任家材，袁修學(xué)，高利昆，饒潔，袁靜萍*

（1武漢大學(xué)人民醫(yī)院病理科，武漢430060;2武漢科技大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，武漢 430065）

乳腺浸潤性乳頭狀癌4例臨床病理觀察及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

任家材1，袁修學(xué)2，高利昆1，饒潔1，袁靜萍1*

（1武漢大學(xué)人民醫(yī)院病理科，武漢430060;2武漢科技大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，武漢 430065）

目的探討乳腺浸潤性乳頭狀癌（invasive papillary carcinoma，IPC）的臨床病理特征、診斷、治療及預(yù)后。方法收集4例乳腺浸潤性乳頭狀癌的臨床病理資料，應(yīng)用HE染色、免疫組織化學(xué)和原位雜交技術(shù)，分析其組織病理學(xué)特征及免疫、分子表型，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果巨檢觀察到腫塊界限欠清楚，切面呈細(xì)乳頭狀。鏡下組織學(xué)特征表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞突破反應(yīng)性間質(zhì)區(qū)域，浸潤至乳腺間質(zhì)，腫瘤細(xì)胞呈多分支復(fù)雜的乳頭狀排列，乳頭中央可見纖細(xì)的纖維血管軸心，乳頭上附有單層或復(fù)層腫瘤細(xì)胞。細(xì)胞嗜酸性，核分裂象少見。四例患者免疫組織化學(xué)結(jié)果相同，均顯示雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）（強(qiáng)+），人類表皮生長因子受體-2（human epidermal grow th factor receptor-2，HER-2）（1+），Calponin、CK5/6、p63表達(dá)陰性，提示肌上皮缺失；Ki-67指數(shù)顯示為低增殖指數(shù)。HER-2的熒光原位雜交（fuorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）結(jié)果顯示HER-2基因無擴(kuò)增。結(jié)論乳腺浸潤性乳頭狀癌較為罕見，預(yù)后較好，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，其特征性的組織形態(tài)、免疫組織化學(xué)表型有助于診斷和鑒別診斷。

乳腺浸潤性乳頭狀癌；病理特征；免疫組織化學(xué)

乳腺浸潤性乳頭狀癌（invasive papillary carcinoma，IPC）是一種起源于乳暈區(qū)大導(dǎo)管壺腹部及乳頭管上皮細(xì)胞的乳腺癌，局限于導(dǎo)管內(nèi)時稱導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌，當(dāng)侵及周圍組織時，稱為浸潤性乳頭狀癌[1,2]。浸潤性乳頭狀癌罕見，占所有浸潤性乳腺癌的1%～2%[3]，現(xiàn)收集我院2015年至2016年間經(jīng)過病理證實的乳腺浸潤性乳頭狀癌4例，回顧性分析其臨床病理學(xué)特征，并結(jié)合文獻(xiàn)對其診斷及鑒別診斷進(jìn)行討論。

材料與方法

1 臨床資料

收集武漢大學(xué)人民醫(yī)院2015年至2016年確診的4例IPC。例1，女性，66歲。發(fā)現(xiàn)右乳腫塊10d入院，其中右乳9點鐘方向可觸及一大小約2.5cm×2.0cm的腫塊，質(zhì)韌，表面光滑，邊界不清。鉬靶示右乳外上象限可見圓形腫塊（圖1A）。例2，女性，64歲。初始癥狀為雙乳腫塊，左乳乳頭凹陷無溢液。鉬靶示左側(cè)乳腺外上象限見2.5cm×3.0cm×3.2cm大小的腫塊，密度均勻，邊緣不光整。例3，女性，45歲。發(fā)現(xiàn)左乳腫塊3月余入院，檢查左乳內(nèi)下象限可觸及一約2.0cm×2.0cm大小腫塊，質(zhì)稍硬，界不清，可活動，乳頭無凹陷無溢液，腋下及鎖骨上下窩未及明顯腫大淋巴結(jié)。例4，女性，62歲。發(fā)現(xiàn)左乳腫塊一周入院，檢查3點鐘方向可觸及一大小約1.2cm×1.0cm腫塊，質(zhì)韌，界欠清，活動度差，腋窩未及腫大淋巴結(jié)，乳頭無凹陷無溢液。

