成芳娟，關(guān) 鍵，任 俠，馬程遠(yuǎn)

·論著·

HHIP基因多態(tài)性與新疆哈薩克族慢性阻塞性肺疾病易感性的關(guān)系研究

成芳娟，關(guān) 鍵*，任 俠，馬程遠(yuǎn)

目的 探討HHIP基因rs13118928、rs1828591位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性(SNPs)與新疆哈薩克族慢性阻塞性肺疾病(COPD)易感性的關(guān)系。方法 選取2014年10月—2016年5月在伊犁州友誼醫(yī)院、新華醫(yī)院、石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸科住院及門診就診的COPD患者214例為病例組。另選取同期在這幾家醫(yī)院進(jìn)行體檢的健康者350例為對(duì)照組。統(tǒng)一使用美國(guó)Medgraphics公司的肺功能儀進(jìn)行用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣末容積(FEV1)測(cè)定，并記錄FEV1占預(yù)計(jì)值百分比、FEV1/FVC。所有受試者抽取外周靜脈血標(biāo)本，提取標(biāo)本DNA，運(yùn)用imLDRTM多重SNP分型技術(shù)檢測(cè)HHIP基因各位點(diǎn)的多態(tài)性。結(jié)果 兩組rs13118928位點(diǎn)基因型及等位基因分布比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組rs1828591位點(diǎn)基因型及等位基因分布比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。病例組rs13118928位點(diǎn)不同基因型患者FEV1占預(yù)計(jì)值百分比、FEV1/FVC比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。病例組rs1828591位點(diǎn)不同基因型患者FEV1占預(yù)計(jì)值百分比、FEV1/FVC比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組HHIP基因rs13118928、rs1828591兩位點(diǎn)單體型分布比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 HHIP基因rs13118928、rs1828591位點(diǎn)SNPs與新疆哈薩克族COPD易感性無明顯關(guān)系。

肺疾病,慢性阻塞性；HHIP基因；多態(tài)性,單核苷酸

成芳娟，關(guān)鍵，任俠，等.HHIP基因多態(tài)性與新疆哈薩克族慢性阻塞性肺疾病易感性的關(guān)系研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(19)：2378-2382.[www.chinagp.net]

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慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種常見的以持續(xù)性氣流受限為特征且氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展的復(fù)雜性疾病。目前COPD的發(fā)病機(jī)制尚不完全明了，可能與吸煙及遺傳等因素有關(guān)。一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)薈萃分析研究了20 890例歐洲人的外周血等位基因型，發(fā)現(xiàn)包括HHIP在內(nèi)的8個(gè)基因和第1秒用力呼氣末容積(FEV1)與用力肺活量(FVC)比值有關(guān)[1]。一項(xiàng)對(duì)挪威823例COPD患者及 810 例吸煙者的對(duì)照分析發(fā)現(xiàn)，HHIP基因與FEV1/FVC相關(guān)，可能是COPD重要風(fēng)險(xiǎn)基因[2]。本研究旨在探討中國(guó)新疆地區(qū)哈薩克族HHIP基因 rs13118928、rs1828591位點(diǎn)與COPD的易感性的關(guān)系，以期從分子水平探究基因遺傳對(duì)新疆地區(qū)哈薩克族COPD病程進(jìn)展的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2014年10月—2016年5月在伊犁州友誼醫(yī)院、新華醫(yī)院、石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸科住院及門診就診的COPD患者214例為病例組。診斷標(biāo)準(zhǔn)：均符合2015年COPD診斷、治療和預(yù)防的全球戰(zhàn)略中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，即凡具有吸煙史和/或環(huán)境職業(yè)污染及生物燃料接觸史，臨床上有呼吸困難或咳嗽、咳痰病史，進(jìn)行肺功能檢查，吸入支氣管擴(kuò)張劑后FEV1/FVC<70%，可確診為 COPD。排除標(biāo)準(zhǔn)：支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張等其他肺部疾病和胸部手術(shù)病史。另選取同期在這幾家醫(yī)院進(jìn)行體檢的健康者350例為對(duì)照組。本研究經(jīng)石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 記錄受試者的性別、年齡，測(cè)量身高、體質(zhì)量，詢問吸煙情況。

