謝華

·論著·

阿替普酶聯(lián)合氯吡格雷在改善心肌梗死患者心率變異性及預(yù)后中的應(yīng)用

謝華

目的 探討阿替普酶聯(lián)合氯吡格雷治療在改善心肌梗死患者心率變異性及預(yù)后中的應(yīng)用價(jià)值。方法 選取心內(nèi)科住院部收治的心肌梗死患者148例，患者隨機(jī)分為2組，每組74例。對(duì)照組采用阿替普酶靜脈溶栓治療，觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用氯吡格雷，比較2組心率變異性及預(yù)后狀況的差異。結(jié)果 治療前，2組SDNN、SDANN、RMSSD、LF、HF、HR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，患者上述指標(biāo)明顯高于治療前，其中觀察組上述指標(biāo)明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組心功能不全、心源性死亡與MACE發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前，2組TIMI危險(xiǎn)評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，患者TIMI危險(xiǎn)評(píng)分均明顯低于治療前，其中觀察組TIMI危險(xiǎn)評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 阿替普酶聯(lián)合氯吡格雷治療在改善心肌梗死患者心率變異性及預(yù)后中的應(yīng)用價(jià)值顯著，值得臨床推廣應(yīng)用。

阿替普酶；氯吡格雷；心肌梗死；心率變異性；治療結(jié)果

心肌梗死是常見的臨床心血管疾病之一，心肌梗死后出現(xiàn)自主神經(jīng)損傷且合并動(dòng)態(tài)改變，從而導(dǎo)致心率變異性降低[1]。心率變異性(heart rate variability，HRV)是指竇性心律在一定時(shí)間內(nèi)周期性改變的現(xiàn)象，是反映副交感神經(jīng)張力與交感神經(jīng)張力對(duì)心血管系統(tǒng)動(dòng)態(tài)平衡調(diào)節(jié)的主要指標(biāo)，對(duì)心肌梗死患者的預(yù)后狀況具有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值，可作為心肌梗死藥物治療干預(yù)效果的重要評(píng)定指標(biāo)[2]。目前，常規(guī)硝酸酯類藥物不能完全有效治療心肌梗死患者，且部分經(jīng)常規(guī)藥物與有效休息治療患者可能出現(xiàn)心電圖進(jìn)展性改變、實(shí)驗(yàn)室心肌酶水平增加，合并心源性休克、心力衰竭與嚴(yán)重心律失常，嚴(yán)重影響患者的患者的預(yù)后狀況[3]。再灌注治療是心肌梗死患者的重要治療手段，其中靜脈溶栓治療效果顯著，藥用經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值高與應(yīng)用簡(jiǎn)便的特征[4]。為此，我院采用阿替普酶聯(lián)合氯吡格雷治療用于改善心肌梗死患者心率變異性及預(yù)后中的應(yīng)用價(jià)值，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2016年1月我院心內(nèi)科住院部收治的心肌梗死患者148例，年齡41～69歲，患者隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，每組74例。2組患者性別比、年齡、婚姻狀況、心肌梗死部位、受教育程度、醫(yī)療付費(fèi)方式、合并癥、吸煙、Killip 分級(jí)、發(fā)病至球囊擴(kuò)張時(shí)間、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterin，LDL-c)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterin，HDL-c)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hypersensitive c-reactive protein，hs-CRP)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB，CK-MB) 與肌鈣蛋白 I (Troponin I，Tn-I)等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。見表1。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均符合世界衛(wèi)生組織(world health organization，WHO)關(guān)于心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，具有胸痛癥狀，且持續(xù)時(shí)間0.5～12 h，口服硝酸甘油尚不能緩解；心電圖至少2個(gè)導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≥2 mm，新出現(xiàn)左束支傳導(dǎo)阻滯，CK-MB、Tn-I水平大于參考值上限3倍，全部患者自愿參加本研究試驗(yàn)并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡>75歲，拒絕治療，合并心源性休克、血容量不足、肺源性心臟病、瓣膜性心臟病、低血壓(收縮壓<90 mm Hg，舒張壓<60 mm Hg)、嚴(yán)重高血壓、腦卒中與肝腎功能障礙、肺功能障礙、造血系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、全身感染性疾??；血小板減少癥、腦血管意外、出血性疾病、創(chuàng)傷、重大手術(shù)等既往史；冠狀動(dòng)脈造影病灶血管血流已經(jīng)達(dá)到心肌梗死溶栓試驗(yàn)(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 3 級(jí)，合并惡性腫瘤與精神性疾病等患者。

