李斌 姜小清

在“計劃性肝切除”的理念下審視聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)及門靜脈栓塞

李斌 姜小清

計劃性肝切除； 聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的肝切除術(shù)； 選擇性門靜脈栓塞； 選擇性門靜脈結(jié)扎

2011年第9屆歐非肝膽胰會議上，Schnitzbauer等[1]首次報道了3例經(jīng)臍韌帶原位劈開肝臟同時結(jié)扎門靜脈右支的手術(shù)方式，并于次年報道了更多此類病例臨床實踐結(jié)果，這一術(shù)式被命名為聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS)[2]。隨后，ALPPS成為近幾年來肝膽外科學(xué)界最為熱議的領(lǐng)域和爭論焦點。查詢ALPPS國際注冊系統(tǒng)(WWW.alpps.net)，截至2016年12月9日，全球已有749例患者進行了研究注冊。

關(guān)于ALPPS的病理生理機制，大鼠動物實驗顯示，促有絲分裂細胞因子(IL-6、 HGF、 TNF-α)和抗增殖細胞因子(IL1-β，TGF-β)相互作用，是ALPPS術(shù)后肝再生及維持的關(guān)鍵性分子機制[3]。此時，仍保留有肝動脈血液供應(yīng)的離斷肝葉，可成為一個臨時的輔助性肝臟，幫助增生中的剩余肝臟進行新陳代謝。有研究顯示，ALPPS一期手術(shù)后擬殘余肝臟迅速增生，短期內(nèi)體積可以超過術(shù)前的70.0%～80.0%以上[4-5]。

自ALPPS開展以來始終伴隨著爭議，其關(guān)注點聚焦于手術(shù)的安全性和倫理性，以及給患者帶來的術(shù)后高并發(fā)癥發(fā)生率[6]。無疑，由于需要連續(xù)實施兩次手術(shù)，傳統(tǒng)法ALPPS給患者在較短的時間內(nèi)帶來巨大的手術(shù)創(chuàng)傷，相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生情況也隨著開展例數(shù)的增多有了更多的報道。2015年一項對ALPPS注冊系統(tǒng)內(nèi)320例患者的分析發(fā)現(xiàn)，ALPPS術(shù)后90天總體死亡率 為8.8%，其中 75.0%的患者死亡原因為肝功能衰竭，14.0%的患者在一期手術(shù)后即發(fā)生了肝功能衰竭[7]。

鑒于ALPPS可能會給患者帶來諸多不利之處的風(fēng)險，臨床學(xué)界聚焦于促進肝再生速率、減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，對ALPPS進行了多項技術(shù)改進的實踐[8-10]。但正如劉允怡院士在2016年11月12日第五屆杭州國際肝膽胰外科微創(chuàng)外科學(xué)術(shù)會議時指出，“這些改變有些是從繁到簡，但有些是從繁到更繁?？上У氖?，有關(guān)這些ALPPS手術(shù)術(shù)式的變化都是基于個案或小型的病例組經(jīng)驗得出來的，這些改變尚需要一些大型研究才能確立他們的地位”。

雖然ALPPS已迅速成為肝膽外科國際臨床領(lǐng)域的熱點，但由于其高達10.0%～20.0%的手術(shù)死亡率，與日本監(jiān)管計劃肝切除手術(shù)死亡率應(yīng)小于2.0%的要求相距較遠，因此日本肝膽外科學(xué)界在ALPPS的臨床實踐中相對較為謹慎，而是更為肯定選擇性門靜脈栓塞(portal vein embolization，PVE)在臨床治療中的價值。目前在日本僅有個別醫(yī)療中心將ALPPS作為晚期結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療選擇[11]。

