呂海燕，陳彬彬，徐象珍

(廈門市仙岳醫(yī)院藥學(xué)部，福建 廈門 361012)

588例藥品不良反應(yīng)報告

呂海燕*，陳彬彬，徐象珍

(廈門市仙岳醫(yī)院藥學(xué)部，福建 廈門 361012)

目的:了解廈門市仙岳醫(yī)院(以下簡稱“我院”)藥品不良反應(yīng)(dverse drug reaction，ADR)的發(fā)生情況、特點及規(guī)律，以促進(jìn)臨床合理用藥，提高藥物治療的安全性。方法:利用全國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)管理平臺，對我院2014年7月—2016年6月588例ADR報告中患者的年齡與性別、藥物種類、累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)等方面進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果: 588例ADR報告中，一般的ADR 577例(占98.13%)，其中新的一般的ADR 89例(占15.14%)；嚴(yán)重的ADR 11例(占1.87%)，無死亡病例。男性患者311例(占52.89%)，女性患者277例(占47.11%)，男性多發(fā)于21～40歲，女性則多發(fā)于41～50歲。神經(jīng)系統(tǒng)用藥引起的ADR 為539例(占91.67%)，其他藥物為49例(抗菌藥物4例)。引發(fā)ADR病例數(shù)排序居前20位的藥品中，除丙泊酚外，其他均為神經(jīng)系統(tǒng)用藥，居前3位的藥品分別為奧氮平、利培酮、氯氮平，三者均為非經(jīng)典抗精神病藥，此類藥物所致ADR最為多見(408例，占69.39%)，其中嚴(yán)重的ADR 7例，主要累及外周神經(jīng)系統(tǒng)。經(jīng)典抗精神病藥、抗抑郁藥、抗癲癇藥所致ADR病例數(shù)較少。結(jié)論:精神專科醫(yī)院應(yīng)加強對ADR的監(jiān)測，加強合理用藥監(jiān)管，保證患者用藥安全。

藥品不良反應(yīng)； 抗精神病藥； 分析

藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)是患者在使用某種藥物正常用法與用量治療疾病時出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的有害反應(yīng)。近年來，關(guān)于ADR的報告不斷增多，引起越來越多的關(guān)注。廈門市仙岳醫(yī)院(以下簡稱“我院”)是一家精神病專科醫(yī)院，抗精神病藥應(yīng)用較多，故抗精神病藥所致ADR也較為常見，現(xiàn)對我院ADR報告進(jìn)行分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

收集2014年7月1日—2016年6月30日我院上報至國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的588例ADR的有效報告，采用回顧性分析方法，對發(fā)生ADR患者的性別、年齡和藥品種類、ADR臨床表現(xiàn)等進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 ADR的類型分布

588例ADR報告中，一般的ADR 577例(占98.13%)，其中新的一般的ADR 89例(占15.14%)；嚴(yán)重的ADR 11例(占1.87%)，無死亡病例。

2.2 發(fā)生ADR患者的性別與年齡分布

588例ADR報告中，男性311例(占52.89%)，女性

277例(47.11%)。男性多發(fā)于21～40歲，女性則多發(fā)于41～50歲。

2.3 引起ADR的藥物種類分布

588例ADR報告中，神經(jīng)系統(tǒng)用藥所致ADR 539例(占91.67%)，其他藥物49例(占8.33%)。引發(fā)ADR病例數(shù)排序居前20位的藥品中，除丙泊酚外，其他均為神經(jīng)系統(tǒng)用藥，見圖1。

圖1 引發(fā)ADR病例數(shù)排序居前20位的藥品Fig 1 Top 20 ADR-inducing drugs

2.4 抗精神病藥所致ADR累及系統(tǒng)和(或)器官及其臨床表現(xiàn)

2.4.1 經(jīng)典抗精神病藥：經(jīng)典抗精神病藥所致的ADR較少(28例)，主要表現(xiàn)為錐體外系反應(yīng)，同時，以催乳素升高、溢乳為主要表現(xiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)損害和以便秘、腸梗阻為主要表現(xiàn)的胃腸道損害也較為常見。其中，新的ADR 3例，分別為氟哌啶醇片引起的麻痹性腸梗阻、氟哌啶醇注射液引起的尿潴留和氯丙嗪片引起的消化道潰瘍出血及腸梗阻；嚴(yán)重的ADR 1例，為氯丙嗪導(dǎo)致的1例嚴(yán)重的抗精神病惡性綜合征。經(jīng)典抗精神病藥所致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)見表1。

