洪磊+鄧昂

摘 要 目的：為臨床藥師參與腺垂體功能減退癥患者替代治療用糖皮質(zhì)激素品種的選擇提供參考。方法：臨床藥師參與了1例垂體瘤術(shù)后腺垂體功能減退癥患者的藥物治療過(guò)程，其間探討了替代治療用糖皮質(zhì)激素品種的選擇，并分析了不同糖皮質(zhì)激素對(duì)腺垂體功能減退癥診斷的影響，結(jié)合患者及其病情特點(diǎn)，提供了個(gè)體化的藥學(xué)服務(wù)。結(jié)果：臨床藥師發(fā)揮自己的專業(yè)優(yōu)勢(shì)，在把握各糖皮質(zhì)激素特點(diǎn)的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)和防止了患者用藥對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的影響及對(duì)疾病診斷的干擾，并協(xié)助醫(yī)生為患者制定了個(gè)體化的治療方案。結(jié)論：臨床藥師可運(yùn)用自身藥學(xué)特長(zhǎng)參與臨床治療團(tuán)隊(duì)的工作，為保障臨床用藥的有效性和安全性發(fā)揮積極的作用。

關(guān)鍵詞 臨床藥師 腺垂體功能減退癥 糖皮質(zhì)激素

中圖分類號(hào)：R584.2； R736.4 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2017）13-0059-04

Practice and analysis of clinical pharmacists participating in the selection of glucocorticoid for a case of patient with hypopituitarism

HONG Lei1*， DENG Ang2**（1. Department of Pharmacy， the First Hospital of Quanzhou City affiliated to Fujian Medical University，

Fujian 362000， China； 2. Department of Pharmacy， China-Japan Friendship Hospital， Beijing 100029， China） ABSTRACT Objective： To provide a reference for the clinical pharmacists participating in the selection of glucocorticoid for patients with hypopituitarism. Methods： The selection of glucocorticoid in replacement therapy was discussed by clinical pharmacists participating in the drug treatment of a patient with hypopituitarism after operation of hypophysoma， the effects of different glucocorticoids on the diagnosis of hypopituitarism were analyzed and finally the individualized pharmaceutical care was provided based on the condition characteristics of the patient. Results： Clinical pharmacists found and prevented the effects of medication on the experimental results and diagnosis by playing their own professional advantage based on grasping the characteristics of glucocorticoids and assisted clinicians to develop an individualized dosing regimen for the patient. Conclusion： The clinical pharmacists can participate in clinical team work by using their own pharmacy expertise and play a positive role in ensuring the safety and effectiveness of clinical medication.

KEY WORDS clinical pharmacists； hypopituitarism； glucocorticoid

在垂體因垂體腫瘤、垂體手術(shù)、放射性治療或顱腦外傷等被全部或絕大部分毀壞或切除后，患者會(huì)出現(xiàn)一系列的內(nèi)分泌腺功能減退表現(xiàn)，主要累及的腺體包括性腺、甲狀腺和腎上腺皮質(zhì)等，臨床上稱為腺垂體功能減退癥。有研究報(bào)告，垂體瘤切除術(shù)后的腺垂體功能減退癥發(fā)生率達(dá)35.3%[1]。目前，對(duì)腺垂體功能減退癥大多采用聯(lián)合多種靶腺激素替代治療的方法，靶腺激素包括腎上腺糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素和性激素等，以及時(shí)處理患者的各種并發(fā)癥和應(yīng)激狀態(tài)。本文通過(guò)對(duì)1例腺垂體功能減退癥患者替代治療用糖皮質(zhì)激素品種的選擇和調(diào)整，探討臨床藥師在臨床藥物治療中應(yīng)發(fā)揮的作用。