2 方法

標(biāo)本均經(jīng)10% 中性福爾馬林液固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4μm厚切片，脫蠟至水，HE染色，光鏡觀察。部分切片行免疫組織化學(xué)染色SP法，所用一抗（包括兔抗人ER、鼠抗人PR、鼠抗人HER-2、鼠抗人calponin、鼠抗人CK5/6、鼠抗人P63、鼠抗人Ki67），即用型免疫組織化學(xué)超敏試劑盒和DAB顯色試劑盒均購自DAKO公司，以磷酸鹽緩沖液代替一抗作為陰性對照，已知陽性切片作為陽性對照。HER-2的熒光原位雜交（fuorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測使用金菩嘉公司的HER-2探針，包含熒光標(biāo)記的HER-2/neu基因和染色體17著絲粒探針。

3 判讀標(biāo)準(zhǔn)

ER、PR的判讀標(biāo)準(zhǔn)參照中國《乳腺癌雌、孕激素受體免疫組織化學(xué)檢測指南》[4]：陽性，≥1%的腫瘤細(xì)胞核呈現(xiàn)不同程度的著色時，即為陽性；陰性，整張切片中＜1%的腫瘤細(xì)胞核呈現(xiàn)不同程度的著色或完全無著色。無法判讀，通常是指檢測前處理或檢測步驟不符合指南規(guī)定，或染色定位于細(xì)胞質(zhì)而非細(xì)胞核，或?qū)φ瘴闯霈F(xiàn)預(yù)期結(jié)果，或陰性染色但標(biāo)本中缺乏內(nèi)對照組織。 HER2免疫組化判讀標(biāo)準(zhǔn)參照2013年ASCO推薦的檢測指南[5]：0，無染色或≤10%的浸潤癌細(xì)胞呈現(xiàn)不完整的、微弱的細(xì)胞膜染色；1+，＞10%的浸潤癌細(xì)胞呈現(xiàn)不完整的、微弱的細(xì)胞膜染色；2+，有兩種情況，第一種為＞10%的浸潤癌細(xì)胞呈現(xiàn)不完整和／或弱至中等強(qiáng)度的細(xì)胞膜染色，第二種為≤10%的浸潤癌細(xì)胞呈現(xiàn)強(qiáng)而完整的細(xì)胞膜染色；3+，＞10%的浸潤癌細(xì)胞呈現(xiàn)強(qiáng)而完整的細(xì)胞膜染色。HER2的FISH結(jié)果判讀參照2013年ASCO推薦的檢測指南[5]，HER2檢測陽性為: 單色探針HER-2平均拷貝數(shù)≥6個；雙色探針HER-2/CEP17 比值≥2.0，或者HER-2/CEP17比值＜2.0，且HER-2基因拷貝數(shù)≥6個；HER-2檢測陰性為：單色探針HER-2 平均拷貝數(shù)＜4個；或者HER-2/CEP17比值＜2，且HER-2平均拷貝數(shù)小于4個；HER-2檢測結(jié)果不確定為：單色探針HER-2平均拷貝數(shù)≥4但＜6個；雙色探針HER-2/CEP17比值＜2.0 且HER-2平均拷貝數(shù)為4～6個。

結(jié) 果

1 巨檢

例1，乳腺組織大小3.5 cm×3cm×1.5cm，切面可見一直徑1.5cm的灰白結(jié)節(jié)，切面呈細(xì)乳頭狀（圖1A）。例2，乳腺組織大小4cm×3cm×3cm，切面可見2cm×2cm大小的紅褐色結(jié)節(jié)，質(zhì)脆伴出血。例3，乳腺組織4cm×4cm×2.5cm，切面見直徑1.5cm的灰褐區(qū)，界限清楚，質(zhì)稍韌，其上可見淡黃色粉刺樣物。例4，乳腺組織大小3cm×3cm×2cm，切開切面可見一直徑1cm的灰白質(zhì)硬區(qū)。

2 鏡檢

4例鏡下形態(tài)相似，腫瘤界限欠清，呈膨脹性浸潤性生長方式（圖1B），腫瘤周邊可見纖維包膜，腫瘤組織呈乳頭狀，可見纖維血管軸心（圖1C），表面被覆單層或復(fù)層腫瘤細(xì)胞，胞質(zhì)淡染，嗜酸性，細(xì)胞核中度異性，核分裂象少見（圖1D）。腫瘤組織中間質(zhì)少，可見少量粉染及粘液樣分泌物，局部伴出血。纖維間質(zhì)中伴淋巴細(xì)胞浸潤（圖1E），并見含鐵血黃素沉著。

