周悅彬 郭洪剛 張園 李玉林
1. 天津醫(yī)科大學(xué)研究生院,天津 300070 2. 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院骨科,天津 300052
骨性關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA)是一種常見的慢性關(guān)節(jié)疾病,又稱骨關(guān)節(jié)病、退行性關(guān)節(jié)炎等。其特征是關(guān)節(jié)軟骨原發(fā)性或繼發(fā)性退行性變及骨質(zhì)增生。臨床上常表現(xiàn)為肌肉萎縮、關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)受限等癥狀[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì),60歲以上的成年人中,約有10%和13%的男性和女性均患有膝骨性關(guān)節(jié)炎[3],然而膝骨性關(guān)節(jié)炎的病因和發(fā)病機(jī)制并不清楚,針對(duì)其治療臨床上以非甾體抗炎藥為主,然而其不良反應(yīng)較多見,效果并不理想[4]。據(jù)統(tǒng)計(jì),在美國(guó),非甾體類抗炎藥每年會(huì)引起16500人發(fā)生程度不同的胃腸道反應(yīng);雖然COX-2抑制劑對(duì)胃腸道的副作用相對(duì)較小,但其產(chǎn)生的心血管、肝腎損害亦不容忽視。洛索洛芬鈉的胃腸道反應(yīng)小,關(guān)鍵是心腦血系統(tǒng)并發(fā)癥少,抗炎效果確切,止疼效果明顯,療效優(yōu)于塞來昔布和雙氯芬酸鈉等非甾體抗炎藥。在人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中,除了發(fā)現(xiàn)軟骨磨損,我們還發(fā)現(xiàn)存在骨缺損。因此,對(duì)于膝關(guān)節(jié)退行性關(guān)節(jié)炎的處理不能單純應(yīng)用軟骨保護(hù)劑,還應(yīng)用骨保護(hù)劑。我們推薦在疾病早期,應(yīng)以抗炎鎮(zhèn)痛為主;中晚期在抗炎的基礎(chǔ)上,應(yīng)用骨保護(hù)劑和軟骨保護(hù)劑以營(yíng)養(yǎng)骨質(zhì),促進(jìn)骨與軟骨的修復(fù),盡量保留關(guān)節(jié)功能。本文采用金天格膠囊、洛索洛芬鈉片治療與兩種藥物聯(lián)合治療相比較,觀察3組患者的臨床療效,為膝骨性關(guān)節(jié)炎的治療提供臨床依據(jù)。
本研究120例對(duì)象均為2015年11月至2016年5月天津醫(yī)科大學(xué)空港醫(yī)院門診中心患者,所有患者均為中度、中重度膝關(guān)節(jié)炎患者并具備膝骨性關(guān)節(jié)炎的典型癥狀與體征。其中男性47例,女性73例,年齡27 ~72歲不等,其中男性平均年齡53.0±6.7歲,女性平均年齡52.0±6.4歲,病程6個(gè)月~12年不等,平均病程為1.8年。病例隨機(jī)分為中藥組40例,西藥組40例,中西藥組40例。3組患者在性別、年齡、病程及治療前Lequesne指數(shù)等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具備可比性。
①近1個(gè)月內(nèi)反復(fù)膝關(guān)節(jié)疼痛;②X線片(站立或負(fù)重位)示關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨下骨硬化和(或)囊性變、關(guān)節(jié)緣骨贅形成;③關(guān)節(jié)液(至少2次)清亮、粘稠,WBC<2000個(gè)/mL;④中老年患者(≥40歲);⑤晨僵≤30 min;⑥活動(dòng)時(shí)有骨摩擦音(感)。綜合臨床、實(shí)驗(yàn)室及X線檢查,符合①+②條或①+③+⑤+⑥條或①+④+⑤+⑥條,可診斷膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎。
①符合膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)者;②近3月內(nèi)無明顯外傷史;③病程大于6個(gè)月;④入選前2周內(nèi)未使用相關(guān)藥物治療或采取醫(yī)療手段者。
①骨關(guān)節(jié)炎以外的疾病如風(fēng)濕、類風(fēng)濕、骨結(jié)核、外傷等原因?qū)е碌南ス切躁P(guān)節(jié)炎;②合并心腦血管、肝、腎、血液系統(tǒng)等危及生命的疾病及精神障礙者;③最近1年內(nèi)行膝關(guān)節(jié)穿刺、抽液、探查等有創(chuàng)操作者;④對(duì)金天格膠囊及洛索洛芬鈉片過敏者。
1.5.1 治療方法:骨保護(hù)劑組:患者口服金天格膠囊,1.2 g tid,連服12 w。非甾體鎮(zhèn)靜劑組:患者口服洛索洛芬鈉,60 mg bid,連服12 w。骨保護(hù)劑及非甾體鎮(zhèn)靜劑組:患者口服金天格膠囊及洛索洛芬鈉,用法用量及用藥時(shí)間同前兩組。