1 病例介紹

一患者女、78歲、身高149 cm、體重51.0 kg、體質(zhì)指數(shù)22.90 kg/m2，因“腺垂體功能減退5年、頭暈乏力3個(gè)月”于2016年9月15日被中日友好醫(yī)院收治入院。該患者2011年5月無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)視力減退伴間斷頭痛，視野檢查顯示其右眼顳側(cè)偏盲，垂體MRI檢查顯示有鞍內(nèi)腫物，甲狀腺功能檢查顯示血清總甲狀腺素水平稍低、血清游離甲狀腺素水平正常，診斷為垂體瘤，并于2011年7月施行了垂體瘤切除術(shù)。術(shù)后病理學(xué)檢查顯示垂體瘤為垂體腺瘤，免疫組化染色檢查顯示卵泡刺激素陽(yáng)性?；颊咝g(shù)后視野恢復(fù)，給予口服潑尼松片5 mg、bid治療，后逐漸減量至每日早5 mg、午后2.5 mg維持治療，同時(shí)給予口服左甲狀腺素鈉片25 μg、qd治療。2012年3月，因垂體瘤復(fù)發(fā)，對(duì)患者施行伽馬刀治療，同時(shí)給予口服潑尼松片每日早5 mg、午后2.5 mg和口服左甲狀腺素鈉片62.5 μg、qd治療?；颊咝g(shù)后發(fā)生體位性暈厥2次，陰毛、腋毛脫落和畏寒癥狀明顯。2016年5月，經(jīng)外院復(fù)查甲狀腺功能和皮質(zhì)醇水平，口服潑尼松片被減量至每日早2.5 mg、午后2.5 mg，但1周左右后患者出現(xiàn)發(fā)熱（體溫最高38.5 ℃）、頭暈、惡心、乏力癥狀，半個(gè)月內(nèi)體重減輕2.5 kg。2016年8月31日，患者在外院檢查血鈉水平，顯示為123.8 mmol/L。由于近3個(gè)月來(lái)頭暈、乏力癥狀無(wú)明顯改善，患者遂于2016年9月15日來(lái)中日友好醫(yī)院門診部就診，中日友好醫(yī)院除將口服潑尼松片加量至每日早7.5 mg、午后2.5 mg外，還將其以“腺垂體功能減退癥”為由收治入院。

患者自被發(fā)現(xiàn)垂體瘤以來(lái)睡眠欠佳，體重共減輕約5 kg。患者有高血壓病史50年，現(xiàn)在口服厄貝沙坦氫氯噻嗪片150/12.5 mg、qd和酒石酸美托洛爾片25 mg、bid治療，血壓控制可；有糖尿病病史11年，現(xiàn)在口服阿卡波糖片50 mg、tid治療，血糖水平控制可；有高脂血癥病史10年，現(xiàn)在口服阿托伐他汀鈣片20 mg、qn治療；有骨質(zhì)疏松癥病史5年，現(xiàn)在口服碳酸鈣750 mg、qd和骨化三醇0.25 μg、bid治療?；颊邔?duì)磺胺類、青霉素類和頭孢菌素類藥物以及鏈霉素過(guò)敏；有糖尿病家族史。

患者的各項(xiàng)入院檢查及結(jié)果如下——

體格檢查：體溫36.6 ℃，脈搏67次/min，呼吸20次/min，血壓128/61 mmHg；皮膚菲薄，右前臂見紫紅色瘀斑，腋毛缺如、陰毛稀疏，下肢輕度浮腫，余未見明顯異常。

輔助檢查：

血清皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone， ACTH）節(jié)律：見表1。

24 h尿游離皮質(zhì)醇：2.3 μg。

腎功能：血尿素10.57 mmol/L，血肌酐71.3 μmol/L，估算的腎小球?yàn)V過(guò)率70.21 ml/（min·1.73 m2）。

電解質(zhì)：血鈉143 mmol/L。

饅頭餐試驗(yàn)：血漿空腹胰島素14.21 μIU/ml，空腹C肽4.67 ng/ml，餐后2 h胰島素187.8 μIU/ml，餐后2 h C肽21.04 ng/ml。

甲狀腺功能：血清游離甲狀腺素1.5 ng/dl，游離三碘甲狀腺原氨酸1.99 pg/ml，總游離三碘甲狀腺原氨酸0.556 ng/ml，總甲狀腺素4.96 μg/dl，促甲狀腺激素0.369 μIU/ml。

性激素：血清雌二醇31.15 pmol/L，睪酮<0.35 nmol/L，卵泡刺激素5.16 mIU/ml，促黃體生成素1.46 mIU/ml，催乳素150.95 mIU/L，孕酮<0.318 nmol/L。

入院診斷為垂體前葉功能減退、垂體瘤術(shù)后、2型糖尿病、3級(jí)高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、下肢靜脈血栓形成、腦動(dòng)脈供血不足、高脂血癥、骨質(zhì)疏松癥。

2 治療經(jīng)過(guò)