2.4.2 非經(jīng)典抗精神病藥：引發(fā)ADR病例數(shù)排序居前20位的藥品中，居前3位的藥品分別為奧氮平、利培酮、氯氮平，三者均為非經(jīng)典抗精神病藥。此類藥物所致ADR最為多見(408例，占69.39%；嚴(yán)重的ADR 7例)?；颊咧饕憩F(xiàn)為錐體外系反應(yīng)，但與經(jīng)典抗精神病藥比較，非經(jīng)典抗精神病藥所致錐體外系反應(yīng)的病例數(shù)明顯減少；其次表現(xiàn)為代謝異常(如體質(zhì)量增加)和心血管系統(tǒng)ADR(如心動過速、心律失常、QT間期延長等)，見表2。

2.5 抗抑郁藥所致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)抗抑郁藥所致ADR較少(43例，占7.31%)，累及器官

表1 經(jīng)典抗精神病藥所致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)(例)Tab 1 ADR involved organs and (or) systems caused by typical antipsychotic drugs and clinical manifestations (cases)

和(或)系統(tǒng)主要集中在神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道，見表3。

2.6 抗癲癇藥所致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

抗癲癇藥為心境穩(wěn)定劑，其引發(fā)的ADR主要有皮疹、血小板計數(shù)降低和肝功能異常等(尤其以丙戊酸鈉常見)；其他藥物如碳酸鋰引發(fā)的ADR主要為內(nèi)分泌系統(tǒng)損害，尤以甲狀腺功能減退較為多見；另外，便秘、腸梗阻、口干、嗜睡等也有發(fā)生，見表4。

2.7 其他藥物所致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

其他藥物所致ADR共49例，ADR病例數(shù)排序居前3位的

表2 非經(jīng)典抗精神病藥所致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)(例)Tab 2 ADR involved organs and (or) systems caused by atypical antipsychotic drugs and clinical manifestations(cases)

注：因同一ADR可累及多個器官和(或)系統(tǒng)，故總例次數(shù)>408

Note： several organs and (or) systems could be involved by one ADR, therefore the total number of cases >408

表3 抗抑郁藥所致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)(例)Tab 3 ADR involved organs and (or) systems caused by antidepressant drugs and clinical manifestations (cases)

表4 抗癲癇藥所致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)(例)Tab 4 ADR involved organs and (or) systems caused by mood stabilizers and clinical manifestations(cases)

藥物種類分別為鎮(zhèn)定安眠藥(19例)、抗老年癡呆藥(6例)、抗菌藥物(4例)。鎮(zhèn)定安眠藥的不良反應(yīng)多為過度鎮(zhèn)靜所致嗜睡、疲乏、頭暈等；抗菌藥物引起的ADR多為輕度過敏反應(yīng)，如皮膚瘙癢，無嚴(yán)重的ADR發(fā)生。但發(fā)現(xiàn)1例參芎注射液致嚴(yán)重的ADR(過敏性休克)，臨床需引起關(guān)注。

3 討論

3.1 經(jīng)典與非經(jīng)典抗精神病藥所致ADR

我院588例ADR報告中，奧氮平、利培酮、氯氮平等非經(jīng)典抗精神病藥引發(fā)的ADR病例數(shù)較多，約占ADR總病例數(shù)的2/3。這主要與我院為精神?？漆t(yī)院，臨床上非經(jīng)典抗精神病藥的應(yīng)用量較大有關(guān)。我院抗精神病藥所致ADR中，有1例由氯丙嗪引起的嚴(yán)重的ADR，即惡性綜合征。惡性綜合征是抗精神病藥最為嚴(yán)重的ADR，一般在服藥數(shù)小時或數(shù)日內(nèi)出現(xiàn)，臨床上主要表現(xiàn)為高熱、肌緊張、自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、意識障礙等。分析其原因，除與抗精神病藥阻斷多巴胺D2受體有關(guān)外，也與神經(jīng)末梢交感神經(jīng)機能及γ-氨基丁酸、氨基酸等系統(tǒng)出現(xiàn)異常有密切關(guān)系[1]。