1.2.2 肺功能檢測(cè) 統(tǒng)一使用美國(guó)Medgraphics公司的肺功能儀進(jìn)行測(cè)定，具體步驟如下：(1)將受試者年齡、性別、身高、體質(zhì)量輸入自行編制的軟件(參考值公式參考穆魁津等[4]主編的全國(guó)肺功能正常值匯編)，得到受試者肺功能值；(2)受試者取立位，試驗(yàn)前休息5 min，由操作人員說明此項(xiàng)檢查的做法，并做示范動(dòng)作；(3)帶鼻夾，通過一次性口器與肺功能儀連接，囑患者于用力吸氣至最大肺容量，然后用力呼出至功能殘氣位，呼氣時(shí)間不得少于4 s；(4)重復(fù)3次，選取FVC和FEV1之和最大的1次記錄結(jié)果；(5)通過肺功能檢查儀記錄FVC、FEV1、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比、FEV1/FVC；(6)若受試者FEV1/FVC<70%，行支氣管舒張?jiān)囼?yàn)，步驟如下：①患者休息30 min，進(jìn)行首次肺功能檢測(cè)；②吸入沙丁胺醇4噴(400 μg)；③休息15 min后再次行肺功能檢查，步驟同上；④計(jì)算FEV1改善的絕對(duì)值和改善率。所有操作人員經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)。

本文要點(diǎn)：

慢性阻塞性肺疾病(COPD)的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，相關(guān)基因研究表明HHIP基因與第1秒用力呼氣末容積與用力肺活量比值(FEV1/FVC)有關(guān)，可能是COPD的重要風(fēng)險(xiǎn)基因。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，HHIP基因單核苷酸多態(tài)性(SNPs)與COPD易感性及其肺功能相關(guān)，但關(guān)聯(lián)的SNPs不盡相同，且同一位點(diǎn)與不同人群COPD 的關(guān)系也未達(dá)成統(tǒng)一。本研究探討了中國(guó)新疆地區(qū)哈薩克族HHIP基因rs13118928、rs1828591位點(diǎn)與COPD易感性的關(guān)系，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)HHIP基因rs13118928、rs1828591位點(diǎn)多態(tài)性及單體型與 COPD有關(guān)，接下來將進(jìn)一步完善HHIP基因其他位點(diǎn)與哈薩克族COPD易感性的研究并構(gòu)建其完善的基因體系。

1.2.3 DNA的提取 抽取所有受試者的外周靜脈血3 ml，乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝，采用北京 TIANGEN 生化科技公司提供的離心柱型試劑盒提取血液基因組DNA，并于-80 ℃冰箱儲(chǔ)存?zhèn)溆?，運(yùn)用超微量分光光度計(jì)對(duì)DNA純度及濃度進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.4 rs13118928、rs1828591位點(diǎn)多態(tài)性的測(cè)試 采用imLDRTM多重SNP分型技術(shù)進(jìn)行rs13118928、rs1828591位點(diǎn)多態(tài)性檢測(cè)。

1.2.4.1 DNA樣本質(zhì)控 DNA樣本取1 μl 1%瓊脂糖凝膠電泳對(duì)其樣本進(jìn)行質(zhì)量檢查以及濃度估計(jì)，然后根據(jù)估計(jì)的濃度將樣本稀釋到工作濃度5～10 ng/μl。

1.2.4.2 多重PCR反應(yīng) (1)引物設(shè)計(jì)：rs13118928位點(diǎn)引物序列為：F:5′ -TTTCTGAGCAGGGAGGGCATCT -3′；R:5′-GGAATTTCTCACAGTGCACACAGG -3′；rs1828591位點(diǎn)引物序列為：F:5′-CTGTGCGTCATTCTTCCCATGT-3′；R:5′-CCCCCAAATTCATGCCTTTTTC -3′。(2)反應(yīng)條件：反應(yīng)體系(10 μl)包含1x GC-I buffer(Takara.),3.0 mM鎂離子(Mg2+),0.3 mM脫氧核糖核苷三磷酸(dNTP),1 U HotStarTaq polymerase (Qiagen Inc.)，1 μl 樣本DNA和1 μl多重PCR引物。(3)PCR 循環(huán)程序：首先95 ℃ 2 min，然后循環(huán)11次以下過程，94 ℃ 20 s，65 ℃ 40 s，每次循環(huán)降低 0.5 ℃，72 ℃ 1.5 min；最后 94 ℃ 20 s，59 ℃ 30 s，72 ℃ 1.5 min，循環(huán) 24 次；72 ℃ 2 min，在 4 ℃條件下保存。取擴(kuò)增產(chǎn)物 1.5 μl制膠后進(jìn)行電泳檢測(cè)，若有目的片段則驗(yàn)證擴(kuò)增成功。

