孔源李文美龍莉玲彭鵬張靈雷毅武

作者單位：530021 南寧1廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科；2廣西醫(yī)科大學(xué)研究生院

組織四維動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像灌注參數(shù)與肝癌微血管密度相關(guān)性研究

孔源1，2李文美1龍莉玲1彭鵬1張靈1雷毅武1

作者單位：530021 南寧1廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科；2廣西醫(yī)科大學(xué)研究生院

目的 探討組織四維動(dòng)態(tài)增強(qiáng)（tissue 4 dimensional-dynamic contrastenhanced，T4D-DCE）磁共振成像（MRI）灌注參數(shù)在評(píng)估原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）微血管密度（microvessel density，MVD）中的價(jià)值。方法 51例PLC患者行T4D-DCEMRI成像，并用Tissue-4D軟件分析病灶和正常肝組織的灌注參數(shù)：轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)（Ktrans）、血管外細(xì)胞外間隙體積百分比（Ve）、速率常數(shù)（Kep），將病灶灌注參數(shù)和正常肝組織灌注參數(shù)的比值作為病灶相對(duì)灌注參數(shù)與病理結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果 各灌注參數(shù)與PLC病理等級(jí)均無(wú)相關(guān)性（P＞0.05）。Ktrans病灶、Ktrans相對(duì)、Kep相對(duì)與MVD均存在正相關(guān)（r=0.533、0.791、0.717，P＜0.001）。結(jié)論T4D-DCE能直觀反映PLC的血流灌注信息，在診斷PLC及評(píng)估PLC微循環(huán)特征中具有重要參考價(jià)值。

肝腫瘤；組織四維動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像；微循環(huán)；灌注參數(shù)

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，死亡率居惡性腫瘤第二位，僅次于肺癌［1］。微血管密度（microvessel density，MVD）是衡量腫瘤內(nèi)血管多少的指標(biāo)，與腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及療效評(píng)定等有密切關(guān)系。組織四維動(dòng)態(tài)增強(qiáng)（tissue 4 dimensional-dynamic contrast enhanced，T4DDCE）磁共振成像（MRI）是近年開(kāi)發(fā)的新技術(shù)，該技術(shù)利用T1加權(quán)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描快速連續(xù)獲取組織增強(qiáng)的三維容積信息及其與四維時(shí)間信息的關(guān)系（時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線關(guān)系）而獲取血流的灌注數(shù)據(jù)，定量分析組織的微循環(huán)情況［2］，給診斷及鑒別診斷PLC提供了有效的方法［3］。本研究應(yīng)用T4D-DCEMRI對(duì)PLC患者進(jìn)行檢查，將灌注參數(shù)與病理結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析，探討其與PLCMVD的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

51例經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)的PLC患者接受T4D-DCE MRI檢查，其中男性42例，女性9例，年齡25～68歲，平均年齡（48.6±9.5）歲。

1.2 儀器與方法

使用Siemens Magnetom Verio 3.0TMRI成像儀，6通道腹部相控陣線圈，釓噴酸葡胺（Gd-diethylenetriamine pentaacetic acid；Gd-DTPA）對(duì)比劑。用腹帶限制患者腹式呼吸并叮囑盡可能小幅度平穩(wěn)呼吸。常規(guī)平掃后，采用T4D-DCE行動(dòng)態(tài)增強(qiáng)，參數(shù)：三維容積采集快速梯度回波T1加權(quán)序列（3D-VIBE-T1WI），TR=4.1ms，TE=1.4 ms，F(xiàn)OV=320mm×291 mm，矩陣=288×183，層厚=3.6 mm，層間隔=0，激勵(lì)次數(shù)=1，翻轉(zhuǎn)角為9°，動(dòng)態(tài)周期數(shù)=30，8.5 s/每期，共4min 15 s。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)前行3期平掃，翻轉(zhuǎn)角分別為3°、9°、25°，其余參數(shù)一致，用于計(jì)算T1-Mapping。啟動(dòng)T4D-DCE掃描后于第2周期末注射對(duì)比劑Gd-DTPA，劑量0.1mmol/kg體重（約0.2 mL/kg體重），注射速3 mL/s。T4D-DCE掃描全程屏氣，期間可快速輕微胸式呼吸換氣。