經(jīng)典抗精神病藥的臨床應(yīng)用較少，其所致ADR主要表現(xiàn)為錐體外系反應(yīng)，分析其原因主要與經(jīng)典抗精神病藥阻斷黑質(zhì)紋狀體D2受體有關(guān)。當(dāng)抗精神病藥與紋狀體內(nèi)多巴胺D2受體結(jié)合率達(dá)到75～80%以上時便會引起錐體外系反應(yīng)，而藥物需要與腦內(nèi)多巴胺D受體結(jié)合率達(dá)到70%左右才會產(chǎn)生抗精神病作用，因此，抗精神病藥的錐體外系A(chǔ)DR極為常見[2]。

本調(diào)查中可見，我院非經(jīng)典抗精神病藥所致錐體外系反應(yīng)較經(jīng)典抗精神病藥病例數(shù)少，“多巴胺快速解離學(xué)說”可用來解釋以上現(xiàn)象[3]?！岸喟桶房焖俳怆x學(xué)說”認(rèn)為，經(jīng)典抗精神病藥和非經(jīng)典抗精神病藥與黑質(zhì)紋狀體多巴胺D2受體的結(jié)合緊密程度不同，經(jīng)典抗精神病藥與D2受體結(jié)合較為緊密，而非經(jīng)典抗精神病藥與D2受體結(jié)合后能迅速解離。因此，處于解離間隙的非經(jīng)典抗精神病藥使得自體性多巴胺短暫而快速地釋放，使生理作用內(nèi)的多巴胺得以保持而未完全阻斷[4]。

與經(jīng)典抗精神病藥比較，非經(jīng)典抗精神病藥出現(xiàn)代謝異常的概率增加，這可能與非經(jīng)典抗精神病藥阻斷組胺H1受體和5-羥色胺2c受體有關(guān)。其中，奧氮平增加體質(zhì)量的作用最強，相關(guān)研究對使用奧氮平治療的患者進(jìn)行了為期1年的隨訪，發(fā)現(xiàn)79%的患者出現(xiàn)體質(zhì)量增加[5]。另有研究結(jié)果顯示，奧氮平所致患者體質(zhì)量的增加可能與其對組胺H1受體的強阻斷作用相關(guān)，女性患者體質(zhì)量增加程度大于男性[6]。因此，在臨床使用奧氮平時應(yīng)密切關(guān)注女性患者的體質(zhì)量變化。

與經(jīng)典抗精神病藥比較，非經(jīng)典抗精神病藥引起的循環(huán)系統(tǒng)ADR較明顯，患者主要表現(xiàn)為心率加快和QT間期延長。一些抗精神病藥如氯丙嗪可以拮抗α2腎上腺受體，可能阻斷突觸前α2腎上腺受體，增加交感神經(jīng)活性，間接激活心臟的β腎上腺能受體，引起心率加快[7]。氯氮平對毒蕈堿M2受體的親和力較其他同類抗精神病藥強(氯氮平=奧氮平>喹硫平>齊拉西酮>阿立哌唑=利培酮)，在臨床上也最易引起心率加快，故有研究認(rèn)為，抗精神病藥引起的心率增加可能為心臟M2膽堿受體阻斷所致[8]?？咕癫∷幰鸬淖灾魃窠?jīng)失調(diào)也會導(dǎo)致心率變異性降低，因此研究認(rèn)為，自主神經(jīng)失調(diào)可能是導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)異常的一個重要原因。動物實驗結(jié)果顯示，阿立哌唑可引起心率加快，導(dǎo)致心臟復(fù)極化的時間延長，可能是抗精神病藥導(dǎo)致QT間期延長的原因[9-10]。

3.2 抗抑郁藥所致ADR

本調(diào)查中可見，抗抑郁藥所致ADR的病例數(shù)較少，可能原因與新型抗抑郁藥選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRI)及選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors,SNRI)的廣泛應(yīng)用有關(guān)。SSRI和SNRI在保持經(jīng)典抗抑郁藥療效的同時，顯著減少了由于作用于其他受體而出現(xiàn)的ADR。研究結(jié)果顯示，與經(jīng)典的三環(huán)類抗抑郁藥比較，SSRI對于重癥抑郁癥的療效較好，藥理作用上有高度的選擇性[僅對5-羥色胺和(或)去甲腎上腺素受體起作用，對H受體和M受體影響較小]，可明顯減輕對心血管系統(tǒng)的損害，并可減少困倦和疲勞、體質(zhì)量增加等ADR的發(fā)生概率，且其臨床應(yīng)用的安全范圍較三環(huán)類藥物廣泛[ 11-12]。

