陳坤 黃秋馳

作者單位：310058 杭州 浙江大學

結(jié)直腸癌人群篩查研究進展

陳坤 黃秋馳

作者單位：310058 杭州 浙江大學

陳坤，醫(yī)學博士，教授，博士研究生導師。現(xiàn)任浙江大學公共衛(wèi)生學院流行病學與衛(wèi)生統(tǒng)計學系主任，享受國務院特殊津貼。兼任高等學校預防醫(yī)學專業(yè)教學指導委員會委員，全國臨床流行病學和循證醫(yī)學分會副主任委員，浙江省人民政府突發(fā)公共事件應急管理專家組成員，浙江省衛(wèi)生經(jīng)濟學會副會長，浙江省人口與健康學會副會長，浙江省醫(yī)師協(xié)會社區(qū)醫(yī)師分會副會長等。長期從事腫瘤流行病學研究。先后主持國家自然科學基金會、科技部、衛(wèi)生部以及重大國際合作等各類科研項目30余項；獲各級各類榮譽獎勵數(shù)十項，其中國家科技進步二等獎1項、三等獎1項，省部級獎12項；主編專著教材8部，參編教材著作10余部；以第一或通信作者發(fā)表論文200余篇，其中SCI論文近70篇。

結(jié)直腸癌；篩查；評價

結(jié)直腸癌是一種消化道惡性腫瘤，為我國五大常見惡性腫瘤之一。2012年國際癌癥研究組織（International Agency for Research on Cancer，IARC）統(tǒng)計結(jié)果顯示：當年全球共新發(fā)結(jié)直腸癌約136萬例，因結(jié)直腸癌死亡約69萬例，均居癌癥譜的第三位［1］。隨著國人生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的改變和人口老齡化的加劇，我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率均呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，尤以城市地區(qū)為甚。2012年我國結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率分別為17.29/10萬和7.94/10萬，居所有惡性腫瘤發(fā)病和死亡的第四位和第五位［2］，較之2008年的14.62/10萬和6.18/10萬［3］，兩者分別升高了18.26%和28.48%。

結(jié)直腸癌起病隱匿，病程較長，預后與早期診斷密切相關(guān)。多數(shù)早期結(jié)直腸癌患者可以治愈，5年生存率可達到90%，而晚期則不足10%［4-5］?；凇跋倭?不典型增生-癌”癌變模式的理論，大部分結(jié)直腸癌來源于良性腺瘤性息肉癌變，而從息肉到癌變通常需要5～15年［6-7］。大量研究證據(jù)表明，結(jié)直腸癌篩查可以降低疾病的發(fā)病率和死亡率，并有助于降低患者的醫(yī)療成本［8-10］。美國、英國等傳統(tǒng)的結(jié)直腸癌高發(fā)國家相繼在人群中推廣結(jié)直腸癌篩查項目，近年來其結(jié)直腸癌發(fā)病率基本保持穩(wěn)定甚至呈現(xiàn)出下降趨勢［11］。故開展結(jié)直腸癌人群篩查被認為是該病二級預防的有效手段。

1 常用結(jié)直腸癌篩查手段

國內(nèi)外常用的結(jié)直腸癌篩查手段包括糞便潛血試驗（fecal occult blood testing，F(xiàn)OBT）、高危因素風險問卷（high risk factors questionnaire，HRFQ）、軟式乙狀結(jié)腸鏡（flexiblesigmoidoscopy，F(xiàn)S）和結(jié)腸鏡（colonoscopy）等。這些手段各有優(yōu)缺點，在不同國家和地區(qū)之間篩查手段也各不相同。

