李艷娟，段小軍（海南省中醫(yī)院腎病風(fēng)濕科，?？?70203）

地爾硫卓聯(lián)合環(huán)孢素治療腎病綜合征伴急性腎損傷的臨床觀察

李艷娟＊，段小軍（海南省中醫(yī)院腎病風(fēng)濕科，?？?70203）

目的：觀察地爾硫卓聯(lián)合環(huán)孢素治療腎病綜合征伴急性腎損傷的療效和安全性。方法：66例腎病綜合征伴急性腎損傷患者隨機(jī)分為對照組（30例）和觀察組（36例）。對照組患者給予常規(guī)治療；觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上給予鹽酸地爾硫卓片15mg，口服，每日2次，環(huán)孢素軟膠囊1.5mg/（kg·d），口服，每日2次。兩組療程均為20 d。觀察兩組患者的臨床療效，治療前后血肌酐、腎損傷分子1（KIM-1）、24 h尿蛋白量、24 h尿量、急性腎損傷分級，隨訪及復(fù)發(fā)情況，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患者緩解率顯著高于對照組，復(fù)發(fā)率顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者血肌酐、KIM-1、24 h尿蛋白量、24 h尿量、急性腎損傷分級比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組患者治療2周、1個月后及對照組治療1個月后血肌酐、KIM-1、24 h尿蛋白量均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組同期；24 h尿量、急性腎損傷分級Ⅰ級例數(shù)均顯著多于同組治療前，且觀察組顯著高于對照組同期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者隨訪率均為100%，不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，地爾硫卓聯(lián)合環(huán)孢素治療腎病綜合征伴急性腎損傷的療效顯著，且安全性均較好。

地爾硫卓；環(huán)孢素；腎病綜合征；急性腎損傷；療效；安全性

腎病綜合征是臨床常見病，可合并急性腎損傷，病情危重，若未及時有效地干預(yù)，病情遷延可引發(fā)慢性腎功能衰竭等，從而增加治療難度，嚴(yán)重者甚至可致死亡[1-2]。因此，腎病綜合征伴急性腎損傷的治療就顯得尤為重要。雖然地爾硫卓聯(lián)合環(huán)孢素治療腎病綜合征伴急性腎損傷屬超說明書用藥，但有研究發(fā)現(xiàn)，地爾硫卓聯(lián)合環(huán)孢素治療腎病綜合征伴急性腎損傷的療效良好[3]。為此，在本研究中筆者觀察了地爾硫卓聯(lián)合環(huán)孢素治療腎病綜合征伴急性腎損傷的療效和安全性，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2013年1月－2014年9月我院收治的66例腎病綜合征伴急性腎損傷患者，按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為觀察組（36例）和對照組（30例）。兩組患者性別、年齡、病程、急性腎損傷分期等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，所有患者均簽署了知情同意書。

表1 兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

表1 兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

組別觀察組對照組n 36 30男性/女性，例20/16 18/12年齡，歲36.55±8.52 36.89±8.78病程，年1.68±0.55 1.65±0.58急性腎損傷分期，例Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ10/15/11 8/12/10

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）48 h血肌酐升高≥26.5μmol/L；（2）高度浮腫且伴高脂血癥；（3）確診為原發(fā)性腎病綜合征，且符合急性腎損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性腎病綜合征和急性腎炎者；（2）合并其他嚴(yán)重內(nèi)科疾病者；（3）妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 治療方法

所有患者治療前均停用相關(guān)藥物。對照組患者給予注射用甲基強(qiáng)的松龍和注射用尿激酶，存在急診血透指征者常規(guī)行血透等常規(guī)治療。觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上給予鹽酸地爾硫卓片（山東華信制藥集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格：30 mg/片，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H37021494）5mg，口服，每日2次，環(huán)孢素軟膠囊（華北制藥股份有限公司，規(guī)格：25mg/粒，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10960009）1.5mg/（kg·d），口服，每日2次。兩組療程均為20 d。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療前后血肌酐、腎損傷分子1（KIM-1）、24 h尿蛋白量、24 h尿量、急性腎損傷分級[5]，隨訪及復(fù)發(fā)情況，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。急性腎損傷分級——Ⅰ級：血肌酐升高≥0.3 mg/dL或增至≥150%～200%，尿量＜0.5m L/（kg·h）×6 h；Ⅱ級：血肌酐增至＞200%～300%，尿量＜0.5m L/（kg·h）×12 h；Ⅱ級：血肌酐增至＞300%或≥4.0mg/dL，尿量＜0.3m L/（kg·h）×24 h或無尿12 h。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

