陳 千 王森林 林 晨 李揚(yáng)秋

(暨南大學(xué)微生物與免疫學(xué)系 廣東省分子免疫與抗體工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室血液病研究所，廣州510632)

ABIN蛋白家族結(jié)合泛素鏈與A20參與調(diào)控NF-κB的影響與意義①

陳 千 王森林 林 晨 李揚(yáng)秋②

(暨南大學(xué)微生物與免疫學(xué)系 廣東省分子免疫與抗體工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室血液病研究所，廣州510632)

1 ABIN概述

ABIN蛋白家族包含ABIN1、ABIN2、ABIN3三種蛋白，這三種蛋白都顯示出有限的序列同源性：含有同源區(qū)域AHD1和泛素交聯(lián)區(qū)域UBAN(圖1)。

AHD1可介導(dǎo)ABIN蛋白與A20相結(jié)合，UBAN可介導(dǎo)ABIN與泛素相交聯(lián)，通過(guò)ABIN結(jié)合泛素、A20編輯泛素的方式來(lái)抑制NF-κB的活化，這體現(xiàn)出了ABIN蛋白家族的同一性。

在組織分布和抑制激活上，ABIN蛋白家族表現(xiàn)出明顯的差異性。ABIN1大量表達(dá)在活化的免疫組織和細(xì)胞上，與NF-κB亞型中的p105和p100相互作用，p105和p100具有抑制轉(zhuǎn)錄的作用，ABIN1通過(guò)A20編輯泛素或競(jìng)爭(zhēng)泛素鏈來(lái)激活P105和P100，最終抑制NF-κB活化。ABIN2廣泛存在于鼠類(lèi)動(dòng)物和人類(lèi)的組織或細(xì)胞系中，既能作用于p105和p100來(lái)抑制NF-κB活化，也能作用于p52和p50來(lái)激活NF-κB，與ABIN1相比，其作用較為復(fù)雜。ABIN3能被李斯特菌誘導(dǎo)產(chǎn)生，在體內(nèi)不同器官組織，其表達(dá)量也顯著不同，其與ABIN1作用在NF-κB上的靶點(diǎn)類(lèi)似，可抑制NF-κB活化。

ABIN蛋白，最初，研究人員通過(guò)對(duì)泛素進(jìn)行酵母雙雜交篩選，發(fā)現(xiàn)ABIN1是一種泛素交聯(lián)蛋白。Wagner等[1]的研究中發(fā)現(xiàn)這些交聯(lián)蛋白的活性取決于泛素鏈的長(zhǎng)度，泛素鏈越長(zhǎng)，ABIN1蛋白的活性越大，且ABIN1蛋白不與單體泛素進(jìn)行交聯(lián)，而是與至少由3個(gè)泛素基團(tuán)所組成的多聚泛素鏈進(jìn)行交聯(lián)。編碼人類(lèi)ABIN1蛋白的基因是TNIP1，基因位于染色體5q32-33.1上，由18個(gè)外顯子構(gòu)成。其遺傳物質(zhì)mRNA可在活化的CD4+和CD8+等T淋巴細(xì)胞中呈現(xiàn)出高水平表達(dá)，這說(shuō)明TNIP1基因在免疫系統(tǒng)組織細(xì)胞中廣泛表達(dá)，且T淋巴細(xì)胞的活化與ABIN1蛋白表達(dá)的正向調(diào)節(jié)有著緊密的聯(lián)系。ABIN1的cDNA克隆揭示了其有兩種亞型的ABIN1蛋白存在，即ABIN-1α和ABIN-1β。兩種亞型蛋白中不同外顯子的缺失或者堿基對(duì)的插入，都會(huì)形成不同的亞型轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，后者在正常人和白血病患者中表現(xiàn)出明顯的差異表達(dá)。一個(gè)有趣的現(xiàn)象是，在急性髓性白血病的藥物化療的時(shí)候，完整的ABIN1和ABIN-1α3蛋白的表達(dá)水平明顯降低，這提示治療急性髓性白血病的藥物會(huì)破壞某些作用靶點(diǎn)，達(dá)到NF-κB抑制效應(yīng)。