3 免疫組織化學(xué)

腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核ER和PR均呈彌漫性強(qiáng)陽性染色（圖1F），HER-2評分均為1+, 為陰性，calponin、CK5/6、p63（圖1G）示肌上皮缺失。腫瘤細(xì)胞Ki-67增殖指數(shù)均為低增殖（分別為10%、15%、5%及30%）

4 FISH

4例HER-2 免疫組織化學(xué)染色評分均為1+，為陰性，腫瘤組織再行HER-2基因FISH檢測，HER-2/Chro 17 比值＜2.0，且HER-2平均拷貝數(shù)小于4個，提示均無HER-2/neu基因擴(kuò)增（圖1H）。

5 病理學(xué)診斷

依據(jù)腫瘤浸潤性生長模式（圖1B），呈乳頭狀結(jié)構(gòu)，有纖細(xì)的纖維血管軸心，胞質(zhì)呈嗜酸性，核分裂象少見，肌上皮消失，ER、PR常陽性，診斷該腫瘤為乳腺浸潤性乳頭狀癌。

圖1 乳腺浸潤性乳頭狀癌臨床及病理學(xué)觀察。A，鉬靶示右乳腫塊；B，腫瘤界限欠清楚，呈膨脹性浸潤性生長方式；C，腫瘤組織呈乳頭狀，可見纖維血管軸心；D，腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)淡染，嗜酸性，細(xì)胞核中度異性，核分裂象少見；E，纖維間質(zhì)中伴淋巴細(xì)胞浸潤；F，腫瘤細(xì)胞ER彌漫強(qiáng)陽性；G，p63示腫瘤組織肌上皮細(xì)胞完全缺失；H，F(xiàn)ISH結(jié)果示HER-2基因無擴(kuò)增；比例尺，100μmFig. 1 Clinical and pathological observation of breast IPC. A, mammography showed a lump in the patient’s right breast; B, the tumor had an irregular boundary and an invasive grow th pattern; C, the tumor tissue was in papillary arrangement w ith fbrous vascular axes; D, the cytoplasm of the tumor cells was lightly stained and eosinophilic; moderate pleomorphism of nuclei was observed, and mitotic fgures were rare; E, lymphocytic inf ltration in f brous stroma; F, ER dif usely positive in the tumor cells; G, p63 staining showed complete absence of myoepithelial cells in the tumor tissue; H, FISH showed no amplif cation of HER2 gene; scale bar, 100μm

6 臨床隨訪

生存時間自確診之日起計算，隨訪時間截至2016年12月止，隨訪時間分別為4個月、23個月、3個月、3個月，四名患者均無病生存, 均無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

討 論

IPC是一種極為罕見的浸潤性乳腺癌, Pal等[3]報道該病占所有乳腺癌的比例不足2%，國內(nèi)耿珊珊[6]等報道72例IPC占同期乳腺癌的0.41%。IPC多發(fā)生于絕經(jīng)期或者老年婦女，白人女性發(fā)病率較高，無明確家族史[7,8]。