1.2.4.3 多重PCR產(chǎn)物純化 在10 μl PCR產(chǎn)物中加入5 U 蝦堿酶(SAP酶)和 2 U 外切核酸酶(Exonuclease I酶)，37 ℃溫浴1 h,然后75 ℃滅活15 min。

1.2.4.4 連接反應(yīng) (1)反應(yīng)引物：rs13118928位點(diǎn)，RA:5′-TGTTCGTGGGCCGGATTAGTTTGCACTTTGGAACCAACTGAATCAT-3′；RG:5′-TCTCTCGGGTCAATTCGTCCTTTTGCACTTTGGAACCAACTGAATCAC-3′；RP:5′-AGACAATCAATGTGGAATATTGTTTCTGT-3′；rs1828591位點(diǎn)，F(xiàn)A:5′-TACGGTTATTCGGGCTCCTGTGGGTAATCCAGTGGAGAAGTAAAAGGAA-3′；FG:5′-TTCCGCGTTCGGACTGATATGGGTAATCCAGTGGAGAAGTAAAAGAAG-3′；FP:5′-GATGGAATGGAAGAGAC TATGAAAAAGG-3′。(2)反應(yīng)體系：10×連接緩沖液 1 μl、高溫連接酶 0.25 μl、5′連接引物混合液(1 μM)0.4 μl，3′連接引物混合液(2 μM)0.4 μl、純化后多重PCR產(chǎn)物 2 μl、雙蒸水(ddH2O)6 μl 混勻。(3)反應(yīng)程序：循環(huán)38次以下過程，94 ℃ 1 min，56 ℃ 4 min；4 ℃永久保存。

1.2.4.5 連接產(chǎn)物上ABI3730XL測(cè)序儀 取0.5 μl 稀釋后的連接產(chǎn)物，與0.5 μl Liz500 SIZE STANDARD，9 μl Hi-Di混勻，95 ℃變性5 min后上ABI3730XL測(cè)序儀。運(yùn)用GeneMapper 4.1(Appliedbiosystems)軟件對(duì)本試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組基本資料比較 兩組性別、年齡、每日吸煙量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組FEV1占預(yù)計(jì)值百分比、FEV1/FVC比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2 遺傳平衡相關(guān)度檢驗(yàn)rs13118928、rs1828591位點(diǎn)SNP分型結(jié)果顯示，病例組214個(gè)樣本，rs13118928位點(diǎn)一個(gè)樣本分型失敗，rs1828591位點(diǎn)全部分型成功；對(duì)照組350個(gè)樣本，兩位點(diǎn)全部分型成功。病例組和對(duì)照組中HHIP基因rs13118928位點(diǎn)(χ2值分別為0.479、0.494，P值分別為1.000、0.456)、rs1828591位點(diǎn)(χ2值分別為0.472、0.493，P值分別為1.000、0.394)均符合Hardy-Weinberg遺傳平衡。

2.3 兩組rs13118928、rs1828591位點(diǎn)基因型及等位基因分布比較 兩組rs13118928位點(diǎn)基因型及等位基因分布比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表2)。兩組rs1828591位點(diǎn)基因型及等位基因分布比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表3)。

表1 兩組基本資料比較

Table1Baselinecharacteristicsofthecontrolgroupcomparedwiththoseofthecasegroup

組別例數(shù)男/女年齡(x±s,歲)每日吸煙量(x±s,支/d)FEV1占預(yù)計(jì)值百分比(x±s,%)FEV1/FVC(x±s,%)對(duì)照組350293/5760.6±10.519.2±11.288.1±9.886.3±6.7病例組214189/2561.1±10.920.6±12.056.6±10.859.1±5.4t(χ2)值2.265a0.5570.69219.95019.389P值0.1320.5780.490<0.001<0.001

注：a為χ2值；FEV1=第1秒用力呼氣末容積，F(xiàn)VC=用力肺活量

表2 兩組rs13118928位點(diǎn)基因型及等位基因分布比較〔n(%)〕

注：- 代表以AA為參照

表3 兩組rs1828591位點(diǎn)基因型及等位基因分布比較〔n(%)〕

注：- 代表以AA為參照

2.4 病例組rs13118928、rs1828591位點(diǎn)不同基因型患者肺功能指標(biāo)比較 病例組rs13118928位點(diǎn)不同基因型患者FEV1占預(yù)計(jì)值百分比、FEV1/FVC比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表4)。病例組rs1828591位點(diǎn)不同基因型患者FEV1占預(yù)計(jì)值百分比、FEV1/FVC比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表5)。

