范璐 劉友德 鄒志強(qiáng) 王彥 孔剛 范天利

恩替卡韋及拉米夫定預(yù)防NHL化療相關(guān)性HBV再激活的療效對(duì)比

范璐 劉友德 鄒志強(qiáng) 王彥 孔剛 范天利

目的 對(duì)比恩替卡韋及拉米夫定預(yù)防非霍奇金淋巴瘤(NHL)合并乙型肝炎病毒(HBV)感染者的化療相關(guān)HBV再激活的有效性。方法 50例NHL合并HBV感染患者隨機(jī)分為恩替卡韋組(26例)及拉米夫定組(24例), 兩組均給予常規(guī)化療, 恩替卡韋組給予恩替卡韋治療, 拉米夫定組給予拉米夫定治療, 比較兩組治療效果。結(jié)果 恩替卡韋組出現(xiàn)1例HBV再激活, HBV再激活率為3.8%；拉米夫定組出現(xiàn)7例HBV再激活, HBV再激活率為29.2%；恩替卡韋組HBV再激活率明顯低于拉米夫定組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。恩替卡韋組肝功能損害發(fā)生率為19.2%, 明顯低于拉米夫定組的45.8%, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。恩替卡韋組因肝功能損害延遲化療發(fā)生率為11.5%, 明顯低于拉米夫定組的37.5%, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。恩替卡韋組治療后肝功能分級(jí)情況明顯優(yōu)于拉米夫定組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論 恩替卡韋比拉米夫定更能降低NHL化療相關(guān)性HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn), 效果更好。

非霍奇金淋巴瘤；乙型肝炎病毒攜帶者；恩替卡韋；拉米夫定

HBV感染呈世界性流行, 但不同地區(qū)HBV感染的流行強(qiáng)度差異很大。對(duì)于HBV病毒, 拉米夫定不僅可防止其再激活, 在疾病治療方面也有優(yōu)勢(shì), 然而該藥物卻有局限性因素存在, 如果患者長(zhǎng)時(shí)間用藥, 多會(huì)有病毒變異情況、耐藥情況等發(fā)生, 所以要尋找更具安全性的藥品［1］。作者重點(diǎn)了解恩替卡韋及拉米夫定預(yù)防NHL化療相關(guān)性HBV再激活的療效, 并進(jìn)行對(duì)比研究如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 2012年9月~2014年11月作者監(jiān)測(cè)了煙臺(tái)市傳染病醫(yī)院、煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院及煙臺(tái)山醫(yī)院就診的所有NHL患者的乙肝病毒標(biāo)志物(HBVM)、丙型肝炎病毒標(biāo)記物。這些患者包含了彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤等。共50例患者符合入組標(biāo)準(zhǔn)并簽署了知情同意書進(jìn)行登記［2,3］。將患者隨機(jī)分為恩替卡韋組(26例)及拉米夫定組(24例)。恩替卡韋組男17例,女9例, 年齡32~62歲, 平均年齡(45±8)歲；拉米夫定組男13例, 女11例, 年齡36~60歲, 平均年齡(46±7)歲。兩組患者性別、年齡等一般資料比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1. 2 治療方法 兩組患者化療方案相同, 即均采用利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+表阿霉素+長(zhǎng)春新堿+潑尼松化療4個(gè)周期［4-6］, 恩替卡韋組化療前及化療期間給予恩替卡韋0.5 mg/d預(yù)防性治療, 拉夫米定組化療前及化療期間給予拉夫米定100 mg/d預(yù)防性治療。

1. 3 檢測(cè)方法 第1次化療前常規(guī)檢測(cè)肝腎功、HBVM、HBV-DNA、生化指標(biāo)等, 以后每個(gè)化療周期前及化療后1周檢測(cè)肝腎功能, HBV-DNA在每個(gè)化療周期前檢測(cè)1次。肝功能采用美國(guó)雅培全自動(dòng)生化分析儀, HBV-DNA檢測(cè)采用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)儀, HBVM檢測(cè)采用美國(guó)雅培Ci16200。

1. 4 觀察指標(biāo) 觀察比較兩組治療后HBV再激活、肝功能異常、延遲化療情況, 以及治療后兩組肝功能情況。

1. 5 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ①非活動(dòng)性的乙肝表面抗原(HBsAg)攜帶病例：機(jī)體乙肝肝炎E抗原(HBeAg)測(cè)定值呈陰性或者是陽(yáng)性；HBsAg值呈陽(yáng)性；HBeAg值呈陰性, 不僅HBV DNA值比檢測(cè)值的最低標(biāo)準(zhǔn)更低, 而且12個(gè)月內(nèi)予以隨訪, 且隨訪頻率>3次, 均發(fā)現(xiàn)機(jī)體谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)值維持健康水平。慢性HBV攜帶病例：免疫耐受階段, 機(jī)體HBV DNA值、HBsAg值以及HBeAg值均呈陽(yáng)性, 而且12個(gè)月內(nèi)予以隨訪,且隨訪頻率超過(guò)3次, 均發(fā)現(xiàn)機(jī)體ALT值、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)值維持健康水平。乙型肝炎病毒再激活：較之基礎(chǔ)值, 機(jī)體HBV-DNA值的上升幅度超過(guò)10倍, 而且其絕對(duì)值已保持1×109copies/ml左右［7］。②肝功能分級(jí)為0~Ⅳ級(jí), 0級(jí)為無(wú)肝功能損害, Ⅰ~Ⅳ級(jí)為有肝功能損害, 且隨著級(jí)別增加,損害加重。