ABIN2蛋白是一種在人類(lèi)和鼠類(lèi)中發(fā)現(xiàn)的一種分子量大約49 kD的蛋白，其與ABIN1不同的是，ABIN2蛋白在TNF、LPS、IFN-γ等刺激下，其表達(dá)量并不發(fā)生改變，這意味ABIN2不是依賴(lài)NF-κB調(diào)控表達(dá)的蛋白[2]。人類(lèi)ABIN2基因位于染色體4p16.3上，包含6個(gè)外顯子，其與鼠類(lèi)的基因定位和外顯子構(gòu)成不一樣，但是與鼠類(lèi)ABIN2相同的是，它們的cDNA都共同編碼一個(gè)分子量接近49 kD的蛋白，后者顯示出78%的氨基酸同源性。ABIN2定位在細(xì)胞質(zhì)，在N端，包含有4個(gè)可能存在的螺旋卷曲區(qū)域，但是第195號(hào)氨基酸的缺失會(huì)使得ABIN2進(jìn)入細(xì)胞核，這預(yù)示著N端可能參與ABIN2在細(xì)胞質(zhì)的定位作用。ABIN3蛋白是最早發(fā)現(xiàn)在人類(lèi)單核巨噬細(xì)胞感染李斯特菌時(shí)，被誘導(dǎo)產(chǎn)生的一種新蛋白。其與ABIN1相同的是，兩者都是參與NF-κB調(diào)控表達(dá)的蛋白。人類(lèi)ABIN3基因位于染色體4q27上，編碼一個(gè)分子量接近39 kD的蛋白。與人類(lèi)ABIN3蛋白類(lèi)似的是，鼠類(lèi)ABIN3蛋白也能經(jīng)由單核巨噬細(xì)胞受到IL-1、TNF和TLR等刺激這條途徑所產(chǎn)生。通過(guò)對(duì)3種人類(lèi)ABIN蛋白進(jìn)行全長(zhǎng)度蛋白序列的比對(duì)分析發(fā)現(xiàn)，與ABIN2相比，ABIN3和ABIN1有更多的同源性，這是因?yàn)锳BIN2缺乏AHD3區(qū)域，而后者在ABIN1和ABIN3中都普遍存在。對(duì)人體組織進(jìn)行RNA印跡分析，顯示ABIN3蛋白mRNA在腦、肝、脾、肺、肌肉、皮膚等組織器官中呈現(xiàn)出高表達(dá)，在腎、骨髓呈現(xiàn)低表達(dá)，在心臟、唾液腺等多種腺體中無(wú)表達(dá)。

圖1 ABIN家族的結(jié)構(gòu)性區(qū)域Fig.1 Structural domains of ABINsNote: Localization and sequence alignment of AHD and UBAN domains in ABIN-1,-2 and -3.

由此看來(lái)，ABIN蛋白家族各成員在組織內(nèi)分布的特點(diǎn)可使其成為潛在的治療靶點(diǎn)，其在外源性抗原(如化療藥物、超抗原等)的刺激下，通過(guò)抑制或活化NF-κB信號(hào)通路的途徑，來(lái)對(duì)分布組織周?chē)拿庖呒?xì)胞或器官產(chǎn)生不同形式的免疫調(diào)節(jié)，影響著機(jī)體免疫系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。

2 A20與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)

2.1 A20與泛素化修飾 A20(也稱(chēng)為T(mén)NFAIP3)，是一種1990年首次在人類(lèi)臍靜脈中發(fā)現(xiàn)的，由細(xì)胞因子誘導(dǎo)的蛋白。在體內(nèi)，A20是一種有效的抗炎因子，能夠限制多個(gè)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)[3]。雖然最初A20被描述成一種能抑制TNF誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的抑制劑，但后續(xù)大量研究表明，過(guò)度表達(dá)的A20能抑制不同刺激所引起的NF-κB信號(hào)的激活，這其中就涉及泛素化修飾。泛素化修飾是一種可逆的、能夠?qū)Φ鞍踪|(zhì)翻譯的產(chǎn)物進(jìn)行修飾的過(guò)程，是NF-κB信號(hào)通路活化調(diào)節(jié)的最重要機(jī)制[4-7]。這一修飾過(guò)程參與細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、炎癥免疫等眾多生命活動(dòng)的調(diào)控，與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)與自身免疫耐受聯(lián)系緊密。Lu等[8]對(duì)小鼠進(jìn)行靶向基因標(biāo)記，敲除小鼠的A20基因，阻斷其編碼的A20蛋白介導(dǎo)的去泛素化效應(yīng)后數(shù)周，發(fā)現(xiàn)喪失去泛素化能力的小鼠對(duì)TNF所引起的結(jié)腸炎表現(xiàn)出高敏感性，實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這是由于A20能提高E3泛素連接酶的活性，后者能構(gòu)筑k48泛素鏈，誘導(dǎo)NF-κB調(diào)節(jié)蛋白的泛素化，進(jìn)而靶向降解調(diào)節(jié)蛋白，從而導(dǎo)致炎性轉(zhuǎn)錄蛋白的降解。而阻斷這一效應(yīng)，則導(dǎo)致小鼠結(jié)腸炎加重。