3.3 抗癲癇藥所致ADR

本調(diào)查中可見，抗癲癇藥中，丙戊酸鈉所致ADR最為常見，這與其作為抗癲癇的一線用藥、廣泛用于臨床有關(guān)。丙戊酸鈉所致ADR主要為血脂異常、體質(zhì)量增加。其機制為丙戊酸鈉通過抑制腺苷酸環(huán)化酶而抑制環(huán)磷酸腺苷合成，從而抑制脂肪分解、增加體質(zhì)量。同時，丙戊酸鈉所致皮膚損害也較為常見，主要與其通過抑制腺苷酸環(huán)化酶而抑制環(huán)磷酸腺苷合成，進(jìn)而抑制發(fā)根代謝有關(guān)；其肝損害則與其體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物有關(guān)。

3.4 其他藥物所致ADR

本調(diào)查中可見，除抗精神病藥所致ADR外，亦有少數(shù)其他藥物所致ADR，均與精神疾病相關(guān)，多為一般的ADR。 其中，較為特殊的為醋酸潑尼松片引起1例雙相情感障礙的嚴(yán)重的ADR。糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致精神障礙的機制較復(fù)雜，相關(guān)研究較少，KENNA等[13]認(rèn)為可能與糖皮質(zhì)激素影響腦內(nèi)多巴胺和乙酰膽堿系統(tǒng)、抑制5-羥色胺的釋放及對海馬神經(jīng)元的毒性有關(guān)。

綜上所述，ADR的發(fā)生與多種因素相關(guān)。近年來，我院加強了關(guān)于ADR的宣傳，并對醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行培訓(xùn)，積極報告ADR，使ADR的報告數(shù)量逐年增加。ADR監(jiān)測屬于長期工作，應(yīng)堅持開展，以加強藥品管理，提高臨床合理用藥水平；臨床藥師應(yīng)發(fā)揮自身優(yōu)勢，加強藥學(xué)監(jiān)護(hù)，加強精神科超說明書用藥管理[14-15]；醫(yī)師、護(hù)師、藥師應(yīng)多方合作，做好ADR的監(jiān)測工作，及時呈報ADR，降低因ADR所致的醫(yī)療風(fēng)險。

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588 Cases of Adverse Drug Reaction Reports

LYU Haiyan, CHEN Binbin, XU Xiangzhen

(Dept.of Pharmacy, Xiamen Xianyue Hospital, Fujian Xiamen 361012, China)

OBJECTIVE：To investigate the characteristics and regularity of adverse drug reactions (ADR) in Xiamen Xianyue Hospital (hereinafter referred to as “our hospital”), so as to promote clinical rational medication and improve medication safety. METHODS: With the help of the Nationwide Adverse Drug Reaction Monitoring Network, 588 cases of ADR reports in our hospital from Jul. 2014 to Jun. 2016 were retrospectively analyzed in terms of patients’ age and gender, categories of drugs, ADR involved organs and (or) systems， and clinical manifestations. RESULTS: Among the 588 cases of ADR, 577 cases were common ADR (98.13%), with 89 cases of new ADR (15.14%) and 11 cases of severe ADR (1.87%), no death reports. 311 cases were male patients (52.89%) with mostly aged 21-40 years, and 277 cases were females (47.11%) with mostly aged 41-50 years.539 cases of ADR (91.67%) were caused by psychotropic drugs, of the rest 49 cases, 4 cases were caused by antibacterial drugs. Among the top 20 ADR-reducing drugs, all of them were psychotropic drugs except for propofol; the top 3 were respectively olanzapine, risperidone and clozapine, all three were atypical antipsychotic drugs. 408 cases of ADR (69.39%) were caused by antipsychotic drugs, with 7 cases were severe ADR, mostly involved peripheral nervous system. Typical antipsychotic drugs, antidepressant and psychotropic drugs caused less ADR. CONCLUSIONS: Psychiatric hospitals should pay more attention to ADR, reinforce rational drug application and ensure patients’ safe medication.

Adverse drug reactions; Antipsychotic drug; Analysis

R969.3

A

1672-2124(2017)05-0690-04

2017-01-22)

*藥師。研究方向：精神藥理學(xué)。E-mail: lvhyhi@126.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.05.041