1.5.2 觀察指標(biāo):參照Lequesne的OA疼痛功能指數(shù),對(duì)膝關(guān)節(jié)的局部癥狀體征和功能活動(dòng)進(jìn)行評(píng)分。參照VAS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),分別于治療前、治療后對(duì)患者膝關(guān)節(jié)靜息疼痛進(jìn)行評(píng)分。
采用SPSS18.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,3組患者年齡、性別、病程的比較采用卡方檢驗(yàn),臨床評(píng)分的比較采用t檢驗(yàn)。
3組患者治療前后病情L(zhǎng)equesne指數(shù)變化見表1。
表1 三組患者治療前、治療6 w及12 w Lequesne指數(shù)情況比較Table 1 Comparison of Lequesne index among patients in 3 groups before the treatment, 6-week during the treatment, and 6-week after the treatment
注:A組:金天格組,B組:非甾體抗炎鎮(zhèn)痛劑組,C組:金天格聯(lián)合非甾體抗炎鎮(zhèn)痛劑組
治療前后患者VAS量表評(píng)分結(jié)果見表2。
骨保護(hù)劑聯(lián)合非甾體鎮(zhèn)靜劑組的所有患者均未發(fā)現(xiàn)明顯的與藥物有關(guān)的不良反應(yīng);骨保護(hù)劑組患者頭痛頭暈1例,惡心1例;非甾體鎮(zhèn)靜劑組觀察到便秘1例;所有上訴患者癥狀較輕微,經(jīng)對(duì)癥治療后緩解,另有3例因隨訪期間依從性差退出觀察組。
表2 3組患者VAS膝關(guān)節(jié)靜息疼痛評(píng)分對(duì)比Table 2 Comparison of the rest pain score of the knee according to VAS among the three groups
注:A組:金天格組,B組:非甾體抗炎鎮(zhèn)痛劑組,C組:金天格聯(lián)合非甾體抗炎鎮(zhèn)痛劑組
膝骨性關(guān)節(jié)炎是一種多因素導(dǎo)致的關(guān)節(jié)疾病,以關(guān)節(jié)軟骨丟失、局部炎癥反應(yīng)和軟骨下骨的重塑為特征[6]。其病理涉及包括軟骨、軟骨下骨、半月板、滑囊、關(guān)節(jié)囊內(nèi)的整個(gè)關(guān)節(jié)[7]。關(guān)節(jié)軟骨的改變,早期主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨軟化,晚期主要表現(xiàn)為軟骨纖維化、剝脫乃至缺失。軟骨下骨的改變?cè)缙谥饕憩F(xiàn)為負(fù)重區(qū)硬化,非負(fù)重區(qū)軟骨下骨萎縮、骨質(zhì)疏松或囊性變,晚期則表現(xiàn)為骨贅形成。另外,膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中,除了發(fā)現(xiàn)軟骨磨損以外,我們還發(fā)現(xiàn)存在骨缺損。因此,對(duì)于,膝關(guān)節(jié)退行性關(guān)節(jié)炎的治療,營(yíng)養(yǎng)骨質(zhì)、修復(fù)骨缺損與營(yíng)養(yǎng)軟骨同等重要。目前越來越多的觀點(diǎn)傾向于認(rèn)為骨質(zhì)丟失是骨關(guān)節(jié)炎的病因之一,由于軟骨下骨的骨質(zhì)減少,骨小梁稀疏,關(guān)節(jié)面塌陷導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的受力不均,從而繼發(fā)軟骨損害和骨贅增生[8]。因此我們認(rèn)為對(duì)于膝關(guān)節(jié)退行性變患者在治療骨關(guān)節(jié)炎時(shí)也應(yīng)同時(shí)營(yíng)養(yǎng)骨質(zhì)。
膝關(guān)節(jié)退行性關(guān)節(jié)炎患者在年齡分布上的特點(diǎn)主要是集中在中老年人群,而對(duì)于該類患者來說,疾病本身給患者的生活帶來了不同程度的負(fù)面影響,很大程度上降低了患者的生活質(zhì)量[9]。根據(jù)膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的臨床分級(jí)、病理與年齡的相關(guān)性,該類人群大多合并骨質(zhì)疏松和內(nèi)科基礎(chǔ)疾病,并且大部分處于病變的早期或中期。因此,我們認(rèn)為,這類患者的早期治療,應(yīng)以消炎鎮(zhèn)痛為主,以降低心腦血管意外、胃腸道應(yīng)激發(fā)生的危險(xiǎn)。晚期以促進(jìn)骨修復(fù)為主,以期盡可能多的保留關(guān)節(jié)功能,降低關(guān)節(jié)畸形的發(fā)生率。