表1 2組患者一般資料比較 n=74

1.3 方法

1.3.1 治療方法：對(duì)照組患者采用注射用阿替普酶(德國(guó)勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司)靜脈溶栓治療，首次靜脈推注8 mg，1.5 h后再次靜脈注射42 mg，總劑量達(dá)到50 mg，開始溶栓前靜脈推注60 U/kg肝素，溶栓后靜脈推注12 U/kg肝素，持續(xù)48 h，期間保證部分活化凝血酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)50～70 s，并常規(guī)采用β受體阻滯劑、降脂藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)與抗血小板藥物等；觀察組患者在上述基礎(chǔ)上采用氯吡格雷(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司)75 mg，溶栓后持續(xù)口服，1次/d，開始溶栓前嚼服300 mg氯吡格雷。

1.3.2 檢測(cè)方法：全部患者治療前與治療后采用連續(xù)24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢測(cè)HRV，檢測(cè)結(jié)果均由同一名資深經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師讀取，包括24 h正常RR間期標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)、24 h 每5分鐘正常RR間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN)、24 h相鄰RR間期差值的均方根(RMSSD)、低頻(low frequency，LF)、高頻(high frequency，HF)與心率(heart Rate，HR)等指標(biāo)。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 心率變異性：①時(shí)域指標(biāo)[6]：比較2組患者治療前后SDNN、SDANN、RMSSD等時(shí)域指標(biāo)的差異；SDNN是指全部正常竇性RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差，適用于24 h長(zhǎng)程的HRV總體分析。SDANN是指每5分鐘正常竇性RR間期均值的標(biāo)準(zhǔn)差，反映交感神經(jīng)功能。RMSSD是指相鄰正常竇性RR間期差值的均方根。SDNN<50ms或RMSS、D<15為HRV明顯降低，SDNN<100ms為HRV中度降低。②頻域指標(biāo)[7]:比較2組患者治療前后低頻(Low frequency，LF)與高頻(high frequency，HF)等頻域指標(biāo)的差異，上述頻域指標(biāo)主要用于評(píng)定心臟迷走神經(jīng)與交感神經(jīng)活動(dòng)的均衡性，0.040～0.150 Hz為L(zhǎng)F成分，用于反映迷走神經(jīng)與交感神經(jīng)；0.150～0.401 Hz為HF成分，反映迷走神經(jīng)功能，經(jīng)計(jì)算機(jī)處理采集24 h HRV時(shí)域與頻域指標(biāo)。

1.4.2 隨訪：采用電話或門診隨訪，記錄出院后12個(gè)月主要不良心臟事件(major adverse cardiac events，MACE)[8]發(fā)生狀況，內(nèi)容主要包括再發(fā)心肌梗死、再次血運(yùn)重建、再次心絞痛、心力衰竭與嚴(yán)重心律失常等。同時(shí)，記錄出院后12個(gè)月心源性死亡與心功能不全的發(fā)生情況，心源性死亡[9]是指由于心肌梗死導(dǎo)致的死亡；心功能不全的標(biāo)準(zhǔn)[10]嚴(yán)格參照紐約心臟病學(xué)會(huì)(New York Heart Academy，NYHA)Ⅲ～Ⅳ級(jí)，且LVEF<50%。

1.4.3 TIMI危險(xiǎn)評(píng)分：參照TIMI標(biāo)準(zhǔn)[11]，年齡65～74歲評(píng)定為2分，≥75歲評(píng)定為1分；收縮壓<100 mm Hg評(píng)定為3分(1 mm Hg=0.133 kPa)；心率>100次/min評(píng)定為2分，心功能KillipⅡ ～ Ⅳ級(jí)評(píng)定為2分，前壁心肌梗死或新發(fā)作完全左束支傳導(dǎo)阻滯(left bundle branch block，LBBB)評(píng)定為1分，心絞痛、高血壓或糖尿病評(píng)定為1分，體重<67 kg評(píng)定為1分，發(fā)病至治療時(shí)間>4 h評(píng)定為1分，TIMI危險(xiǎn)評(píng)分越低提示預(yù)后狀況越佳。

