張 栩

肝豆?fàn)詈俗冃?0例臨床分析

張 栩

目的 研究分析肝豆?fàn)詈俗冃缘呐R床特點。方法 回顧性分析70例肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩呐R床表現(xiàn)，實驗室和影像學(xué)檢查特點。結(jié)果 70例患者中，20歲以下主要以肝型(56.3%)為主，20歲以上主要以腦型(42.9%)為主。主要受累器官為肝臟、腦和角膜，肝損害主要表現(xiàn)為乏力(47.1%)、黃疸(41.4%)和雙下肢浮腫(21.4%)，腦部受累主要表現(xiàn)為運動障礙 (27.1%)、構(gòu)音障礙 (18.6%) 和肌張力升高 (15.7%)，K-F (Kayser-Fleischer) 環(huán) (71.4%) 是角膜受累的主要表現(xiàn)。實驗室檢查顯示，血清銅及血銅藍(lán)蛋白均降低，補體C3降低，血常規(guī)異常，尿紅細(xì)胞陽性，且有顱腦和肝臟的影像學(xué)檢查異常。結(jié)論 此病臨床表現(xiàn)多樣，但是主要以肝損害和錐體外系癥狀為主，血銅藍(lán)蛋白測定，K-F環(huán)檢查以及顱腦和肝臟的影像學(xué)對診斷本病有重要意義。因此，應(yīng)及時進(jìn)行相關(guān)檢查，以明確診斷，及時治療。

肝豆?fàn)詈俗冃?；K-F環(huán)；銅藍(lán)蛋白

肝豆?fàn)詈俗冃?HLD)是一種罕見的常染色體隱性遺傳性銅代謝異常的疾病，其致病基因(ATP7B基因)定位于13號染色體長臂(13q14.3)[1]，ATP7B基因突變導(dǎo)致銅在人體內(nèi)不同部位的過量沉積，從而引起相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。由于本病起病隱匿，可累及多個器官，首發(fā)癥狀不一，臨床表現(xiàn)多樣，不典型、不易早期診斷，易造成漏診、誤診，且病情呈進(jìn)展性。早期診斷和及時的治療，可使病情緩解，維持正常生活。現(xiàn)將我院收治的70例HLD患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以提高對該病的認(rèn)識，為早期診斷提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取我院2000年1月-2014年12月收住確診的HLD患者70例，其中男36例，女34例，男女性比例為1.06∶1；發(fā)病年齡從出生至59歲，平均年齡(13.9±11.8)歲，其中0～20歲59例(84.3%)，平均(9.5±4.6)歲；21～40歲8例(11.4%)，40歲以上3例(4.3%)。9例有明確HLD家族史，8例患者父母為近親婚配。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)與分型

1.2.1 診斷及排除標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均參照Stermlieb診斷標(biāo)準(zhǔn)。至少具備以下2項者可診斷為HLD：①有肝病癥狀或神經(jīng)系統(tǒng)損害的表現(xiàn)；②裂隙燈下或肉眼可見角膜K-F(Kayser-Fleischer)環(huán)陽性；③血清銅藍(lán)蛋白(CER)顯著降低。非典型病例則根據(jù)陽性家族史、青霉胺負(fù)荷試驗陽性、基因檢測、血清銅及(或)24 h尿銅代謝異常等明確診斷。本文中所有患者均符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，并排除了病毒性肝炎、肝硬化、自身免疫型肝炎以及其他原因的神經(jīng)精神異常。

1.2.2 分型：根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運動障礙學(xué)組《肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷與治療指南》，臨床分型如下：①肝型，持續(xù)性血清轉(zhuǎn)氨酶增高，急性或慢性肝炎，肝硬化(代償或失代償)，暴發(fā)性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性貧血)。②腦型，帕金森綜合征，運動障礙有扭轉(zhuǎn)痙攣、手足徐動、舞蹈癥狀、步態(tài)異常、共濟失調(diào)等；口-下頜肌張力障礙有流涎、講話困難、聲音低沉、吞咽障礙等；精神癥狀。③其他類型，以腎損害、骨關(guān)節(jié)肌肉損害或溶血性貧血為主。④混合型，以上各型的組合。

1.3 觀察指標(biāo)：角膜K-F環(huán)，銅藍(lán)蛋白，補體C3，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)，總膽紅素(TBIL)，白蛋白(ALB)，堿性磷酸酶(ALP)，γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶(GGT)。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點