1.3 圖像處理及數(shù)據(jù)測(cè)量

在Siemens后處理工作站，用Tissue-4D軟件中的Tofts雙室模型進(jìn)行分析。分別測(cè)量病灶實(shí)體組織的容積灌注參數(shù)：轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)（Ktrans）、血管外細(xì)胞外間隙體積百分比（Ve）、速率常數(shù)（Kep），并取同層面另一肝葉正常組織為對(duì)照，測(cè)量其灌注參數(shù)。病灶的相對(duì)灌注參數(shù)為病灶灌注參數(shù)與對(duì)照組織灌注參數(shù)之比，即Ktrans相對(duì)=Ktrans病灶/Ktrans對(duì)照組織，Kep相對(duì)=Kep病灶/ Kep對(duì)照組織，Ve相對(duì)=Ve病灶/Ve對(duì)照組織。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。PLC的灌注參數(shù)與肝癌病理等級(jí)的相關(guān)性用Spearman秩相關(guān)檢驗(yàn)，PLC的灌注參數(shù)與MVD的相關(guān)性用Pearson線性相關(guān)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病理組織學(xué)結(jié)果

51例PLC病理等級(jí)中，高分化10例，中分化34例，低分化7例；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）陰性（-）22例，低度表達(dá)（+）25例，中度表達(dá)（++）4例，高度表達(dá)（+++）0例。

2.2 灌注參數(shù)與PLC病理等級(jí)的關(guān)系

51例PLC患者的病理等級(jí)與T4D-DCE灌注參數(shù)經(jīng)Spearman秩相關(guān)檢驗(yàn)，Ktrans病灶、Kep病灶、Ve病灶、Ktrans相對(duì)、Kep相對(duì)及Ve相對(duì)與PLC病理等級(jí)均無(wú)相關(guān)性。見(jiàn)表1、表2。

表1 51例PLC患者病灶灌注參數(shù)與病理等級(jí)的相關(guān)性（±s）

表1 51例PLC患者病灶灌注參數(shù)與病理等級(jí)的相關(guān)性（±s）

病灶灌注參數(shù) 高分化（n=10） 中分化（n=34） 低分化（n=7） r P Ktrans病灶（min-1） 0.403±0.080 0.508±0.143 0.457±0.172 0.158 0.269 Kep病灶（min-1） 1.128±0.509 1.444±0.631 1.267±0.805 0.080 0.576 Ve病灶0.424±0.192 0.405±0.143 0.494±0.221 0.117 0.414

表2 51例PLC患者相對(duì)灌注參數(shù)與病理等級(jí)的相關(guān)性（±s）

表2 51例PLC患者相對(duì)灌注參數(shù)與病理等級(jí)的相關(guān)性（±s）

相對(duì)灌注參數(shù) 高分化（n=10） 中分化（n=34） 低分化（n=7） r P Ktrans相對(duì)2.704±0.731 3.455±1.466 3.255±1.750 0.126 0.380 Kep相對(duì)0.372±0.092 0.574±0.267 0.578±0.426 0.221 0.119 Ve相對(duì)7.433±1.894 6.988±2.696 6.482±0.951 -0.133 0.351

2.3 灌注參數(shù)與MVD的關(guān)系

51例PLC患者的T4D-DCE灌注參數(shù)與MVD的相關(guān)性經(jīng)Pearson線性相關(guān)分析，Ktrans病灶與MVD存在正相關(guān)（r=0.533，P＜0.001）；Kep病灶與MVD無(wú)線性相關(guān)（r=0.219，P=0.123）；Ve病灶與MVD無(wú)線性相關(guān)（r=0.150，P=0.295）；Ktrans相對(duì)與MVD存在正相關(guān)（r=0.791，P＜0.001）；Kep相對(duì)與MVD存在正相關(guān)（r=0.717，P＜0.001）；Ve病灶與MVD無(wú)線性相關(guān)（r=-0.155，P=0.278）。