Fuminori等[9]的研究證明A20蛋白C端的鋅指結(jié)構(gòu)7(ZF7)能對(duì)多聚泛素鏈發(fā)揮特異性識(shí)別作用，以此來(lái)促進(jìn)A20蛋白在TNF受體(TNFR)介導(dǎo)的NF-κB信號(hào)中的聚集，最終抑制NF-κB活化。Bosanac等[10]發(fā)現(xiàn)鋅指結(jié)構(gòu)4(ZF4)能使得自身結(jié)合綁定E2泛素結(jié)合酶，并提高E3泛素連接酶的活性，這兩種酶能在A20促進(jìn)受體交聯(lián)蛋白(RIP)的活化中發(fā)揮重要的作用，進(jìn)而影響到NF-κB的活化。

2.2 A20與腫瘤免疫 與以往A20主要涉及的炎癥報(bào)道不同的是，近年越來(lái)越多的研究顯示A20在血液腫瘤中也存在表達(dá)水平低下的情況。Yang等[11]在多例彌漫大B型淋巴瘤患者的血液細(xì)胞中，檢測(cè)到A20的轉(zhuǎn)錄和翻譯水平均比正常成年人低下。實(shí)驗(yàn)利用佛波酯/離子霉素(PMA/IO)刺激彌漫大B淋巴瘤后，利用PCR和Western blot技術(shù)發(fā)現(xiàn)PMA/IO能顯著上調(diào)A20的轉(zhuǎn)錄和翻譯水平，流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)凋亡后發(fā)現(xiàn)，彌漫大B型淋巴瘤細(xì)胞在PMA/IO的誘導(dǎo)下發(fā)生凋亡。Kato等[12]對(duì)淋巴細(xì)胞腫瘤患者的基因樣本進(jìn)行高通量基因芯片分析后發(fā)現(xiàn)，患者基因樣本中A20存在缺失或者失活等特點(diǎn)。由于A20能通過(guò)負(fù)反饋抑制NF-κB的活化，因此，在多種血液腫瘤中A20失活或下調(diào)的情況與NF-κB通路的活化有關(guān)，而上調(diào)A20的表達(dá)，能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。目前的研究認(rèn)為，在T細(xì)胞白血病和B細(xì)胞淋巴瘤中，A20是作為一個(gè)腫瘤抑制因子發(fā)揮作用的[13-15]。如果能以A20為治療靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)針對(duì)上調(diào)A20的化療藥物，將對(duì)淋巴系統(tǒng)腫瘤的治療起到積極的推動(dòng)作用。

3 A20協(xié)同ABIN蛋白對(duì)NF-κB信號(hào)的調(diào)控

A20通過(guò)兩種信號(hào)通路來(lái)協(xié)助ABIN蛋白抑制NK-κB的激活。在通路1中(如圖2)ABIN蛋白扮演一個(gè)適配器(adaptor)蛋白的形象，偶聯(lián)A20到一個(gè)活躍的、多聚泛素化的NF-κB調(diào)節(jié)蛋白身上， 例如NEMO。模型進(jìn)一步闡明，ABIN蛋白能促進(jìn)提高A20作為水解酶和E3連接酶的活性，且與多聚泛素化NF-κB調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合后，A20隨即發(fā)揮其水解酶的特性，介導(dǎo)K63連接的多聚泛素鏈斷裂，導(dǎo)致K63的去泛素化，最終使NF-κB調(diào)節(jié)蛋白失活，NF-κB受到抑制。在通路2中，A20發(fā)揮E3連接酶的特性來(lái)構(gòu)筑K48相連的多聚泛素鏈，后者與以NEMO為代表的NF-κB調(diào)節(jié)蛋白相結(jié)合形成K48泛素化NEMO，K48泛素化NEMO再與蛋白酶體相結(jié)合最終導(dǎo)致NEMO的降解，抑制NF-κB活化?？傊?，對(duì)于NK-κB調(diào)節(jié)蛋白來(lái)說(shuō)，K63連接的泛素自發(fā)斷裂和K48連接的泛素被蛋白酶體標(biāo)記進(jìn)而降解這兩種途徑，其結(jié)果都導(dǎo)致NK-κB轉(zhuǎn)錄因子受到抑制。