2.1.1 發(fā)病年齡：將患者按年齡分為2組，20歲以下組患者中肝型31例(56.3%)，腦型4例(7.3%)，其他型5例(9.1%)，混合型15例(27.3%)；20歲以上組患者中肝型5例(35.6%)，腦型6例(42.9%)，其他型1例(7.1%)，混合型3例(21.4%)。比較4種臨床分型在不同年齡組構(gòu)成情況差異有統(tǒng)計學(xué)意義，20歲以下和20歲以上2組的類型構(gòu)成比差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 70例HLD患者床分型在不同年齡組的比較[n(%)]

2.1.2 肝損害的表現(xiàn)：有乏力癥狀33例，黃疸29例，雙下肢浮腫22例，腹痛、腹脹15例，納差4例，肝腫大3例，腹壁靜脈曲張2例，見表2。

2.1.3 神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)：19例出現(xiàn)不自主運動，13例有構(gòu)音障礙，分別有11例出現(xiàn)強直性肌張力增高、共濟失調(diào)和智力減退，6例出現(xiàn)病理征，肌無力、精神癥狀各3例，見表2。

2.1.4 其他表現(xiàn)：9例患者有骨關(guān)節(jié)痛，6例眼瞼浮腫，2例出現(xiàn)肉眼血尿，皮膚變黑、鼻出血各4例，心音異常3例，心律不齊1例，見表2。

表2 70例HLD患者的臨床表現(xiàn)[n(%)]

2.2 實驗室檢查：50例(71.4%)患者角膜K-F環(huán)陽性，56例(80%)存在肝功能(AST 和(或)ALT>40U/L)異常，67例(95.7%)血清銅藍(lán)蛋白低于正常水平下線(200 mg/L)；12例患者行血清銅檢查，11例(91.7%)血清銅降低；27例患者行血清補體C3的檢查，21例(77.8%)有補體C3降低。血常規(guī)：血紅蛋白降低40例(57.1%)，其中輕度貧血25例，中度貧血7例，重度貧血8例；28例(37.1%)患者存在血小板降低,41例(58.6%)尿紅細(xì)胞定性陽性。肝型與腦型患者的ALT、AST、TBIL、ALB、ALP、GGT在兩型之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。肝型、腦型和混合型患者的K-F環(huán)陽性率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，3型患者銅藍(lán)蛋白、血紅蛋白、C3間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表3 肝型與腦型HLD患者血生化指標(biāo)比較±s)

表4 肝型與腦型及混合型K-F環(huán)、銅藍(lán)蛋白、血紅蛋白、C3檢測結(jié)果比較

2.3 影像學(xué)檢查：61例患者行B超檢查，其中一項及一項以上異常陽性者43例，占70.5%(43/61),包括肝臟彌漫性改變25例(25/43)，肝硬化17例(17/43),脾大23例(23/43)，腹水26例(26/43)，膽囊壁增厚5例(5/43)，腎臟彌漫病變7例(7/43)，腎回聲增粗2例(2/43)。22例患者行頭顱MRI檢查，陽性率77.3%(17/22),病變累及范圍廣，累及2個以上部位者13例(13/17),多呈對稱性病變；按病變部位出現(xiàn)頻次排列依次為豆?fàn)詈?1例(未描述具體部位)、丘腦9例、尾狀核7例、中腦7例、腦橋4例、殼核3例、蒼白球2例、垂體前葉1例、側(cè)腦室前后腳1例，其次出現(xiàn)腦萎縮3例，腦室擴大2例，腦溝、裂、池寬1例，上頜竇炎1例。

2.4 誤診情況：70例病例中，有22例存在首診誤診，占 31.4%(22/70)，其中被誤診為：溶血性貧血7例，肝炎5例，肝硬化4例，腎炎3例，膽囊炎1例，腦干炎1例，關(guān)節(jié)炎1例。

2.5 治療與轉(zhuǎn)歸：70例患者中經(jīng)給予青霉胺、甘草鋅、二巰基丁二酸鈉等驅(qū)銅，同時給予低銅飲食、保肝和支持治療后，54例(77.%)患者病情得到不同程度的改善，14例(20.0%)病情無明顯改善自動出院，2例因暴發(fā)性肝衰竭死亡。