在中國(guó),中草藥作為一種可緩解膝骨性關(guān)節(jié)炎所致臨床癥狀的傳統(tǒng)而有效的藥物已有幾千年歷史[10]。前臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明,中草藥和昆蟲等在促進(jìn)血液循環(huán)和緩解疼痛方面具有良好效果[11]。Zhang[10]和Cao[11]等分別發(fā)現(xiàn)芍藥舒筋丸和獨(dú)活寄生湯均能緩解膝骨性關(guān)節(jié)炎的臨床癥狀。
作為新一代虎骨代用品,金天格膠囊應(yīng)用仿生學(xué)原理,指標(biāo)涉及氨基酸、微量元素、蛋白含量、等電點(diǎn)、運(yùn)動(dòng)粘度、旋光度等多個(gè)方面。它能提供必須的生物來源骨膠原蛋白、骨肽,全面提供成骨元素,提供骨形成必須的有機(jī)物質(zhì)[12]。這些物質(zhì)能充分為關(guān)節(jié)中軟骨細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng),增強(qiáng)軟骨細(xì)胞代謝,修復(fù)受損的功能細(xì)胞及延緩關(guān)節(jié)退行性變。
此外,研究表明,人工虎骨具有一定的消炎鎮(zhèn)痛作用,能提高患者痛閾值[13]。趙玉璽等[14]研究了金天格膠囊對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松(PMOP)大鼠骨鈣素(BGP)、抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)表達(dá)的影響,結(jié)果表明:金天格膠囊能下調(diào)POMP大鼠BGP、TRACP的表達(dá),從而促進(jìn)骨折愈合。候小麗等[15]研究了金天格膠囊對(duì)骨關(guān)節(jié)炎大鼠血清、關(guān)節(jié)液、關(guān)節(jié)軟骨中基質(zhì)金屬蛋白酶-3(MMP-3)、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制酶-1(TIMP-1)的影響,結(jié)果表明:金天格膠囊可提高關(guān)節(jié)軟骨中TIMP-1的活性,降低關(guān)節(jié)液中MMP-3的活性,使關(guān)節(jié)軟骨MMP-3/TIMP的比值減小,從而抑制MMP-3對(duì)關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)蛋白多糖的裂解活性,進(jìn)而起到保護(hù)關(guān)節(jié)的作用。
陳鴻顏等[16]以44名志愿者為研究對(duì)象,對(duì)金天格膠囊的短期療效及骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物的變化進(jìn)行了研究,結(jié)果表明:金天格膠囊可使骨密度異常組志愿者的總Ⅰ膠原氨基端延長(zhǎng)肽(PINP)增加、β膠聯(lián)降解產(chǎn)物(β-CTX)稍減低,雙向調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞活性,從而維持骨形成與骨吸收的動(dòng)態(tài)平衡。林劍等[17]研究證實(shí)金天格膠囊通過調(diào)節(jié)P38絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路,下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-13(MMP-13)的表達(dá),從而緩解膝骨性關(guān)節(jié)炎的疼痛癥狀。
金天格膠囊雖有明顯骨修復(fù)作用,但其抗炎作用弱;本文通過比較金天格膠囊聯(lián)合洛索洛芬鈉片與兩種藥物單獨(dú)使用的臨床效果,證明金天格膠囊聯(lián)合洛索洛芬鈉片能有效緩解膝骨性關(guān)節(jié)炎的疼痛癥狀,并能調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的活性,對(duì)膝關(guān)節(jié)的軟骨起到很好的保護(hù)作用。本研究證明金天格膠囊聯(lián)合洛索洛芬鈉片能有效緩解膝骨性關(guān)節(jié)炎的臨床癥狀,并且作用持久,副作用少,是臨床上可以推薦的治療措施。
本研究未對(duì)膝關(guān)節(jié)退行性變患者的炎性細(xì)胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶、骨鈣素等生化指標(biāo)進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè);未對(duì)服用藥物前后患者肝功能指標(biāo)變化及影像學(xué)變化進(jìn)行對(duì)比。另外從中西醫(yī)結(jié)合的角度,未將金天格膠囊與其他中草藥復(fù)方制劑如仙靈骨葆膠囊等藥物的臨床效果進(jìn)行對(duì)比。本研究樣本量有限,金天格膠囊緩解膝骨性關(guān)節(jié)炎的癥狀的具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。