該患者為老年女性，6年前因視力減退去醫(yī)院就診，被發(fā)現(xiàn)罹患垂體瘤后先后接受外科手術(shù)和伽馬刀治療，術(shù)后長(zhǎng)期口服潑尼松片和左甲狀腺素鈉片替代治療?；颊咴诒敬稳朐呵霸?jīng)歷口服潑尼松片減量并隨后出現(xiàn)發(fā)熱、頭暈、乏力和食欲減退等癥狀，且當(dāng)時(shí)查知血鈉水平明顯偏低，故考慮為腎上腺皮質(zhì)功能減退癥和甲狀腺功能減退癥。患者入院后評(píng)估其垂體功能狀態(tài)、檢測(cè)皮質(zhì)醇節(jié)律和24 h尿游離皮質(zhì)醇水平，但考慮到外源性激素補(bǔ)充治療對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響，臨床藥師建議改用對(duì)皮質(zhì)醇節(jié)律及其水平檢測(cè)影響小的糖皮質(zhì)激素，即將口服潑尼松片改為口服地塞米松片每日早0.75 mg、午后0.375 mg治療（其余治療同入院前）。入院第6天的檢查顯示，患者的24 h尿游離皮質(zhì)醇和血清皮質(zhì)醇水平均降低，同時(shí)血清總?cè)饧谞钕僭彼岷涂偧谞钕偎厮浇档?，促甲狀腺激素、雌二醇、促黃體生成素和卵泡刺激素水平均處于正常范圍低值，符合垂體前葉功能減退癥的表現(xiàn)。考慮患者為老年女性，暫不給予性激素替代治療。入院第7天，將患者口服地塞米松片再改為口服潑尼松片每日早5 mg、午后2.5 mg治療。患者癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，完成相關(guān)并發(fā)癥篩查后出院。

3 分析與討論

3.1 腎上腺皮質(zhì)功能減退癥患者替代治療用糖皮質(zhì)激素品種的選擇

患者在垂體瘤術(shù)后常需接受一系列的功能檢查，包括下丘腦—垂體—腎上腺軸、下丘腦—垂體—甲狀腺軸和下丘腦—垂體—性腺軸，發(fā)現(xiàn)其中任何一軸功能減退即診斷為腺垂體功能減退癥[2]。對(duì)腺垂體功能減退癥治療，一般補(bǔ)充水平低下的靶腺激素即可，但應(yīng)先補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素、后補(bǔ)充甲狀腺激素，否則可能誘發(fā)垂體前葉功能減退癥危象，導(dǎo)致患者病情惡化、甚至危及其生命[3]。對(duì)原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥治療，因除需補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素外還需補(bǔ)充鹽皮質(zhì)激素，故首選的口服糖皮質(zhì)激素為短效糖皮質(zhì)激素氫化可的松片，后者亦具有一定的鹽皮質(zhì)激素活性。口服氫化可的松片替代治療的劑量一般為20 ～ 30 mg/d，依據(jù)機(jī)體正常的皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律，宜在每日早8點(diǎn)服用日劑量的2/3、午后2點(diǎn)再服用余下日劑量的1/3[4]。

中、長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素（如潑尼松片、地塞米松片等）能提供一種較平穩(wěn)的生理作用，可用于對(duì)一日多次給藥方案治療依從性差的患者，也可用于雖已在一日3次口服氫化可的松片治療、但深夜或清晨的嚴(yán)重癥狀仍未得到改善的患者。對(duì)繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥治療，因一般不需補(bǔ)充鹽皮質(zhì)激素，故首選滯納效應(yīng)弱的潑尼松片[5]。不過(guò)，潑尼松片需在肝臟代謝為潑尼松龍后才有生物活性，因此不宜用于肝功能嚴(yán)重受損的患者。地塞米松片的缺點(diǎn)包括其血藥濃度的個(gè)體間差異較大及由此導(dǎo)致的不能正確預(yù)估給藥劑量，患者可能被過(guò)度治療。此外，地塞米松片的作用時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)下丘腦—垂體—腎上腺軸的抑制效應(yīng)較強(qiáng)，不適用于長(zhǎng)療程替代治療。本文患者為垂體瘤術(shù)后繼發(fā)的腎上腺皮質(zhì)功能減退癥患者，既往長(zhǎng)期口服潑尼松片是合適的。