2.5 兩組HHIP基因兩位點(diǎn)單體型分布比較 使用Phase軟件對(duì)HHIP基因rs13118928、rs1828591位點(diǎn)單體型進(jìn)行推斷，共2種單體型形成，即Hap1(AA)、Hap2(GG)，兩組HHIP基因兩位點(diǎn)單體型分布比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表6)。

Table 4 FEV1% predicted and FEV1/FVC ratio between patients in the case group by rs13118928 genotypes

基因型例數(shù)FEV1占預(yù)計(jì)值百分比FEV1/FVCAA 58 54.6±9.858.6±5.8GA10657.8±10.959.4±5.5GG 49 56.3±11.858.9±4.9F值1.6920.413P值0.1720.710

Table 5 FEV1% predicted and FEV1/FVC ratio between patients in the case group by rs1828591 genotypes

基因型例數(shù)FEV1占預(yù)計(jì)值百分比FEV1/FVCAA 60 54.5±9.758.6±5.7GA10657.8±10.959.4±5.5GG 48 56.5±11.858.9±4.9F值1.8100.392P值0.1530.720

3 討論

HHIP是一種細(xì)胞膜蛋白可直接結(jié)合音猬因子(SHH)、印度刺猬(Ihh)和沙漠刺猬(DHH)3種配體，這些配體通過結(jié)合膜受體PTCH1從而啟動(dòng)刺猬信號(hào)通路。HHIP通過與PTCH1競(jìng)爭(zhēng)刺猬配體的結(jié)合，負(fù)向調(diào)節(jié)刺猬蛋白通路，是肺等器官發(fā)展的一個(gè)重要途徑[5-7]。Hh信號(hào)通路的活化在一些成體組織的修復(fù)、再生過程中發(fā)揮著重要的作用[8]。而反復(fù)氣道炎癥所致的氣管壁損傷-修復(fù)，進(jìn)而引起氣管結(jié)構(gòu)重塑、管腔狹窄、氣流受限是COPD 的主要病理基礎(chǔ)。盡管COPD的GWAS提供了位于染色體4q31的HHIP基因與COPD 易感性令人信服的證據(jù)[9-10]，但其在COPD 發(fā)病中的作用機(jī)制尚不明確。

表6 兩組HHIP基因2位點(diǎn)單體型分布比較〔n(%)〕

Table 6 Patterns of haplotype frequencies for rs13118928 and rs1828591 at the HHIP locus in the case group and control group

組別Hap1Hap2對(duì)照組346(49.4)353(50.4)病例組222(52.1)202(47.4)χ2值0.8630.863P值0.3520.352OR(95%CI)1.121(0.881,1.427)0.892(0.701,1.135)

一項(xiàng)GWAS研究表明,HHIP基因附近的單核苷酸多態(tài)性 (SNPs)rs1828591、rs13118928 與COPD的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，驗(yàn)證了HHIP基因附近的遺傳變異與COPD易感性的關(guān)系。兩個(gè)SNPs與COPD的風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)，其中G等位基因純合性導(dǎo)致COPD降低40%，并進(jìn)一步說明了 rs13118928和rs1828591與COPD、肺功能明顯有關(guān)[9，11]。于2011年ZHOU等[12]在波蘭高加索研究人口中，確認(rèn)了rs13118928 SNPs在同樣的基因組區(qū)域與重度及極重度的COPD相關(guān)聯(lián)，而且與中度COPD相比可能受到遺傳因素很大的影響。2013年KIM等[13]對(duì)韓國(guó)139例COPD和199例吸煙健康者的研究發(fā)現(xiàn)HHIP附近兩個(gè)SNPs (rs11938704和rs10013495)與COPD的FEV1明顯相關(guān)，同時(shí)在KOLD隊(duì)列研究中顯示該SNPs與COPD的易感性無明顯相關(guān)，但與其使用支氣管舒張劑前后的FEV1明顯相關(guān)[13]。隨后 WANG等[14]調(diào)查了中國(guó)漢族人群中HHIP多態(tài)性與COPD易感性和COPD 相關(guān)表型的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)rs12504628與FEV1/FVC相關(guān)，rs10519717與COPD的嚴(yán)重程度有關(guān)。但未發(fā)現(xiàn)SNP rs13118928、rs1828592兩位點(diǎn)與漢族COPD 易感性有明顯相關(guān)。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)群體HHIP基因SNPs關(guān)聯(lián)研究(非亞洲人、韓國(guó)人、中國(guó)漢族人等群體的各項(xiàng)研究)均顯示HHIP基因SNPs多態(tài)性與COPD易感性及其肺功能相關(guān)，但關(guān)聯(lián)的SNPs不盡相同，且同一位點(diǎn)與不同人群COPD 的關(guān)系也未達(dá)成統(tǒng)一[9,11-14]。