臨床特點：IPC發(fā)病部位多為乳頭乳暈下方，但也有報道發(fā)生于乳暈以外。Zheng等[9]報道524例IPC平均年齡68歲，其中50%發(fā)生于乳頭乳暈下方。王亦飛等[10]曾報道一例發(fā)生于右乳外上象限的浸潤性乳頭狀乳腺癌。IPC臨床上并無特異性表現(xiàn)，多以患者自查發(fā)現(xiàn)無痛性腫塊就診或體檢行乳腺B超檢查時發(fā)現(xiàn)，但有22%-35%的患者伴有乳頭溢液[11]。腫瘤平均直徑大約2-3cm，生長緩慢，有研究報道某些患者在做出病理學(xué)診斷前一年或一年以上就已出現(xiàn)發(fā)病癥狀，也有報道的病例從發(fā)現(xiàn)癥狀到就診中間長達(dá)10年之久[6]。大多數(shù)腫瘤邊界欠清楚，腫瘤切面呈紅色或者褐色，質(zhì)地較軟或者質(zhì)地中等。本文4例病人平均年齡59.3歲，略低于文獻(xiàn)報道，腫塊直徑大小1.0～2.0cm，切面呈細(xì)乳頭狀，與文獻(xiàn)報道相似。但本文4例均發(fā)生在乳暈以外的位置，是比較少見的位置，且有1例發(fā)現(xiàn)包塊長達(dá)兩年之久。IPC腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，較少發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移[12]。Zheng等[8]報道的524例IPC中僅61例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，耿珊珊等[6]報道的72例IPC中腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的僅有15例, 且報道顯示腫瘤大小及病程長短與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，即腫瘤越大病程愈長，發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率越大。Vural等[13]報道的24例IPC中，少數(shù)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中嗜神經(jīng)侵襲1例，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移1例，同時發(fā)生肝臟和骨轉(zhuǎn)移的1例，此外，在后續(xù)隨訪中2例發(fā)生腦、骨及肺轉(zhuǎn)移。本文4例病例均未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其他部位亦未見轉(zhuǎn)移，與文獻(xiàn)報道類似，其預(yù)后也是與腫瘤的分級和臨床分期有關(guān)。

病理學(xué)特征：腫瘤鏡下呈多灶性或局灶性浸潤性生長，界限欠清，肌上皮消失，腫瘤細(xì)胞呈乳頭狀排列，有纖細(xì)的纖維血管軸心，表面被覆單層或多層腫瘤細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞呈柱狀或立方狀，胞質(zhì)呈嗜酸性，多數(shù)腫瘤細(xì)胞核呈1-2級。大部分病例常常呈混合性，可見導(dǎo)管內(nèi)癌，但當(dāng)病變呈實性時，致密的腫瘤細(xì)胞使得乳頭狀結(jié)構(gòu)不甚明顯。病變亦可累及淋巴管甚至皮膚。

免疫表型：Zheng等[9]報道ER、PR常陽性，524例IPC患者ER陽性率為87.2%，PR陽性率為80.7%，提示該病預(yù)后較好且與內(nèi)分泌治療密切相關(guān)。本文報道免疫組織化學(xué)染色ER、PR均為強(qiáng)陽性，與文獻(xiàn)一致。此外，calponin，CK5/6，P63呈陰性，示肌上皮消失，支持浸潤性病變。Ki-67指數(shù)為低增殖，表明其增長速度很慢，可能與其病程的進(jìn)展緩慢有關(guān)。

鑒別診斷：由于IPC腫瘤細(xì)胞異型性較小，核分裂象少見，極易誤診為良性病變，再加上在快速診斷過程中無法通過免疫組化準(zhǔn)確鑒別肌上皮是否完整，因此該病的術(shù)中快速診斷誤診率較高，如果沒有足夠把握，此時不要勉強(qiáng)診斷，需等待石蠟切片確診。本文3例為術(shù)后確診，1例為一個乳腺癌專業(yè)方向的專家術(shù)中確診。在診斷過程中需與下列疾病鑒別：①導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤：二者均有乳頭狀結(jié)構(gòu)，可見明顯的血管軸心，細(xì)胞異型性小，核分裂象少見，但是導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤含有肌上皮被覆，通過calponin和p63免疫組織化學(xué)染色可鑒別[14]。②導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌：腫瘤位于不同程度擴(kuò)張的導(dǎo)管內(nèi)，纖維血管軸心增生是其特征性表現(xiàn)，軸心表面覆有單層或復(fù)層腫瘤細(xì)胞。免疫組化標(biāo)記導(dǎo)管內(nèi)乳頭肌上皮缺失，但通常導(dǎo)管邊緣清楚，且導(dǎo)管肌上皮為陽性。丁汀等[14]認(rèn)為當(dāng)≥90%的乳頭肌上皮缺失或病變中存在≥90%可識別的任何低級別導(dǎo)管原位癌時可以診斷為導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌。③囊內(nèi)乳頭狀癌：是一種局限性的呈膨脹性生長的低級別乳頭狀癌，由纖維囊壁包裹，外周無肌上皮。而IPC呈浸潤性生長方式，特別是周邊部，鏡下界限欠清，可與之鑒別[14]。④浸潤性微乳頭狀癌：腫瘤大體上呈分葉狀，腫瘤細(xì)胞呈微乳頭狀，缺乏血管軸心。瘤細(xì)胞簇位于間質(zhì)的人工空隙內(nèi)，間質(zhì)空隙無內(nèi)皮襯覆[15]。⑤轉(zhuǎn)移性的乳頭狀癌。特別是從卵巢和肺的轉(zhuǎn)移。浸潤性乳頭狀癌在沒有相伴的原位癌實，應(yīng)該注意排除其它器官的乳頭狀癌轉(zhuǎn)移到乳腺，臨床病史和相應(yīng)的免疫組化可以幫助鑒別診斷。