3.2 不同糖皮質(zhì)激素對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能減退癥診斷的影響

實(shí)驗(yàn)室檢查是診斷腎上腺皮質(zhì)功能減退癥必不可少的手段，具體包括血清、唾液和尿皮質(zhì)醇水平檢測(cè)等。對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，目前一般采用糖皮質(zhì)激素替代治療法，可供選用的糖皮質(zhì)激素有氫化可的松片、潑尼松片、地塞米松片等。但有些糖皮質(zhì)激素會(huì)影響血清和尿皮質(zhì)醇水平的檢測(cè)結(jié)果，如氫化可的松片、潑尼松片等，它們均能在皮質(zhì)醇放射免疫檢測(cè)法中被檢出[6]。而地塞米松片在這類檢測(cè)中不會(huì)被測(cè)出，不會(huì)影響血清皮質(zhì)醇水平的檢測(cè)結(jié)果。因此，對(duì)需進(jìn)行上述皮質(zhì)醇水平檢測(cè)的患者，應(yīng)及時(shí)改用地塞米松片替代治療（表2）[7]。

4 臨床藥師的建議及其結(jié)果

在本文患者入院后，為明確診斷及評(píng)估糖皮質(zhì)激素替代治療的效果，需檢測(cè)其血清皮質(zhì)醇和24 h尿游離皮質(zhì)醇水平。為減少替代治療用糖皮質(zhì)激素對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的影響，臨床藥師經(jīng)查閱文獻(xiàn)后建議患者先改用口服地塞米松片，且根據(jù)患者之前口服的潑尼松片劑量（每日早7.5 mg、午后2.5 mg）及血鈉水平提出口服的地塞米松片劑量應(yīng)為每日早0.75 mg、午后0.375 mg，均為醫(yī)生采納。患者入院時(shí)的血清和尿皮質(zhì)醇水平均降低、血鈉水平低，結(jié)合患者癥狀及病史，診斷其為垂體瘤術(shù)后導(dǎo)致的繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。考慮到長(zhǎng)期口服地塞米松片會(huì)產(chǎn)生明顯的下丘腦—垂體—腎上腺軸抑制效應(yīng)，同時(shí)患者診斷已得到明確，故臨床藥師隨后還建議應(yīng)將患者的糖皮質(zhì)激素替代治療用藥再改回長(zhǎng)期口服潑尼松片，此亦為醫(yī)生采納[8]。

5 小結(jié)

臨床藥師在本文患者的垂體瘤術(shù)后腺垂體功能減退癥治療過(guò)程中充分發(fā)揮自己的專業(yè)優(yōu)勢(shì)，為臨床治療團(tuán)隊(duì)和患者提供了較全面的藥學(xué)服務(wù)：首先，通過(guò)比較各種糖皮質(zhì)激素在患者糖皮質(zhì)激素替代治療中的優(yōu)、缺點(diǎn)，探討了不同患者人群替代治療用糖皮質(zhì)激素品種的選擇；其次，通過(guò)分析不同糖皮質(zhì)激素對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能減退癥診斷的影響，提出相關(guān)建議并由此避免了可能出現(xiàn)的在患者診斷和治療上的誤差?？梢?，臨床藥師可運(yùn)用自身藥學(xué)特長(zhǎng)參與臨床治療團(tuán)隊(duì)的工作，為保障臨床用藥的有效性和安全性發(fā)揮積極的作用。

參考文獻(xiàn)

[1] 周智超， 竇京濤， 呂朝輝， 等. 垂體瘤術(shù)后垂體功能評(píng)估情況的調(diào)查[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志， 2012， 28（7）： 542-545.

[2] 范慧潔， 楊雪， 崔國(guó)敏， 等. 垂體瘤術(shù)后患者腺垂體功能減退與激素替代治療[J]. 中華實(shí)用診斷與治療雜志， 2014， 28（9）： 876-878.

[3] 季晶俊， 陳曉宏， 陳紅， 等. 腺垂體功能減退危象1例[J].中國(guó)社區(qū)醫(yī)師：醫(yī)學(xué)專業(yè)， 2014， 30（23）： 96-97.

[4] 陳灝珠， 林果為， 王吉耀. 實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M]. 14版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2013： 1131.

[5] 糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志， 2012， 28（2）： 增錄2a-1-增錄2a-32.

[6] 張君龍， 張國(guó)福. 皮質(zhì)醇檢測(cè)現(xiàn)狀及評(píng)價(jià)[J]. 華西醫(yī)學(xué)， 2007， 22（2）： 458-459.

[7] Taylor RL， Grebe SK， Singh RJ. Quantitative， highly sensitive liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for detection of synthetic corticosteroids [J]. Clin Chem， 2004， 50（12）： 2345-2352.

[8] 汪寅章. 糖皮質(zhì)激素替代治療方法探討[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志， 2002， 18（5）： 419-420.