瘤學雜志,2015,42(6):445-447.

[13] Khorana AA, Dalal M, Lin J, et al. Incidence and predictors of venous thromboembolism (VTE) among ambulatory high-risk cancer patients undergoing chemotherapy in the United States[J]. Cancer, 2013,119(3):648-655.

[14] 王靜,張俠.惡性腫瘤患者高凝狀態(tài)的危險因素、發(fā)生機制及實驗室檢測[J].檢驗醫(yī)學與臨床,2015,12(15):2284-2287.

[15] Sun W, Ren H, Gao CT, et al. Clinical and prognostic significance of coagulation assays in pancreatic cancer patients with absence of venous thromboembolism[J]. Am J Clin Oncol, 2015,38(6):550-556.

[16] Adams GN, Rosenfeldt L, Frederick M, et al. Colon cancer growth and dissemination relies upon thrombin, stromal PAR-1, and fibrinogen[J]. Cancer Res, 2015, 75(19): 4235-4243.

[17] Ay C, Vormittag R, Dunkler D, et al. D-dimer and prothrombin fragment 1+ 2 predict venous thromboembolism in patients with cancer: results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study[J]. J Clin Oncol, 2009,27(25):4124-4129.

[18] 陳國榮.惡性腫瘤患者血栓的形成機制與診斷進展[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學院學報,2015,32(9):891-893.

[19] Riley RS, Gilbert AR, Dalton JB, et al. Widely used types and clinical applications of D-dimer assay[J]. Lab Med, 2016,47(2):90-102.

[20] 龐瑤,朱自江,袁繼寶,等.食管癌患者凝血功能檢測及其臨床意義[J].中國胸心血管外科臨床雜志,2016,23(6):542-545.

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醫(yī)藥學名詞常見錯誤及正確寫法

藥品名稱：錯誤(正確)

二磷酸腺苷(腺苷二磷酸)，消炎痛(吲哚美辛)，阿斯匹林(阿司匹林)，維甲酸(維A酸)，雙磷酸鹽(雙膦酸鹽)，甲氨喋呤(甲氨蝶呤)，博萊霉素(博來霉素)，開浦蘭(左乙拉西坦)，雷公多苷(雷公藤多苷)，非那根(異丙嗪)，四乙銨(四乙胺)，洗必泰(氯已定)，美息律(美西律)，大環(huán)內(nèi)脂類(大環(huán)內(nèi)酯類)，川穹(川芎)，酒精(乙醇)，頭胞哌酮(頭孢哌酮)。

疾病及其相關(guān)名稱：錯誤(正確)

甲狀腺機能(甲狀腺功能)，血沉(紅細胞沉降率)，X光片(X線片)，帕金森癥(帕金森病)，食道(食管)，適應征、適應癥(適應證)，禁忌征、禁忌癥(禁忌證)，酒精肝(酒精性肝病)，心肌梗塞(心肌梗死)，腦梗塞(腦梗死)，毒副反應(不良反應)，肌肉注射(肌內(nèi)注射)，心率失常(心律失常)，中風(卒中)，生理機能(生理功能)，返流(反流)，血液動力學(血流動力學)，機能(功能)，人流(人工流產(chǎn))，藥動學(藥代動力學)，綠膿桿菌(銅綠假單胞菌)，機理(機制)，圍產(chǎn)期(圍生期)，氧和指數(shù)(氧合指數(shù))，慢性阻塞性肺病(慢性阻塞性肺疾病)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶)，血管緊張肽轉(zhuǎn)換酶抑制劑(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑)，咳血(咯血)，心房纖顫(心房顫動)，腦溢血(腦出血)，穩(wěn)定性心絞痛(穩(wěn)定型心絞痛)，法樂四聯(lián)癥(法洛四聯(lián)癥)，非何杰金淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)，視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)瘤(視網(wǎng)膜母細胞瘤)，剖腹產(chǎn)術(shù)(剖宮產(chǎn)術(shù))。

其他：錯誤(正確)

粘附(黏附)，粘痰(黏痰)，粘液(黏液)，粘滯(黏滯)，粘膜(黏膜)，粘多糖(黏多糖)，多粘菌素(多黏菌素)，粘質(zhì)沙雷菌(黏質(zhì)沙雷菌)，層黏聯(lián)蛋白(層黏連蛋白)，機率、幾率(概率)，脫臘(脫蠟)，側(cè)枝循環(huán)(側(cè)支循環(huán))，縱膈(縱隔)，紅血球(紅細胞)，白血球(白細胞)。

Relationships between coagulation indicators and clinicopathological characteristics of patients with esophageal squamous-cell carcinoma

ZHANGXuezhen1,CHENGuorong,LIJunyan

(1XinxiangMedicalUniversity,Xinxiang453000,China)

Objective To observe the relationships between coagulation indicators and clinicopathological characteristics of patients with esophageal squamous-cell carcinoma. Methods Forty-four hospitalized patients with esophageal squamous-cell carcinoma ( esophageal squamous-cell carcinoma group) and 35 cases of healthy people (control group) were selected. We compared the coagulation indicators, including platelets (PLT), prothrombin time (PT), activated partial prothrombin time (APTT), fibrinogen (FIB), and D-dimer (D-D), to analyze the correlations between coagulation indicators and clinicopathological characteristics.Results Compared with the control group, the levels of PLT, PT, FIB, and D-D in esophageal squamous-cell carcinoma group were significantly higher (allP<0.05). The levels of PLT, PT, APTT, FIB, and D-D were not correlated with gender, age, and lymph node metastasis in patients with esophageal squamous-cell carcinoma. The FIB level of patients with thrombus history and distant metastasis was significantly higher than that in patients with no thrombus history or distant metastasis (P<0.05). The levels of PLT, PT, APTT, and D-D had no correlation with thrombus history and distant metastasis status. The levels of FIB and D-D of patients in Ⅲ-Ⅳ stage were significantly higher than those of patients in Ⅰ-Ⅱ stage (P<0.05), and the levels of PLT, PT, and APTT were not correlated with TNM stage. Conclusion Patients with esophageal squamous-cell carcinoma have hypercoagulative state, and it is more significant in patients with history of thrombosis and distant metastasis at advanced TNM stages.

esophageal neoplasms; esophageal squamous-cell carcinoma; coagulation indicators; hypercoagulative state; platelet; prothrombin time; activated partial prothrombin time; fibrinogen; D-dimer

河南省醫(yī)學科技攻關(guān)計劃項目(201503138)；河南省高等學校重點科研項目計劃(16A320041)；新鄉(xiāng)市第一批科技創(chuàng)新發(fā)展專項項目(CXGG16016)。

張學振(1988-)，男，在讀研究生，主要從事惡性腫瘤診斷與綜合治療的研究。E-mail: 1228538781@qq.com

陳國榮(1966-)，女，碩士生導師，主任醫(yī)師，教授，主要從事惡性腫瘤診斷與綜合治療的研究。E-mail: guorongchen@xxmu.edu.cn

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.22.005

R735.1

A

1002-266X(2017)22-0015-04

2017-02-10)