3 討論

肝豆?fàn)詈俗冃?HLD)，由Wilson 1912年首次報道故又稱威爾遜病，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝缺陷病，其致病基因位于染色體13q14.3,編碼一種銅轉(zhuǎn)運P型ATP酶，參與銅的跨膜轉(zhuǎn)運，故HLD基因又稱ATP7B基因[2]。ATP7B基因突變導(dǎo)致P型ATP酶功能喪失或減退，該酶在許多組織中都有表達(dá)，主要分布在肝、腎和胎盤，而少見于心、肺、腦和肌肉等組織，其主要生物學(xué)功能是將銅轉(zhuǎn)運高爾基體反面網(wǎng)絡(luò)，參與活性銅藍(lán)蛋白的合成，另外在高銅環(huán)境下可重新定位，促進(jìn)膽汁排泄銅。P型ATP酶功能失常，使得血清銅藍(lán)蛋白合成減少、膽汁排銅量減少，導(dǎo)致銅積聚在肝臟等器官并釋放入血，造成相應(yīng)組織器官功能發(fā)生障礙，從而出現(xiàn)一系列銅中毒的臨床表現(xiàn)和體征[3]。根據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)報道，最常受累的器官為肝臟、大腦、角膜，此外，還可累及腎臟、皮膚、心臟、胰腺及血液系統(tǒng)[4]。

本組資料中有明確HLD家族者8例，患者父母為近親婚配者9例。78.6%(55/70)的患者發(fā)病年齡在20歲以前，且以肝型為主，占56.4%(31/55)；20歲以后以腦型為主，占42.9%(6/15)，與文獻(xiàn)報道一致[5]。HLD早期銅首先在肝臟內(nèi)蓄積，繼而沉積于腦、腎、角膜和其他組織器官，故而本病的肝臟損傷癥狀出現(xiàn)較早，一般認(rèn)為肝臟損傷癥狀至少較神經(jīng)精神損傷出現(xiàn)早10年。本組病例資料中以肝病癥狀為首發(fā)其平均年齡為(12.8±9.5)歲，主要以神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀為首發(fā)者平均年齡為(23.0±12.7)歲，符合此規(guī)律。另外本組資料顯示，與腦型相比肝型患者的血生化指標(biāo)較高，考慮也與銅最先于肝內(nèi)蓄積、肝損傷的累及效應(yīng)有關(guān)。HLD肝臟損傷的臨床表現(xiàn)多樣，本組資料依其發(fā)生頻率從大到小依次為乏力(47.1%)、黃疸(41.4%)、雙下肢浮腫(31.4%)、腹痛或腹脹(21.4%)、納差(5.7%)、肝腫大(4.3%)及腹壁經(jīng)脈曲張(2.9%)，其中有4例于起病1個月內(nèi)發(fā)生急性肝衰竭。神經(jīng)精神系統(tǒng)損害本組資料中以不自主運動19例(27.1%)最常見,其次為構(gòu)音障礙、強直性肌張力增高、步態(tài)異常或動作不協(xié)調(diào)、智力減退、病理征陽性、肌無力，最后為精神癥狀。本組17例HLD患者有其他組織器官損傷的表現(xiàn)，最常見的臨床表現(xiàn)為骨關(guān)節(jié)痛、眼瞼浮腫、肉眼血尿、皮膚變黑、鼻出血及心音異常，可能與銅在骨、腎臟等組織器官的蓄積有關(guān)。

血清銅藍(lán)蛋白的降低是診斷HLD最早也是最常用的指標(biāo)，CP正常值為200～500 mg/L[6]。有研究表明約有96%的HLD患者CP濃度降低(<200 mg/L)[7]，本組病例資料中90%的患者CP低于此下線，血清銅藍(lán)蛋白平均值為(74.9±68.1)mg/L,與正常值范圍下線(200 mg/L)比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義，認(rèn)為大多數(shù)HLD患者存在CP降低，與其基本符合。Hahn[8]等研究證實血清銅藍(lán)蛋白的測定，可作為人口大規(guī)模HLD篩查可靠且簡便易行的方法。但也有研究提出約35%的肝型WD患者銅藍(lán)蛋白在正常范圍[9]，對此類患者的診斷需結(jié)合臨床和其他生化指標(biāo)及影像學(xué)甚至基因資料進(jìn)行診斷及鑒別診斷。角膜K-F環(huán)是HLD診斷特征性癥狀和診斷依據(jù)之一，肉眼或于裂隙燈下在角膜后彈力層周邊可見灰色、棕色環(huán)，即角膜緣內(nèi)深層和后彈力層呈現(xiàn)2～3 mm寬、棕綠色或黃綠的色素環(huán)，角膜緣一側(cè)色濃，中心一側(cè)色淺。一項韓國進(jìn)行的全國HLD調(diào)查中K-F環(huán)的陽性率為73%[9]，本組病例K-F環(huán)陽性率為71.4%，與韓國報道一致。另外，本組資料顯示與肝型和混合型比較，腦型患者角膜K-F環(huán)檢出率較高，這與國外報道相似[10]。國內(nèi)羅繼紅[11]等研究證實，K-F環(huán)分級大小與平均病程和年齡存在一定相關(guān)性，認(rèn)為隨診年齡的增長和病程越長，K-F環(huán)分級有加重的趨勢。所以盡早觀察角膜K-F環(huán)，不僅對HLD的早期診斷和治療有幫助，而且在其預(yù)后評估和臨床效果評價方面也有著重大意義。