完全緩解：腎功能恢復(fù)正常，血肌酐≤109.6μmol/ L，24 h尿量≥400m L，且水腫癥狀消失；部分緩解：血肌酐＞109.6μmol/L，24 h尿量增加但＜400m L，且水腫癥狀有所改善；未緩解：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)[6]。緩解率＝（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或例表示，采用χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血肌酐、KIM-1、24 h尿蛋白量、24 h尿量比較

治療前，兩組患者血肌酐、KIM-1、24 h尿蛋白量、24 h尿量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組患者治療2周、1個月后及對照組治療1個月后血肌酐、KIM-1、24 h尿蛋白量均顯著低于同組治療前，隨時間延長逐漸降低，且觀察組顯著低于對照組同期；24 h尿量均顯著高于同組治療前，隨時間延長逐漸升高，且觀察組顯著高于對照組同期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。但對照組治療前與治療2周后比較，上述指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后血肌酐、KIM-1、24 h尿蛋白量、24 h尿量比較（±s）Tab 2 Com parison of serum creatinine level，K IM-1，24 h urinary protein level，24 h urine volume between 2 groups（±s）

表2 兩組患者治療前后血肌酐、KIM-1、24 h尿蛋白量、24 h尿量比較（±s）Tab 2 Com parison of serum creatinine level，K IM-1，24 h urinary protein level，24 h urine volume between 2 groups（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.controlgroup，#P＜0.05

24h尿量，mL 285.56±25.46 658.87±51.18＊#1182.53±142.55＊#288.15±25.88 295.77±29.44 763.32±87.62＊組別觀察組n 36對照組30時間段治療前治療2周后治療1個月后治療前治療2周后治療1個月后血肌酐，mmol/L 432.26±42.62 312.25±35.44＊#259.85±26.78＊#429.87±45.48 422.87±41.52 298.78±33.52＊KIM-1，ng/mL 2.25±1.13 1.25±0.68＊#0.39±0.12＊#2.23±1.16 2.16±1.05 0.72±0.26＊24h尿蛋白量，g/d 3.55±0.82 2.65±0.42＊#1.26±0.35＊#3.53±0.85 3.46±0.71 1.59±0.39＊

2.2 兩組患者治療前后急性腎損傷分級比較

治療前，兩組患者急性腎損傷分級比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組患者治療2周、1個月后及對照組治療1個月后急性腎損傷分級Ⅰ級例數(shù)均顯著多于同組治療前，隨時間延長逐漸增加，且觀察組顯著多于對照組同期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但兩組Ⅱ、Ⅲ級例數(shù)治療前后比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前后急性腎損傷分級比較（例）Tab 3 Com parison of AK I classification between 2 groupsbeforeand after treatment（case）

2.3 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者緩解率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表4。

2.4 兩組患者隨訪及復(fù)發(fā)率比較

隨訪2年兩組無患者失訪或死亡，隨訪率均為100%。觀察組有1例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為2.78%；對照組有7例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為23.33%；觀察組患者復(fù)發(fā)率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 兩組患者臨床療效比較[例（%）]Tab 4 Com parison of clinical efficacies between 2 groups[case（%）]

2.5不良反應(yīng)

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]Tab 5 Comparison of the incidence of ADR between 2 groups[case（%）]

3 討論

近年來，隨著生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，各類腎臟疾病的發(fā)生率呈逐漸上升趨勢。腎病綜合征患者腎小球基膜通透性改變，可出現(xiàn)大量的蛋白尿、水腫以及低蛋白血癥，且伴有感染、血栓、急性腎損傷、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)代謝紊亂等并發(fā)癥[7-9]。