FOBT分為愈創(chuàng)木脂法便潛血試驗（guaiac fecal occult blood testing，gFOBT）和免疫化學便潛血試驗（immunochemical fecaloccultblood testing，iFOBT）。前者主要通過檢測糞便中的血紅素，與試劑中的過氧化氫混合而變藍，因而結(jié)果易受飲食、藥物的影響，出現(xiàn)假陽性的結(jié)果［12］。后者使用血紅蛋白的抗體對其進行檢測，因此檢測前無需飲食和藥物控制。對同一人群同時進行iFOBT和gFOBT，結(jié)果表明iFOBT的靈敏度可以高于后者31.7%～61.5%［13-15］。Meta分析表明iFOBT針對進展期腺瘤篩查的靈敏度和特異度均高于gFOBT［16］。此外，由于gFOBT檢測需要的樣品數(shù)量多于iFOBT，在臨床應用中會降低受檢者的依從性。Hoffman等［17］通過隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)在實際操作中，使用iFOBT在人群的順應率高于gFOBT。

FOBT簡便、經(jīng)濟、無創(chuàng)，因而在大規(guī)模的人群篩查中廣泛應用。但是由于其檢測結(jié)果可受到較多因素的影響，且在病理組織出血的情況下才能檢測出來，故該法的篩查效能并不高，在人群篩查中一般需要與其他方法聯(lián)用。

HRFQ是我國所特有的一種篩查方法，其起源于陳坤教授最先報道的結(jié)直腸癌數(shù)量化篩查方法［18］，由鄭樹教授課題組優(yōu)化后被編入董志偉教授主編的《中國癌癥篩查及早診早治指南》，推薦作為結(jié)直腸癌的篩查手段之一［19］。該問卷囊括了結(jié)直腸癌的常見癥狀、疾病史和家族史的調(diào)查。對以下任意一項為陽性者視為HRFQ陽性：⑴一級親屬結(jié)直腸癌史陽性者；⑵本人癌癥史陽性者；⑶本人息肉史陽性者；⑷以下兩項或以上陽性者：慢性腹瀉、慢性便秘、粘液血便、不良生活事件史、慢性闌尾炎或闌尾切除史和慢性膽道疾病或膽囊切除史。Cai等［20］對HRFQ和iFOBT聯(lián)用篩查結(jié)直腸癌的效果進行評估，結(jié)果提示HRFQ可以減少41.2%的普通腺瘤、53.2%的非腺瘤性息肉和29.8%的進展期腺瘤的漏診。因此，將HRFQ納入到結(jié)直腸癌篩查可以提高篩查的靈敏度。

FS的檢查范圍包括結(jié)直腸的下半部分，包括直腸、乙狀結(jié)腸和降結(jié)腸，具有操作簡單、患者疼痛較輕、檢查時間較短、易于復篩等優(yōu)點。一般在人群篩查中，F(xiàn)S在FOBT后使用，提高篩查的靈敏度。有報道稱，對進展期腺瘤的篩查，F(xiàn)S的靈敏度達到83.3%，而相比而言，iFOBT和gFOBT的靈敏度僅有32%和20%［21］。

然而，F(xiàn)S是一種侵襲性的檢查方法，患者在檢查過程中常常會產(chǎn)生不適感；且該法主要針對的是遠端腫瘤，近端結(jié)腸的病變情況是該法的盲區(qū)；再者該法成本較高，因此其多在定點地區(qū)結(jié)直腸癌篩查中使用［22］。

結(jié)腸鏡和病理結(jié)果一起作為結(jié)直腸癌篩查的金標準。文獻提示結(jié)腸鏡對早期癌和癌前病變的敏感性高于FS［23］。但由于其也是一種侵襲性檢查方法，檢查前準備工作繁瑣、費時，在操作過程中可能會面臨出血或者腸瘺的并發(fā)癥風險，具有一定的危險性，篩查人群的依從性相對較低。有研究表明，和iFOBT相比，結(jié)腸鏡的依從性降低了約28%［24］。此外，結(jié)腸鏡所需要的醫(yī)療成本較高。因而，包括我國在內(nèi)的國家或者地區(qū)將其作為診斷性復篩手段，即在一般人群進行FOBT等手段初篩后，對可能具有結(jié)直腸癌患病風險的人群再行結(jié)腸鏡檢查。