本研究顯示58.6% (41/70)的患者尿紅細(xì)胞定性陽性，且有11例患者因尿檢異?；虬l(fā)現(xiàn)血尿就診，這可能與銅和腎臟沉積導(dǎo)致的腎臟毒性有關(guān)，故對于合并肝損傷或神經(jīng)系統(tǒng)損傷的青少年同時合并尿檢異常，可綜合考慮是否需要進(jìn)一步排除HLD。另外本研究發(fā)現(xiàn)HLD患者中存在一定程度的血細(xì)胞損害，其中57.1%的患者存在血紅蛋白降低，其中輕度貧血25例，中度貧血7例，重度貧血8例；腦型與肝型和混合型比較，提示腦型患者血紅蛋白水平更低；37.1%(28/70)的患者存在血小板降低，考慮與銅由肝臟釋放入血導(dǎo)致的血液系統(tǒng)損害及腎臟沉積導(dǎo)致的促血細(xì)胞生成功能減低有關(guān)。國內(nèi)外研究表明HLD患者體內(nèi)存在免疫功能紊亂[12]。本組資料顯示77.8%(21/27)的患者存在補體C3降低，腦型與肝型和混合型進(jìn)行比較，提示腦型HLD患者補體C3降低更明顯，可能提示腦型患者免疫功能障礙更明顯。

腹部超聲對于確定肝臟及腎臟損傷有重要的意義，肝豆?fàn)詈俗冃曰颊呔忻黠@的肝膽脾等腹部臟器聲像圖改變，超聲檢查可為該病的早期診斷提供形態(tài)學(xué)上的依據(jù)[13]，且HLD患者中超聲對肝實質(zhì)病變的早期改變檢測比CT和核磁檢測更精確[14]。MRI由于對顱內(nèi)結(jié)構(gòu)信號強度恰當(dāng)顯示和精準(zhǔn)的定位，已被作為HLD診斷的一種重要方法[15]。HLD顱腦MRI表現(xiàn)多種多樣，幾乎可累及其各個部位。本組HLD患者頭顱MRI陽性率為77.3%(17/22)，所有病例均有基底節(jié)區(qū)受累，相比與年媛媛等[16]報道的基底節(jié)區(qū)受累率(71%)偏高，這可能與本組行MRI中腦型患者偏多有關(guān)。本組病例按病變累及部位的頻次依次為豆?fàn)詈?、丘腦、尾狀核、中腦、腦橋、殼核、蒼白球、垂體前葉和側(cè)腦室前后腳，其次還表現(xiàn)為有腦萎縮，腦室擴大，腦溝、裂、池寬，上頜竇炎，這與文獻(xiàn)報道的常見受累部位相似[17]。

HLD是一少見但可有效治療的遺傳性疾病，其臨床表現(xiàn)多樣，診斷難度大，誤診率高，如未能及時確診，銅在體內(nèi)蓄積量逐漸增多，導(dǎo)致組織器官的不可逆損傷，出現(xiàn)各種并發(fā)癥，甚至暴發(fā)性肝衰竭，危及生命。反之，如能在早期進(jìn)行檢查和確診本病，及時通過控制飲食和藥物驅(qū)銅治療，大多數(shù)患者可以獲得病情緩解，維持正常生活質(zhì)量和壽命。故而，青少年期間發(fā)生不明原因的以肝病、椎體外系損傷、腎臟疾病為首發(fā)臨床表現(xiàn)的，排除其他常見病因，應(yīng)考慮本病的可能，盡早完善相關(guān)檢查，以促進(jìn)其早期診斷及治療。

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2016-12-14 [責(zé)任編輯]李 潔