1. 6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn), 理論頻數(shù)＜5時(shí)采用Fisher精確檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組治療后HBV再激活、肝功能異常、延遲化療情況比較 恩替卡韋組出現(xiàn)1例HBV再激活, HBV再激活率為3.8%；拉米夫定組出現(xiàn)7例HBV再激活, HBV再激活率為29.2%；恩替卡韋組HBV再激活率明顯低于拉米夫定組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。恩替卡韋組肝功能損害發(fā)生率為19.2%, 明顯低于拉米夫定組的45.8%, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。恩替卡韋組因肝功能損害延遲化療發(fā)生率為11.5%, 明顯低于拉米夫定組的37.5%, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

2. 2 兩組治療后肝功能分級(jí)比較 恩替卡韋組治療后肝功能分級(jí)情況明顯優(yōu)于拉米夫定組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2

表1 兩組治療后HBV再激活、肝功能異常、延遲化療情況比較［n(%)］

表2 兩組治療后肝功能分級(jí)比較(n)

3 討論

NHL在全球最常見腫瘤中排第10位, 在中國(guó)最常見的腫瘤類型中排第11位。近年來(lái), 隨著靶向藥物利妥昔單抗(rituximab)的應(yīng)用, 淋巴瘤的治療取得了突破性進(jìn)展［8］。利妥昔單抗本身可與CD20抗原實(shí)現(xiàn)特異性結(jié)合效果, 在面對(duì)B淋巴細(xì)胞組織時(shí), 通過(guò)與CD20充分結(jié)合, 對(duì)B細(xì)胞組織產(chǎn)生作用, 在促使其迅速凋亡的基礎(chǔ)上, 可提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。然而, 如果乙肝患者同時(shí)并發(fā)淋巴瘤癥狀,在予以免疫抑制療法、化學(xué)療法時(shí), 都可能使其體內(nèi)HBV物質(zhì)內(nèi)充分激活, 予以用藥類固醇藥品, 在對(duì)病毒復(fù)制產(chǎn)生刺激作用的基礎(chǔ)上, 可是HBV臨床激活率升高。

一般而言, 如果患者HBV表面抗原呈現(xiàn)出陽(yáng)性, 在予以化學(xué)療法前7 d, 可施予抗病毒療法, 并且堅(jiān)持該療法, 直至化療措施完成后6個(gè)月, 再結(jié)合患者的病情程度判斷停藥時(shí)機(jī)即可。臨床采用的藥物大多為拉米夫定, 然而拉米夫定的主要問(wèn)題是其耐藥率很高?？紤]到化療過(guò)程中HBV再激活患者的相關(guān)死亡率很高, 因此推薦有條件者盡可能采用高效、低耐藥的抗病毒藥物進(jìn)行預(yù)防。恩替卡韋為強(qiáng)效抗病毒藥物,且耐藥率極低, 是頗具前景的預(yù)防用藥新選擇［9,10］。

本研究結(jié)果顯示, 恩替卡韋組出現(xiàn)1例HBV再激活, HBV再激活率為3.8%；拉米夫定組出現(xiàn)7例HBV再激活, HBV再激活率為29.2%；恩替卡韋組HBV再激活率明顯低于拉米夫定組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。恩替卡韋組肝功能損害發(fā)生率為19.2%, 明顯低于拉米夫定組的45.8%, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。恩替卡韋組因肝功能損害延遲化療發(fā)生率為11.5%, 明顯低于拉米夫定組的37.5%, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。恩替卡韋組治療后肝功能分級(jí)情況明顯優(yōu)于拉米夫定組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

總之, 恩替卡韋比拉米夫定更能降低NHL化療相關(guān)性HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn), 效果更好。因本實(shí)驗(yàn)患者例數(shù)較少, 有其局限性, 尚需大宗病例分析作進(jìn)一步研究探討。

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.12.075

2017-04-26］

266002 青島大學(xué)(范璐 范天利)；煙臺(tái)市傳染病醫(yī)院(范璐 劉友德 鄒志強(qiáng))；煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院血液內(nèi)科(王彥)；煙臺(tái)山醫(yī)院(孔剛)；青島市傳染病醫(yī)院(范天利)

范天利