綜上所述，在抑制NF-κB信號(hào)通路活化的進(jìn)程中，A20扮演效應(yīng)器的角色，類(lèi)似免疫細(xì)胞中的CD8+T細(xì)胞，發(fā)揮殺傷效應(yīng)，而ABIN蛋白家族則以適配器的形式，類(lèi)似CD4+T細(xì)胞，其發(fā)揮的輔助作用，可介導(dǎo)A20對(duì)泛素化蛋白發(fā)揮水解效應(yīng)，參與抑制NF-κB通路的激活狀態(tài)。

4 ABIN蛋白家族在調(diào)控NF-κB信號(hào)表達(dá)中的影響

4.1 ABIN1蛋白的對(duì)NF-κB的調(diào)控機(jī)制 在經(jīng)典的受體-轉(zhuǎn)換器(adaptors)-接頭分子(TRAFs)-IKK的NF-κB激活途徑中，IKK激活后，導(dǎo)致NF-κB抑制因子(IκB)被降解釋放出NF-κB，最終進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)啟動(dòng)相關(guān)炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)。在這個(gè)過(guò)程中，泛素化鏈與轉(zhuǎn)換器或接頭分子相結(jié)合，通過(guò)泛素化酶的作用，對(duì)轉(zhuǎn)換器和接頭分子進(jìn)行泛素化修飾，通過(guò)激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子激酶(TAK1)來(lái)調(diào)節(jié)IKK的活化。最近的研究發(fā)現(xiàn)ABIN1蛋白在調(diào)節(jié)NK-κB信號(hào)，維持免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，其能參與到與A20調(diào)控相關(guān)的NF-κB作用靶點(diǎn)中去，在結(jié)合泛素鏈和A20這兩者中發(fā)揮重要作用。Callahan等[16]在牛皮癬患者身上發(fā)現(xiàn)，Tnip1基因編碼的ABIN1是一種能與泛素廣泛結(jié)合的蛋白，通過(guò)AHD1區(qū)域(ABIN和A20共表達(dá)區(qū)域)的作用與A20相結(jié)合，后者通過(guò)介導(dǎo)去泛素化效應(yīng)阻斷IKK上游激活分子MyD88與泛素鏈相結(jié)合，抑制IKK的活化，阻礙NF-κB激活。研究顯示，除了NF-κB外，在JNK、ERK、p38MAPK等多種促炎信號(hào)通路中，ABIN1也表現(xiàn)出重要的抑制效應(yīng)。另外ABIN1和NEMO(即IKK-γ)共表達(dá)的能與NF-κB調(diào)節(jié)蛋白相結(jié)合的區(qū)域(UBAN)，能特異性的介導(dǎo)ABIN1與相應(yīng)泛素化的調(diào)節(jié)蛋白相結(jié)合，抑制NF-κB不同亞基的活化。最后除了AHDs和UBAN區(qū)域能各自發(fā)揮抑制NK-κB轉(zhuǎn)錄因子的作用外，ABIN1蛋白也能競(jìng)爭(zhēng)NEMO羧基末端的結(jié)合區(qū)域(NBD)，發(fā)揮其在NK-κB上的抑制作用[17，18]。

圖2 A20結(jié)合ABIN蛋白抑制效應(yīng)機(jī)制Fig.2 Inhibitory effect mechanism of A20 and ABIN protein

事實(shí)上，ABIN1蛋白也能與多聚泛素鏈相結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)IL-1受體相關(guān)激酶1(IRAK1)、受體交互蛋白(RIP)等NF-κB調(diào)節(jié)蛋白與后者相結(jié)合，進(jìn)而影響NK-κB的活性(表1)。ABIN1蛋白和NEMO蛋白共表達(dá)的調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合區(qū)域(UBAN)保守氨基酸的突變，能削弱ABIN1蛋白和這些多聚泛素化蛋白的交聯(lián)作用[19，20]。同樣地，ABIN1蛋白單獨(dú)表達(dá)的泛素結(jié)合區(qū)域(NBD)突變后不能夠減弱TNF誘導(dǎo)NF-κB活性的能力[21]。這說(shuō)明，ABIN1抑制NF-κB活化的能力既可以通過(guò)與NEMO的泛素聯(lián)合區(qū)域UBAN，也能通過(guò)自身的泛素結(jié)合區(qū)域(NBD)發(fā)揮作用。