2 我國結(jié)直腸癌篩查策略

結(jié)直腸癌篩查策略包括篩查對象、篩查方法、篩查流程、篩查頻率、篩查間隔和確診后的規(guī)范治療和隨訪等［25-26］。各國根據(jù)本國國情制定篩查策略并適時進行更新和補充。

我國結(jié)直腸癌早診早治篩查技術(shù)方案主要針對的是篩查點40～74歲的當?shù)貞艏Ｗ【用?。有比較嚴重的高血壓、心臟病或其他病情較重者、有嚴重出血性傾向者、有嚴重智障或語言交流障礙者、妊娠期婦女不建議參加篩查。采用iFOBT和HRFQ作為初篩手段，其中iFOBT檢查2次，間隔時間為1周，任意一次結(jié)果為陽性者則判定為iFOBT結(jié)果陽性。iFOBT或HRFQ陽性者被認定為高危人群，要求進一步行結(jié)腸鏡檢查，結(jié)腸鏡發(fā)現(xiàn)的所有息肉樣病變和潰瘍必須取活檢，以明確病理診斷。

對結(jié)腸鏡中發(fā)現(xiàn)的所有腺瘤以及癌腫者應予以治療。對于腺瘤的處理，除⑴直徑≤0.2 cm者；⑵直徑較?。ā?.3 cm）、活檢后已基本摘除且其雖病理為腺瘤，但未發(fā)現(xiàn)絨毛狀結(jié)構(gòu)或中重度異型增生者；⑶活檢后病理診斷為非腺瘤性息肉者之外，其他腺瘤患者均需要進一步接受完整的摘除治療。

對高危人群的首次隨訪，應遵循以下標準：⑴進展期腺瘤患者，在篩查次年行結(jié)腸鏡檢查；⑵普通腺瘤患者，在篩查第3年行結(jié)腸鏡檢查；⑶除上述情況的高危人群，在篩查次年予以iFOBT檢查，結(jié)果陽性者行結(jié)腸鏡檢查。

對高危人群中首次隨訪陰性者，后續(xù)隨訪應遵循以下標準：⑴進展期腺瘤患者，建議每3～5年參加1次結(jié)腸鏡檢查；⑵普通腺瘤患者，建議每5～10年參加1次結(jié)腸鏡檢查；⑶潰瘍性結(jié)腸炎病情反復、病史8年以上者，建議每1～2年參加1次結(jié)腸鏡檢查；⑷除上述情況的高危人群，建議每年參加至少1次iFOBT檢查，若結(jié)果陽性者行結(jié)腸鏡檢查。

3 結(jié)直腸癌篩查的效果評價

研究證據(jù)表明，結(jié)直腸癌篩查可降低疾病的發(fā)病率和死亡率。篩查手段、篩查頻率、篩查試劑的敏感性和篩查順應性均會對效果產(chǎn)生影響。早在上世紀90年代即有學者通過隨機對照試驗對gFOBT的篩查效果進行評價［27-30］。Towler等［31］對前述研究進行Meta分析，共有329 642名研究對象納入其中，結(jié)果提示對人群進行g(shù)FOBT篩查，可降低人群16%的死亡率。至今，尚未有隨機對照試驗探究iFOBT和gFOBT作為篩查手段對高危人群的疾病預防是否存在差異。Zorzi等［32］對基于iFOBT的篩查項目研究發(fā)現(xiàn)，與未篩查的地區(qū)相比，iFOBT作為篩查手段可以降低結(jié)直腸癌22%的死亡率，且該效應在女性中更為明顯。與gFOBT比較，iFOBT對結(jié)直腸癌的預防和控制的效果出現(xiàn)速度更快。