3 討論

肝臟組織有三個(gè)間隙，即血管內(nèi)間隙、血管外細(xì)胞外間隙（extracellular extracellular space，EES）、細(xì)胞內(nèi)間隙。由于對(duì)比劑Gd-DTPA不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)間隙，我們選用雙室模型即血管內(nèi)間隙和血管外細(xì)胞外間隙。通過(guò)這種血流動(dòng)力學(xué)模型對(duì)比劑可以從血管內(nèi)間隙滲透到EES，也可從EES回流入血管內(nèi)間隙。整個(gè)動(dòng)力學(xué)過(guò)程都可用數(shù)學(xué)模型建立，算出多個(gè)量化的灌注參數(shù)，反映血流速度和血管表面滲透能力等微循環(huán)功能［4］。本研究中T4D-DCEMRI的模型為T(mén)ofts單輸入雙室模型，主要有三個(gè)量化灌注參數(shù)：⑴對(duì)比劑容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)Ktrans，單位為min-1，代表對(duì)比劑從血管內(nèi)的血漿到血管外細(xì)胞外間隙的速度，主要反映血流速度及血管表面滲透性，能直觀顯示腫瘤微血管通透性程度；⑵速率常數(shù)Kep，單位為min-1，代表滲透到血管外細(xì)胞外間隙的對(duì)比劑再次回流到血管內(nèi)的通過(guò)率；⑶血管外細(xì)胞外容積比Ve，代表對(duì)比劑滲透到血管外細(xì)胞外間隙的容積與整個(gè)血管外細(xì)胞外容積的比值。三者關(guān)系為Kep=Ktrans/Ve［5-6］。

正常肝臟組織大約四分之三由門(mén)靜脈供血，四分之一由肝動(dòng)脈供血，而PLC絕大部分由肝動(dòng)脈供血。腫瘤的惡性程度越高，需要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和血供越多，腫瘤分化程度越低，腫瘤血供可能越豐富。有研究［7-8］表明，從高分化PLC進(jìn)展到中分化PLC過(guò)程中，腫瘤組織的動(dòng)脈供血確實(shí)逐漸增多。但Asayama等［9-10］用CT肝動(dòng)脈造影研究PLC時(shí)，發(fā)現(xiàn)在中分化進(jìn)展到低分化的過(guò)程中，動(dòng)脈血供反而減少。因?yàn)槟[瘤在高分化和中分化時(shí)以有氧代謝為主，在低分化時(shí)存在大量的無(wú)氧酵解［11］，使低分化時(shí)血供反而降低。以上研究提示灌注參數(shù)與PLC病理等級(jí)無(wú)相關(guān)性，與本研究結(jié)果一致。

MVD的大小反映腫瘤新生血管的多少，腫瘤新生血管管壁發(fā)育不成熟，通透性高［12］，根據(jù)這個(gè)理論可以預(yù)見(jiàn)Ktrans、Kep與MVD呈正相關(guān)。本研究中Ktrans病灶、Ktrans相對(duì)、Kep相對(duì)值與MVD呈正相關(guān)，但Ktrans相對(duì)、Kep相對(duì)的r值較Ktrans病灶大，具有更高的相關(guān)度。這可能是因?yàn)橄鄬?duì)灌注參數(shù)排除了系統(tǒng)誤差的影響，更能反映病灶的實(shí)際情況。而影響Ve值大小的因素比Ktrans和Kep值復(fù)雜，還與EES的構(gòu)成有關(guān)，所以Ve值與MVD無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的相關(guān)性。

T4D-DCE可直觀反映PLC的血流灌注信息，在評(píng)估PLC微循環(huán)特征中具有重要參考價(jià)值，可為臨床進(jìn)一步治療提供有效的參考。

［1］ 劉波，楊揚(yáng).肝細(xì)胞肝癌腫瘤新生血管與抗癌治療［J］.中華肝臟外科手術(shù)學(xué)電子雜志，2013，2（4）：54-56.

［2］ Paldino MJ，Barboriak DP.Fundamentals of quantitative dynamic contrast-enhanced MR imaging［J］.Magn Reson Imaging Clin N Am，2009，17（2）：277-289.

［3］ 孔源，李文美.磁共振動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像在原發(fā)性肝癌診斷的應(yīng)用研究［J］.中國(guó)臨床新醫(yī)學(xué)，2016，9（5）：387-390.