環(huán)孢素可預(yù)防抗宿主反應(yīng)，治療自身免疫疾病，其用于器官移植、骨髓移植、狼瘡性腎炎等方面效果顯著，在治療難治性腎病綜合征中也有良好效果[10-11]，但因存在治療費(fèi)用昂貴，且具有腎臟毒性等缺點(diǎn)，而使其臨床應(yīng)用受到限制[12-13]。地爾硫卓為鈣離子通道拮抗藥，可通過阻斷血管平滑肌細(xì)胞膜上鈣離子通道而抑制鈣離子內(nèi)流，降低細(xì)胞鈣離子水平，促進(jìn)血管平滑肌松弛，降低血管阻力，這一作用機(jī)制可減輕環(huán)孢素的腎臟毒性，而實(shí)現(xiàn)與環(huán)孢素的長期聯(lián)用[14-15]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療2周、1個月后及對照組治療1個月后，血肌酐、KIM-1、24 h尿蛋白量均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組同期；24 h尿量、急性腎損傷分級Ⅰ級占比均顯著多于同組治療前，且觀察組顯著多于對照組同期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組患者緩解率顯著高于對照組，復(fù)發(fā)率顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者隨訪率均為100%不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其機(jī)制可能為：在環(huán)孢素選擇性抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)、減少腎小球通透性及蛋白尿等的基礎(chǔ)上[16]，地爾硫卓可通過阻滯引發(fā)心、腦、腎等血管平滑肌收縮的鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，而緩解環(huán)孢素引發(fā)的腎血管收縮，降低相關(guān)腎血流量和腎小球?yàn)V過率，促進(jìn)尿鈉排泄，減輕環(huán)孢素引發(fā)的腎損傷和血壓升高[3]。

綜上所述，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，地爾硫卓聯(lián)合環(huán)孢素治療腎病綜合征伴急性腎損傷的療效顯著，且安全性均較好。由于本研究納入的樣本量較小，且為超說明書用藥，患者對治療方法接受程度較差，故此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

[1]Grenda R，Jarmu?ek W，Rubik J，etal.Rituximab is not a“magic drug”in post-transplant recurrence of nephrotic syndrome[J].Eur JPediatr，2016，175（9）：1133-1137.

[2]李喆，左科，涂遠(yuǎn)茂，等.低分子右旋糖酐導(dǎo)致腎病綜合征患者急性腎損傷的臨床病理特征及預(yù)后[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2015，24（2）：117-122.

[3]李雨，郭慧蕾，張永.腎病綜合征伴急性腎損傷患者地爾硫卓合并環(huán)孢素的超說明書用藥分析[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2016，36（5）：407-409.

[4]Hashemian SM，JamaatiH，F(xiàn)arzanegan BidgoliB，etal. Outcome of acute kidney injury in critical care unit，based on AKInetwork[J].Tanaffos，2016，15（2）：89-95.

[5]劉茜，郭銀燕.尿激酶聯(lián)合激素治療腎病綜合征合并急性腎損傷21例臨床分析[J].中國民康醫(yī)學(xué)，2011，23（21）：2649-2650.

[6]曹家月.持續(xù)護(hù)理對于腹膜透析治療腎病綜合征合并急性腎損傷患者的臨床觀察[J].安徽醫(yī)藥，2014，18（7）：1392-1394.

[7]楊煥芳，萬啟軍，何永成，等.腎病綜合征伴發(fā)急性腎損傷的臨床及病理分析[J].廣東醫(yī)學(xué)，2016，37（13）：1991-1995.

[8]Kodner C.Diagnosis andmanagementof nephrotic syndrome in adults[J].Am Fam Physician，2016，93（6）：479-485.

[9]IwafuchiY，Morioka T，Morita T，et al.Nephrotic syndromew ithouthematuria due to infection-related glomerulonephritismimicking minimal-change disease in a child [J].Case Rep NephrolDial，2016，6（1）：14-20.