1.4.4 質(zhì)量控制：由嚴(yán)格培訓(xùn)的2名心內(nèi)科主治醫(yī)師指導(dǎo)患者填寫一般資料與相關(guān)量表，量表評(píng)定一致性Kappa值>0.85，由2名固定的非研究參與的資深護(hù)理人員錄入與核對(duì)臨床數(shù)據(jù)，避免研究參與者由于個(gè)人因素對(duì)指標(biāo)評(píng)定產(chǎn)生的偏倚，提高評(píng)定的客觀性。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后時(shí)域指標(biāo)比較 治療前，2組患者SDNN、SDANN、RMSSD比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，患者上述指標(biāo)明顯高于治療前，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中觀察組患者上述指標(biāo)明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

組別SDNNSDANNRMSSD觀察組 治療前80．21±9．1560．15±7．4522．14±5．16 治療后103．21±10．32?91．26±8．19?37．01±11．69? t值14．34524．17210．011 P值<0．001<0．001<0．001對(duì)照組 治療前80．36±8．5960．21±7．1421．98±6．01 治療后89．54±9．6771．18±9．0130．14±9．17 t值6．1058．2096．402 P值<0．001<0．001<0．001

注：與對(duì)照組比較，*t=8.315，14.186，3.978，均*P<0.01

2.2 2組治療前后頻域指標(biāo)比較 治療前，2組患者LF、HF、HR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，全部患者LF、HF明顯高于治療前，HR明顯低于治療前，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中觀察組患者上述指標(biāo)明顯高于對(duì)照組，HR明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

組別LF(ms2/Hz)HF(ms2/Hz)HR(次/min)觀察組 治療前173．26±31．2570．14±24．38102．39±15．32 治療后243．61±51．48?98．62±39．14?72．38±8．24? t值10．0495．31314．841 P值<0．001<0．001<0．001對(duì)照組 治療前172．98±30．1870．23±23．15103．17±16．28 治療后185．47±43．2681．22±26．1783．16±9．21 t值2．0372．7069．203 P值0．0150．025<0．001

注：與對(duì)照組比較，*t=7.438，3.179，7.504，*P<0.001，0.009，<0.001

2.3 2組心功能不全、心源性死亡與MACE發(fā)生率比較 觀察組心功能不全、心源性死亡與MACE發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

2.4 2組治療前后TIMI危險(xiǎn)評(píng)分比較 治療前，2組患者TIMI危險(xiǎn)評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>

表4 2組患者心功能不全、心源性死亡與MACE發(fā)生率比較 n=74，例(%)

0.05)，治療后，全部患者TIMI危險(xiǎn)評(píng)分均明顯低于治療前，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中觀察組患者TIMI危險(xiǎn)評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者TIMI危險(xiǎn)評(píng)分比較 n=74，分

注：與治療前比較，*t=34.186，56.498，25.146，38.960，*P<0.01；與治療后6個(gè)月比較，#t=56.543，38.960，#P<0.01

2.5 2組患者并發(fā)癥比較 觀察組患者出血率為5.4%(4/74)，對(duì)照組患者出血率為6.8%(5/74)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.000，P=0.612)。