［4］ Luypaert R，Sourbron S，Makkat S，et al.Error estimation for perfusion parameters obtained using the two-compartment exchangemodel in dynamic contrast-enhanced MRI：a simulation study［J］.Phys Med Biol，2010，55（21）：6431-6443.

［5］ Luypaert R，Sourbron S，Makkat S，etal.Error estimation for perfusion parameters obtained using the two-compartment exchange model in dynamic contrast-enhanced MRI：a simulation study［J］.Phys Med Biol，2010，55（21）6431-6443.

［6］ 張薇，張龍江，羅松，等.動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像對(duì)原發(fā)性肝癌的評(píng)估應(yīng)用［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2014，27（7）：702-705.

［7］ Matsui O.Imaging ofmultistep human hepatocarcinogenesis by CT during intra-arterial contrast injection［J］.Intervirology，2004，47（3-5）：271-276.

［8］ Tajima T，Honda H，Taguchi K，et al.Sequential hemodynamic change in hepatocellular carcinoma and dysplastic nodules：CT angiography and pathologic correlation［J］.AJR Am J Roentgenol，2002，178（4）：885-897.

［9］ Asayama Y，Yoshimitsu K，Irie H，et al.Poorly versus moderately differentiated hepatocellular carcinoma：vascularity assessment by computed tomographic hepatic angiography in correlation with histologically counted number ofunpaired arteries［J］.JComputAssist Tomogr，2007，31（2）：188-192.

［10］Asayama Y，Yoshimitsu K，Nishihara Y，et al.Arterial blood supply ofhepatocellular carcinoma and histologic grading：radiologic-pathologic correlation［J］.AJR Am JRoentgenol，2008，190（1）：W28-34.

［11］Asayama Y，Yoshimitsu K，Nishihara Y，et al.Arterial blood supply of hepatocellular carcinoma and histologic grading:radiologicpathologic correlation［J］.AJR Am J Roentgenol，2008，190（1）：W 28-34.

［12］馬捷，周曉軍，張?zhí)┖停?人肝癌組織中CD34和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)及微血管密度的病理意義［J］.中華病理學(xué)雜志，2000，29（4）：248-251.

［2017-02-09收稿］［2017-03-23修回］［編輯 江德吉］

Correlation of m icrovessel density w ith tissue perfusion parameters determ ined using 4-dimensional dynam ic contrast-enhanced MRI in primary liver cancer

Kong Yuan1，2，LiWenmei1，Long Lingli1，Peng Peng1，Zhang Ling1，Lei Yiwu1（1Department of Radiology，the First Affiliated Hospital of GuangxiMedical University；2Graduate School of GuangxiMedical University，Nanning 530021，P.R.China）

LiWenmei.E-mail：liwenmei@126.com

Objective To study the value of 4-dimensional dynamic contrast-enhanced（T4D-DCE）MRI for evaluatingmicrovessel density in primary liver cancer.Methods T4D-DCEMRIwas used to examine 51 patients.The following perfusion parameters were compared between lesion tissue and normal liver tissue as a reference：transfer constant，Ktrans；volume of extravascular extracellular space per unit volume of tissue，Ve；and the rate constant，Kep.The ratios of parameter values between lesion and reference tissue were calculated，and compared with pathology results.Results The perfusion parameterswere showed no correlation with pathological grades.Lesion Ktrans correlated positively with microvessel density（r=0.533，P＜0.001），as did the Ktrans ratio（r=0.791，P＜0.001）and the Kep ratio（r=0.717，P＜0.001）.Conclusion T4D-DCEMRIcanmeasure blood perfusion in primary liver cancer and may be a useful tool for diagnosis and assessmentofmicrocirculation.

Liver neoplasms；4-dimensional dynamic contrast-enhanced MRI；Microcirculation；Perfusion parameters

R737.5

A

1674-5671（2017）02-03

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.02.13

廣西壯族自治區(qū)教育廳高?？蒲兄攸c(diǎn)資助項(xiàng)目（ZD2014028）

李文美。E-mail：liwenmei@126.com