內(nèi)鏡篩查不僅可以診斷早期病例，還能通過摘除癌前病變降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率。近年來涌現(xiàn)出較多關(guān)于FS篩查效果評價的文獻報道。Hoff等［33］、Atkin等［34］、Segnan等［35］、Schoen等［36］分別在挪威、英國、意大利和美國人群中進行了隨機對照試驗，分析FS篩查后7～12年結(jié)直腸癌發(fā)病和死亡的變化情況。Meta分析提示FS篩查可降低結(jié)直腸癌18%的發(fā)病率和28%的死亡率［37］。腫瘤發(fā)生部位對篩查的敏感性也存在差異。證據(jù)表明FS可降低遠端結(jié)腸癌31%的發(fā)病率和46%的死亡率，遠高于近端結(jié)腸癌的9%和5%［37］。這一結(jié)果也是由于FS篩查的自身缺陷造成的。還有一個原因可能是由于結(jié)直腸癌解剖部位的分布隨時間變化呈現(xiàn)“近端轉(zhuǎn)移”的趨勢［38］。由于篩查對象“相對”年輕，其遠端結(jié)腸病變更容易檢出。

而結(jié)腸鏡篩查效果評價的結(jié)果尚未見相關(guān)隨機對照試驗報道。起于2012年的Nord ICC研究計劃招募68 400名55～64歲研究對象，通過對其進行15年的隨訪，對結(jié)腸鏡的篩查效能進行評價［39］。該研究尚在進行中，預計結(jié)果將在21世紀20年代中后期有所報道。目前對結(jié)腸鏡篩查效果評價多為隊列研究和病例對照研究，結(jié)果提示其能降低31%～91%的發(fā)病率和65%～88%的死亡率［40-45］。通過文獻薈萃，間接比較結(jié)腸鏡和FS的篩查效果，發(fā)現(xiàn)相較于僅針對的是遠端腫瘤進行篩查的FS，結(jié)腸鏡可降低近端結(jié)直腸癌51%的死亡，而兩者對其他部位的發(fā)病或者死亡影響無統(tǒng)計學差異［37］。

中國人群中大規(guī)模結(jié)直腸癌篩查起步較晚，多是對篩查手段的評價［46-48］，以期提高結(jié)直腸的篩查效果。如李其龍等［49］對我國現(xiàn)行結(jié)直腸癌優(yōu)化序貫篩查方案進行評價，顯示該法對結(jié)直腸癌和進展期腺瘤的靈敏度分別為70.0%和57.6%，特異度分別為68.7%和69.2%，與單獨采用iFOBT相比，其靈敏度的變化無統(tǒng)計差異，說明我國現(xiàn)行的結(jié)直腸癌序貫篩查方案仍需要進一步的改進。而沈永洲等［50］通過回顧性隊列研究，對海寧32萬余目標人群結(jié)直腸癌篩查效果進行評價，結(jié)果提示未依從篩查人群后續(xù)結(jié)直腸癌的發(fā)病率顯著高于篩查人群。對國內(nèi)大規(guī)模結(jié)直腸癌篩查評價的隨機對照試驗則需要追溯到鄭樹等在嘉善現(xiàn)場進行的研究［51］，通過7年的隨訪觀察，其認為gFOBT聯(lián)用數(shù)量化篩查模型可以降低直腸癌的死亡率，對結(jié)腸癌的死亡率和結(jié)直腸癌的發(fā)病率并無影響。由于篩查效果評價的隨機對照研究，在研究設計、研究人群等方面都有較高的要求，國內(nèi)相關(guān)報道缺乏，因而在未來進一步對結(jié)直腸癌篩查效果的評價時，著眼于圍繞該主題的設計規(guī)范的隨機對照試驗很有必要。

4 結(jié)直腸癌篩查的衛(wèi)生經(jīng)濟學評價

大規(guī)模的結(jié)直腸癌篩查項目意味著較高的成本支出，合理使用衛(wèi)生資源并獲得較高的衛(wèi)生經(jīng)濟學效果，是結(jié)直腸癌篩查的理想目標。一般而言，對篩查的衛(wèi)生經(jīng)濟學評價多采用模型模擬分析，多用可挽救生命年（life year saved，LYS）、質(zhì)量調(diào)整生命年（qualityadjusted life year，QALY）或增量成本效果比（incremental costeffectiveness ratio，ICER）進行評價。一般而言，50 000美元/QALY是篩查的可接受閾值［52］。