簡要梳理、回顧PVE的歷史發(fā)展脈絡(luò)，日本肝膽外科學(xué)界進行了諸多重要的工作。1920年Rous等[12]報道在兔模型上結(jié)扎門靜脈支后，門靜脈阻塞側(cè)肝段進行性萎縮，而通暢側(cè)肝段發(fā)生了增生；Bax等[13]報道了繼發(fā)于腫瘤的膽道梗阻或門靜脈梗阻的肝萎縮和非梗阻肝葉的代償性增生的臨床現(xiàn)象；Honjo等[14]進行了門靜脈結(jié)扎治療肝癌的臨床實踐；Makuuchi等[15]將PVE作為輔助技術(shù)引入到廣泛肝臟切除的術(shù)前準備，并于1984年首先將PVE技術(shù)應(yīng)用在肝門部膽管癌術(shù)前準備，這一臨床實踐使其獲得了外科學(xué)界盛譽。

Makuuchi(幕內(nèi)雅敏)教授作為PVE臨床應(yīng)用的引領(lǐng)者，對PVE有著豐富的實踐經(jīng)驗，針對近年來興起的ALPPS也有著深刻的思考。2016年11月12日，Makuuchi教授在第五屆杭州國際肝膽胰外科微創(chuàng)外科學(xué)術(shù)會議上作了“PVE vs ALPPS”的主題報告?；?998年一項關(guān)于有/無卵泡抑素組90.0% 肝切除術(shù)后變化的研究報道[16]，以及基于成人活體肝移植的病理檢查的研究發(fā)現(xiàn)，Makuuchi教授認為，肝臟再生速率并不是越快越好，肝臟再生速率有一定的限制。一旦肝臟再生速率超過了最大限制，Hering膽管細胞增生過強，阻塞小葉間膽管和肝細胞中的膽小管之間的連接通路，進而導(dǎo)致膽汁淤積。對于ALPPS的臨床研究，必須明確ALPPS手術(shù)中門靜脈壓力以及合適的細胞因子的劑量或濃度所致的肝臟再生速度的上限。Makuuchi教授認為，在目前有關(guān)ALPPS的報道中，尚沒有對膽汁淤積與術(shù)后肝功能衰竭做相關(guān)性的描述分析，而是普遍將ALPPS死亡的主要原因誤解歸為感染。相對而言，他認為PVE比 ALPPS更安全，但臨床應(yīng)用PVE需警惕門靜脈栓塞支發(fā)生再通。因此，PVE術(shù)后每隔2～3天應(yīng)行超聲檢查，一旦發(fā)現(xiàn)再通，應(yīng)在超聲引導(dǎo)下門靜脈靶支內(nèi)注入無水酒精予以徹底栓塞。

2014年Shindoh等[17]發(fā)布了一項持續(xù)18年，包括結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移、肝細胞癌、肝外或肝內(nèi)膽管癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等的臨床治療研究報道，在擬行“大范圍計劃性肝切除(planned major or extended hepatectomy)”病例中，術(shù)前評估當擬殘余肝體積無法滿足以下條件時：正常肝臟者不少于20.0%，術(shù)前已進行全身化療或病理證實已有肝組織損傷者不少于30.0%及慢性肝病不少于40.0%，有358例患者進行了術(shù)前PVE準備(其中235例行門靜脈右支和第Ⅳ段門靜脈支聯(lián)合栓塞的選擇性PVE)。該研究表明，PVE技術(shù)成熟，成功率較高(97.8%)，PVE術(shù)后中位時間32天時擬殘余肝臟中位增生率達50.3%(27.0%～77.8%)，PVE術(shù)后并發(fā)癥率(3.9%)及二期手術(shù)后90天內(nèi)因肝衰竭導(dǎo)致的死亡率低(3.8%)。雖因腫瘤進展導(dǎo)致PVE術(shù)后有44例(12.6%)的患者未能完成二期手術(shù)，但作者認為腫瘤進展主要為肝外轉(zhuǎn)移，并無證據(jù)表明與未及時一期切除肝內(nèi)腫瘤有關(guān)，PVE是一種安全有效、能夠顯著降低大范圍肝切除風(fēng)險的術(shù)前準備手段。