治療和預(yù)后：目前未見明確報道最佳治療方式，一般以手術(shù)為主的綜合治療作為常規(guī)治療模式。浸潤性乳頭狀癌成分較復(fù)雜，可伴發(fā)導(dǎo)管內(nèi)癌，故一般選擇全乳切除加腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)[6]。對于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并且年齡小于65歲以下的患者，應(yīng)視具體情況進(jìn)行輔助化療、放療或者是內(nèi)分泌治療[6]。本文2例患者均進(jìn)行手術(shù)切除治療，其中1例后續(xù)進(jìn)行內(nèi)分泌治療。有關(guān)該腫瘤的預(yù)后分析資料較少，但由于該病ER、PR呈強(qiáng)陽性，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，Ki67低增殖，因此預(yù)后較好，耿珊珊等[6]報道該病5年生存率為89.9%遠(yuǎn)大于丁錦輝等[17]報道的浸潤性導(dǎo)管癌5 年生存率（48.3%），說明IPC是預(yù)后較好的浸潤性乳腺癌。

總之，乳腺浸潤性乳頭狀癌是乳腺癌罕見的類型之一，常見于老年人和絕經(jīng)期的婦女，具有良好的預(yù)后。很多復(fù)雜的因素是這類腫瘤診斷困難的原因。因此，準(zhǔn)確的病理組織學(xué)診斷是必不可少的，對于浸潤性成分必須仔細(xì)的尋找。免疫組化對于腫瘤的分類、治療和預(yù)后都有著重要的意義。最后，我們?nèi)孕枰钊氲难芯?，以便能進(jìn)一步了解此類腫瘤以及制定精準(zhǔn)的治療方案。

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Clinicopathological analysis of 4 cases of invasive papillary carcinom a of breast and literature review

Ren Jiacai1, Yuan Xiuxue2, Gao Likun1, Rao Jie1, Yuan Jingping1*
(1Department of Pathology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China;2School of Basic Medicine, Wuhan University of Science and Technology, Wuhan 430065, China)

ObjectiveTo investigate the clinicopathologic features of invasive papillary carcinoma (IPC) of the breast, and their relationship w ith diagnosis, treatment and prognosisM ethodsThe clinical and pathological data of four cases of IPC were collected. The clinical pathological features, immunophenotype and molecular changes were analyzed by HE staining, immunohistochem istry and in situ hybridization, and the relative literature reviewed.ResultsThe tumor had an irregular boundary and showed a fne papillary structure in cross section. Under microscope, tumor cells broke through the reactive interstitial area and inf ltrated into the stroma of the breast. The tumor cells showed a complex papillary arrangement and multiple branches, w ith a thin fbrous vascular axis. The nipples were covered by a single or double layer of tumor cells. The cells were eosinophilic, and mitotic fgures were rare. Of all the four cases, the tumor cells were positive for ER (strong), PR (strong) and HER-2 (1+) , and Negative for calponin, CK5/6 and p63, indicating absence of myoepithelium. The proliferation index of Ki-67 was low. FISH showed no amplif cation of HER-2 gene.ConclusionBreast IPC is a rare type of tumor w ith less lymph node metastasis, having a relative good prognosis. Its histologic characteristics and immunohistochemical staining facilitates its diagnosis and dif erential diagnosis.

Breast invasive papillary carcinoma; pathological characteristics; immunohistochem istry

R737.9

A

10.16705/ j. cnki. 1004-1850.2017.03.013

2017-01-23

2017-05-31

湖北省教育廳科學(xué)研究計劃指導(dǎo)性項目（B2015350）

任家材，男（1987年），土家族，住院醫(yī)師

*通訊作者(To whom correspondence should be addressed)：yuanjingping2003@aliyun.com