早前對基于美國預防專家組（U.S.preventive services task force，USPSTF）指南的結(jié)直腸癌篩查衛(wèi)生經(jīng)濟學評價的系統(tǒng)綜述指出：gFOBT的成本效用為5 691～17 805美元/QALY，F(xiàn)S的成本效用為12 477～39 359美元/QALY，而兩者聯(lián)用的成本效用為13 792～22 518美元/QALY，結(jié)腸鏡的ICER為9 038～22 012美元/QALY［53］。后續(xù)針對該指南的衛(wèi)生經(jīng)濟學評價結(jié)果與該綜述一致。

亞洲人由于在生活習慣、飲食結(jié)構(gòu)上與西方人存在差異，對結(jié)直腸癌篩查的敏感性也不同。在中國香港，Wong等［54］人通過Markov模型對多種篩查方案進行比較，發(fā)現(xiàn)每年1次的iFOBT篩查結(jié)直腸癌的成本效果比最高，與未篩查者相比，其ICER分別為20 542美元/LY和3 155美元/QALY。日本和中國大陸一樣，篩查起始年齡都為40歲。通過模型模擬分析，發(fā)現(xiàn)在日本人群中使用結(jié)腸鏡做為篩查手段成本效果比最高，然而考慮到結(jié)腸鏡作為大規(guī)模人群中篩查的可行性，研究者認為在大規(guī)模特定人群結(jié)直腸癌篩查可采用iFOBT和結(jié)腸鏡聯(lián)用的方式以提高效率［55］。

由此可見，盡管結(jié)直腸癌篩查被認為是一種經(jīng)濟有效的措施，但篩查方案眾多，流行情況不同，醫(yī)療成本投入力度和經(jīng)濟狀況存在差異，在不同國家和地區(qū)中的結(jié)直腸癌篩查衛(wèi)生經(jīng)濟學評價結(jié)果并不一致。

在我國大陸關(guān)于衛(wèi)生經(jīng)濟學評價研究的開展有限，研究者對結(jié)直腸癌篩查的衛(wèi)生經(jīng)濟學評價主要從兩方面入手：基于人群開展的衛(wèi)生經(jīng)濟學評價［56-57］和基于模型的衛(wèi)生經(jīng)濟學評價［58-59］。許岸高等［56］和Ma等［57］通過對實地篩查現(xiàn)場的調(diào)研，評價在疾病高發(fā)區(qū)開展大規(guī)模人群結(jié)直腸癌篩查經(jīng)濟有效。Wang等［58］報道指出終生1次結(jié)腸鏡篩查更有經(jīng)濟學效益，而Huang等［59］學者認為每年1次的iFOBT并聯(lián)合HRFQ的人群初篩策略更值得推薦，兩者結(jié)論的不同是由于擬定篩查策略、設定的參數(shù)不同而引起的。

5 結(jié)語

作為一種危害我國人民健康的惡性腫瘤，結(jié)直腸癌已經(jīng)被列入我國癌癥預防與控制規(guī)劃綱要中重點防治的8種癌癥之一，建議進行早期診斷和綜合防治。通過人群篩查發(fā)現(xiàn)癌前病變和早期癌癥，有利于降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率，提高患者的5年生存率，并節(jié)約了醫(yī)療成本，有較高的經(jīng)濟效益。篩查效果受多種因素的影響，如篩查手段的靈敏度和特異度、篩查對象的依從性、國家和地方對其投入的醫(yī)療成本等。因而，制定并不斷完善適宜我國國情的篩查策略是當務之急，應給予足夠的重視。

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［2017-02-19收稿］［2017-03-10修回］［編輯 游雪梅］

R730.1；R735.3

A

1674-5671（2017）02-06

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.02.03

國家重點基礎研究發(fā)展計劃（973計劃）（2015CB554003）