目前關(guān)于HHIP基因多態(tài)性與新疆哈薩克族COPD易感性關(guān)系的研究尚罕見報(bào)道。本研究對(duì)新疆哈薩克族COPD與HHIP基因rs13118928、rs1828591位點(diǎn)間的關(guān)系進(jìn)行探討，未發(fā)現(xiàn)HHIP基因rs13118928、rs1828591位點(diǎn)多態(tài)性及單體型與 COPD有關(guān)。HHIP基因單核苷酸位點(diǎn)較多，在不同地域、種族的人群與COPD相關(guān)的SNP不盡相同。此次研究只分析了其中兩個(gè)位點(diǎn)，新疆哈薩克族人群COPD與其他位點(diǎn)的關(guān)系尚不清楚。HHIP基因不同位點(diǎn)間存在連鎖不平衡，且COPD 的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，因此其在COPD 發(fā)病中起關(guān)鍵作用的位點(diǎn)不易確定，需進(jìn)一步完善HHIP基因其他位點(diǎn)與哈薩克族COPD易感性的研究并構(gòu)建其完善的基因體系。

作者貢獻(xiàn)：成芳娟進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析、數(shù)據(jù)收集與整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、結(jié)果的分析與解釋、撰寫論文、中英文修訂；關(guān)鍵進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析、中英文修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；任俠進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析、進(jìn)行數(shù)據(jù)收集與整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；馬程遠(yuǎn)進(jìn)行數(shù)據(jù)收集。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔沙沙)

Relationship between HHIP Gene Polymorphism and Chronic Obstructive Pulmonary Disease Susceptibility in Kazakh Population in Xinjiang,China

CHENGFang-juan,GUANJian*,RENXia,MACheng-yuan

No.2DepartmentofRespiratoryMedicine，theFirstAffiliatedHospitaloftheMedicalCollege，ShiheziUniversity，Shihezi832008，China

*Correspondingauthor:GUANJian,Chiefphysician，Professor，Mastersupervisor;E-mail:guanjian6@163.com

Objective To explore the relationship of two single nucleotide polymorphisms(SNPs),rs13118928 and rs1828591,of HHIP gene with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) susceptibility in Kazakh population in Xinjiang,China.Methods The participants enrolled were 214 inpatients and outpatients(case group) who

treatment of department of respiratory medicine,and 350 healthy controls(control group) underwent physical examination,in Ili Kazak Autonomous Prefecture Friendship Hospital,Xinhua Hospital,and the First Affiliated Hospital of the Medical College，Shihezi University from October 2014 to May 2016.Pulmonary function measurement apparatus produced by an American company,Medgraphics Corp.was used to measure the forced vital capacity(FVC),forced expiratory volume in one second (FEV1),FEV1% predicted,and FEV1/FVC ratio.The imLDRTMtechnique for SNP genotyping was used to detect the polymorphisms of HHIP gene in peripheral venous blood cells.Results The patterns of genotype and allele frequencies of rs13118928 at the HHIP locus did not differ significantly between the groups(P>0.05).The patterns of genotype and allele frequencies of rs1828591 at the HHIP locus in the case group were not obviously different from those of in the control group(P>0.05).FEV1% predicted and FEV1/FVC ratio did not differ substantially between the patients in the case group by rs13118928 genotypes(P>0.05).No differences in FEV1% predicted and FEV1/FVC ratio were found between the patients in the case group by rs1828591 genotypes(P>0.05).The groups did not display notable differences in the patterns of haplotype frequencies for rs13118928 and rs1828591 at the HHIP locus(P>0.05).Conclusion The two SNPs (rs13118928 and rs1828591) at the HHIP gene locus have no significant correlation with COPD susceptibility in Kazakh population in Xinjiang,China.

Pulmonary disease,chronic obstructive;HHIP gene;Polymorphism,single nucleotide

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81560009)

R 563

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.19.016

2017-02-12；

2017-05-10)

832008新疆維吾爾自治區(qū)石河子市，石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸二科

*通信作者：關(guān)鍵，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師；E-mail：guanjian6@163.com