[10]寧文慧，韓子明，韓玫瑰，等.環(huán)孢素A聯(lián)合激素治療兒童原發(fā)性腎病綜合征的單中心臨床療效觀察[J].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2016，10（8）：1087-1091.

[11]安金龍，周麗娜，張文軍，等.中西醫(yī)結(jié)合治療難治性腎病綜合征28例臨床觀察[J].江蘇中醫(yī)藥，2015，47（10）：43-45.

[12]Shah SR，Altaf A，Arshad MH，et al.Use of cyclosporine therapy in steroid resistant nephrotic syndrome（SRNS）：a review[J].Glob J Health Sci，2015，8（4）：136-141.

[13]Shah SS，Hafeez F.Comparison of efficacy of tacrolimus versus cyclosporine in childhood steroid-resistantnephrotic syndrome[J].JColl Physicians Surg Pak，2016，26（7）：589-593.

[14]Wang YX，Li JL，Wang XD，et al.Diltiazem augments the influence of MDR1 genotype status on cyclosporine concentration in Chinese patients w ith renal transplantation[J].Acta Pharmacol Sin，2015，36（7）：855-862.

[15]劉治軍，傅得興，張亞同，等.地爾硫卓和環(huán)孢素合用在腎移植抗排異中的應(yīng)用[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2006，9（12）：998-999.

[16]周吉，徐進(jìn)，許靜，等.長程環(huán)孢素A個體化治療難治性腎病綜合征的療效及其影響因素[J].南昌大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2013，53（9）：21-25.

（編輯：陳宏）

Clinical Observation of Diltiazem Combined w ith Cyclosporine in the Treatment of Nephrotic Syndrome Complicated w ith Acute Renal Injury

LIYanjuan，DUAN Xiaojun（Dept.of Rheumatism，Hainan Provincial Hospitalof TCM，Haikou 570203，China）

OBJECTIVE：To observe therapeutic efficacies and safety of diltiazem combined w ith ciclosporine in the treatment of nephrotic syndrome complicated w ith acute renal injury.METHODS：A total of 66 patientsw ith nephrotic syndrome and cute kidney injury were random ly divided into control group（30 cases）and observation group（36 cases）.Control group was given routine treatment；observation group was additionally given Diltiazem hydrochloride tablet 5 mg orally，tw ice a day，and Ciclosporin soft capsules 1.5 mg/（kg·d）orally，tw ice a day.Treatment course of 2 groups lasted for 20 d.Clinical efficacies of 2 groups were observed.The serum creatinine and kidney injury molecule 1（KIM-1），24 h urine volume，24 h urine protein levels，AKI classification，follow-up and recurrence were observed before and after treatment as well as the occurrence of ADR.RESULTS：The rem ission rate of observation group was significantly higher than that of control group，and recurrence rate was significantly lower than control group，w ith statistical significance（P＜0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in the serum creatinine levels，KIM-1，24 h urine pratein，24 h urine and AKI classification between 2 groups（P＞0.05）.A fter 2 weeks and 1 month of treatment of observatiom groups，and after 1 month of treatment of control group，serum creatinine levels，KIM-1 and 24 h urine protein of observation group were significantly lower than before treatment，and the observation group was significantly lower than the control group；24 h urine and the ratio of gradeⅠby AKI classification were significantly more than before treatment，and the observation group was significantly more than the control group，w ith statistical significance（P＜0.05）.Follow-up rate in 2 groups were 100%，and there was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Based on routine treatment，diltiazem combined w ith ciclosporin shows significant therapeutic efficacy in the treatment of nephrotic syndrome and acute renal injury w ith good safety.

Diltiazem；Ciclosporin；Nephrotic syndrome；Acute renal injury；Therapeutic efficacy；Safety

R 692

A

1001-0408（2017）18-2503-04

2016-10-29

2017-04-24）

＊主治醫(yī)師。研究方向：腎病風(fēng)濕病。E-mail：lijiefeibao@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.18.16