3 討論

3.1 阿替普酶聯(lián)合氯吡格雷治療在改善心肌梗死患者心率變異性的作用 心肌梗死是在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化前提下發(fā)展形成的心臟病，是冠狀動(dòng)脈急性持續(xù)性缺血缺氧而導(dǎo)致的心肌缺血缺氧與壞死。同時(shí)，心肌梗死患者由于冠狀動(dòng)脈血流驟減或中斷而出現(xiàn)劇烈性持續(xù)胸骨后疼痛，甚至出現(xiàn)心律失常、心電圖變化、瀕死感、胸悶、心源性休克與病死等，嚴(yán)重威脅人類健康的主要健康問題[12]。心肌梗死患者早期心肌末梢神經(jīng)纖維損傷，心肌嚴(yán)重?fù)p傷，導(dǎo)致機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)異常激活，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞的心電穩(wěn)定性異常。心肌細(xì)胞的心電穩(wěn)定性主要依賴于體液、交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)的平衡調(diào)節(jié)[13]。當(dāng)交感神經(jīng)張力相對(duì)增加與迷走神經(jīng)張力降低時(shí)可能導(dǎo)致心室纖顫閾值下降，從而明顯增加心室纖顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。HRV是反映心臟自主神經(jīng)活動(dòng)的無創(chuàng)性敏感指標(biāo)。相關(guān)文獻(xiàn)顯示，當(dāng)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者HRV降低則可能表現(xiàn)為迷走神經(jīng)張力降低，交感神經(jīng)張力增加，對(duì)心臟調(diào)節(jié)功能顯著降低[14]。心肌缺血性梗死患者HRV降低與心肌室顫閾值的降低具有緊密的關(guān)系，因而，HRV可作為心肌梗死患者預(yù)后的主要評(píng)定指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，阿替普酶聯(lián)合氯吡格雷治療的心肌梗死患者SDNN、SDANN、RMSSD、LF、HF、HR等心率變異性指標(biāo)明顯優(yōu)于常規(guī)治療患者，揭示了阿替普酶聯(lián)合氯吡格雷治療對(duì)改善心率變異性中具有更明顯的優(yōu)勢(shì)，其可能與阿替普酶聯(lián)合氯吡格雷通過明顯改善心肌梗死患者早期心肌末梢神經(jīng)纖維損傷，從而顯著促進(jìn)心肌心電穩(wěn)定性[15]。

3.2 阿替普酶聯(lián)合氯吡格雷治療在改善心肌梗死患者預(yù)后狀況的作用 目前，隨著社會(huì)老齡化現(xiàn)象與社會(huì)的快速發(fā)展，心肌梗死患者患病率呈明顯增加的傾向。心肌梗死患者的治療方法主要以靜脈溶栓治療與冠脈介入治療為主，前者能有效達(dá)到持續(xù)再灌注的治療效果，且顯著降低并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但由于國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)技術(shù)水平有限，部分基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)無法實(shí)施介入治療，局限于冠脈介入療法在臨床治療中的應(yīng)用。因而，有效的靜脈溶栓療法在心肌梗死患者中發(fā)揮重要的作用。目前，阿替普酶靜脈溶栓的有效性與安全性得以確切的證實(shí)[16]。阿替普酶屬于血栓溶解性藥物，具有理想的靜脈溶栓的效果。采用阿替普酶后，心肌梗死患者血栓病灶部位阿替普酶、纖溶酶原與纖維蛋白共同形成復(fù)合物，通過激活纖溶酶原，從而促使纖溶酶原向纖溶酶轉(zhuǎn)化，發(fā)揮理想的溶栓效果。

本研究結(jié)果顯示，阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合氯吡格雷治療患者心功能不全、心源性死亡與MACE發(fā)生率明顯低于常規(guī)阿替普酶靜脈溶栓治療患者，比較差異具有顯著性。治療前，兩種治療方案患者TIMI危險(xiǎn)評(píng)分比較差異無顯著性，治療后，全部患者TIMI危險(xiǎn)評(píng)分均明顯低于治療前，其中阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合氯吡格雷治療患者TIMI危險(xiǎn)評(píng)分明顯低于常規(guī)阿替普酶靜脈溶栓治療患者，差異具有顯著性。揭示了阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合氯吡格雷治療患者通過發(fā)揮雙重抗血小板效果，從而明顯抑制血小板集聚，充分避免冠狀動(dòng)脈進(jìn)一步狹窄與阻塞。同時(shí)，氯吡格雷通過選擇性抑制ADP、結(jié)合型血小板受體、結(jié)合型血小板繼發(fā)受體ADP介導(dǎo)的糖蛋白復(fù)合物的活化，最終抑制血小板活化擴(kuò)增，從而發(fā)揮有效的抗血小板作用。因而，與常規(guī)阿替普酶靜脈溶栓治療患者比較，阿替普酶聯(lián)合氯吡格雷治療在改善心肌梗死患者預(yù)后狀況中的具有更明顯的優(yōu)勢(shì)。

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