回顧“計劃性肝切除”理念形成的脈絡(luò)，Hiroshashi等[18]報道了TAE術(shù)后1個月左右行肝切除治療肝癌的“計劃性肝切除”治療策略；Fujjo等[19]報道了將TAE聯(lián)合PVE應(yīng)用于肝細胞癌手術(shù)前準備的二期肝切除治療策略；Moussa等[20]提出“計劃性肝切除”應(yīng)用于復(fù)發(fā)或殘余肝癌再次切除的可行性策略；Adam等[21]報道在聯(lián)合PVE等治療或準備方法的基礎(chǔ)上“二步分期計劃肝切除”。隨著治療技術(shù)手段的發(fā)展及治療體系的多樣性，圍繞其臨床意義，我們認為“計劃性肝切除”已上升成為一個臨床治療理念，其內(nèi)涵已擴展至“有計劃的縮小病灶體積或減少手術(shù)切除范圍、提高手術(shù)安全性、降低術(shù)后肝衰竭等并發(fā)癥風(fēng)險”的較為寬泛的領(lǐng)域。肝功能評估、肝臟三維重建及肝體積測定，選擇性膽道引流，膽汁回輸，TACE、PVE、選擇性門靜脈結(jié)扎(portal vein ligation，PVL)，解剖性肝切除術(shù)、ALPPS等，都可納入“計劃性肝切除”的范疇及體系[1，22-31]。通過10余年的臨床實踐，姜小清教授帶領(lǐng)的東方肝膽外科醫(yī)院膽道一科團隊對“計劃性肝切除”的治療體系已形成了清晰、具體的臨床路徑，取得了良好的臨床效果。近期MYAO臨床研究表明，對Bismuth Ⅳ型肝門部膽管癌患者在肝移植術(shù)前進行新輔助治療能夠有效提高術(shù)后生存率[32]，我們認為這種治療策略也符合“計劃性肝切除”的內(nèi)涵及范疇。

依照“計劃性肝切除”理念的內(nèi)涵，無論任何治療手段和策略，我們認為都應(yīng)遵循以下原則：在達到降低手術(shù)風(fēng)險的同時，能夠?qū)⒃緹o法耐受手術(shù)打擊或不具備手術(shù)條件、但沒有手術(shù)絕對禁忌證的“邊緣性患者”，順利、安全的實施手術(shù)治療方案。因此，由于既往“傳統(tǒng)法”ALPPS無法避免給患者帶來巨大的創(chuàng)傷、而“改進法”ALPPS尚處于探索階段，在現(xiàn)階段相比較PVE、PVL、ALPPS三種治療策略，我們認為只有PVE和PVL能夠達到上述原則、符合“計劃性肝-切除”理念的內(nèi)涵(表1)。

事實上，當上升到“計劃性肝切除”理念的層面我們不難發(fā)現(xiàn)，由于ALPPS、PVE二者都可納入“計劃性肝切除”的技術(shù)手段范疇，糾結(jié)于評判二者“孰更優(yōu)”將會禁錮我們的思維。如果能夠在安全性、有效性、技術(shù)推廣的難易程度等多方面取得較為完美的兼顧和平衡，包括ALPPS和PVE、PVL等的任何技術(shù)手段和個體化治療策略，都會受到臨床學(xué)界歡迎并根據(jù)患者整體情況靈活應(yīng)用。目前，ALPPS在患者的安全性、術(shù)后并發(fā)癥的有效規(guī)避和技術(shù)操作的復(fù)雜性等領(lǐng)域還存在著較大的探索、發(fā)展空間，考慮到患者的切身利益，目前在臨床治療中采取更為簡單有效、技術(shù)成熟、費用相對低廉的PVE或PVL等策略，不應(yīng)視為一種“保守”的臨床思維和態(tài)度，仍具有良好的現(xiàn)實意義。

表1 PVE、PVL、ALPP臨床應(yīng)用比較

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(本文編輯：楊澤平)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.06.004

200438 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院膽道一科 第二軍醫(yī)大學(xué)膽道惡性腫瘤專病診治中心

姜小清，Email：jxq1225@sina.com

2017-03-20)