4.2 ABIN2蛋白的對(duì)NF-κB的調(diào)控機(jī)制 ABIN2蛋白是一種NF-κB基因表達(dá)的負(fù)向調(diào)控者，其與ABIN1蛋白類(lèi)似，能與A20相結(jié)合，作用于NEMO，抑制IL-1R等誘導(dǎo)的NF-κB激活，表現(xiàn)出干預(yù)NF-κB下游游信號(hào)的能力。另外，ABIN2的過(guò)表達(dá)能抑制EGF誘導(dǎo)的NF-κB激活，并且也表現(xiàn)出干預(yù)NF-κB上游信號(hào)蛋白的能力： 通過(guò)與A20相結(jié)合，后者抑制RIP1、IRAK1等NF-κB調(diào)節(jié)蛋白與接頭分子TRAF2或TRAF5(泛素連接酶)相結(jié)合，通過(guò)抑制調(diào)節(jié)蛋白的泛素化來(lái)抑制NF-κB的活化。在Liu等[22]的研究顯示，通過(guò)缺失定位法(deletion mapping)，發(fā)現(xiàn)一個(gè)含50個(gè)氨基酸大小的片段在ABIN2與IKKγ(NEMO)結(jié)合的過(guò)程中發(fā)揮重要作用，且RIP也有類(lèi)似于ABIN2的氨基酸殘余領(lǐng)域。當(dāng)ABIN2在細(xì)胞中過(guò)表達(dá)時(shí)，會(huì)與IKKγ綁定在一起，競(jìng)爭(zhēng)受體交聯(lián)蛋白(RIP)結(jié)合IKKγ的位點(diǎn)，阻礙RIP和IKKγ之間的聯(lián)系，也就大大削減其介導(dǎo)NK-κB激活的能力。

表1 與ABIN1相交蛋白的交聯(lián)區(qū)域

Tab.1 Region of protein that intersects ABIN1

CrossingproteinCross-linkingregionInfluenceofcrosslinkingA20AHD-1Cross-linkingwithNF-κBcranscriptionfac-torsNEMONBDInhibitionofNF-κBtranscriptionfactorsRIP-1UBANRegulationofDISC,controlcellapoptosisTRAF-1UBANInhibitTLR/MyD88signalNF-κB(p105)AHD-2InhibitionofNF-κBtranscriptionfacors

Note：AHD1.ABIN homology region 1;AHD2.ABIN homology region 2;NBD.NEMO binding region;Ubiquitin binding region of UBAN.ABIN and NEMO protein;TRAF1.TNF receptor related factor 1.

但也有研究顯示，ABIN2蛋白也能促進(jìn)NK-κB信號(hào)的激活。Leotoing等[23]通過(guò)體外激酶試驗(yàn)測(cè)定IKKα的活性，發(fā)現(xiàn)在缺乏ABIN2的時(shí)候，檢測(cè)到對(duì)IκBα起作用的IKKα激酶活性非常微弱，這顯示ABIN2能夠強(qiáng)化IKKα介導(dǎo)的NF-κB的活性，在NF-κB激活轉(zhuǎn)錄中發(fā)揮積極的調(diào)控作用。實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，ABIN-2也能極大增強(qiáng)IKKα自身磷酸化。通過(guò)Western blot實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ABIN-2不僅能顯著增加體內(nèi)IκBα磷酸化絲氨酸32和絲氨酸36的含量，還能增強(qiáng)IKKα的磷酸化。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明ABIN-2能誘導(dǎo)體內(nèi)IKKα自身磷酸化，提高激酶活性，最終促進(jìn)NF-κB的活化。不過(guò)，研究也發(fā)現(xiàn)當(dāng)ABIN2蛋白缺乏時(shí)，脂多糖(LPS)和B與T淋巴細(xì)胞受體誘導(dǎo)NF-κB信號(hào)激活并不受到影響。

由此，提示ABIN2蛋白對(duì)NF-κB抑制因子的激酶(IKK)的各個(gè)亞基有不同的調(diào)控作用，該作用究竟如何直接影響到NF-κB的活化仍需要深入研究。

4.3 ABIN3蛋白的對(duì)NF-κB的調(diào)控機(jī)制 對(duì)人類(lèi)ABIN3蛋白mRNA啟動(dòng)子進(jìn)行的分析顯示，ABIN3能在脂多糖(LPS)和TNF誘導(dǎo)NF-κB活化的途徑中大量表達(dá)。這揭示，ABIN3蛋白表達(dá)可能參與NF-κB的調(diào)控。與ABIN其他家族蛋白相似，人類(lèi)ABIN3也能結(jié)合A20并通過(guò)后者來(lái)編輯泛素鏈，來(lái)達(dá)到抑制TNFR1、IL-1R等受體介導(dǎo)的NF-κB激活，但對(duì)IKK-β介導(dǎo)的NF-κB激活產(chǎn)生不了作用[1,24]。

另有研究發(fā)現(xiàn)，ABIN3在小鼠與人類(lèi)中對(duì)NK-κB所發(fā)揮的調(diào)控作用截然相反。通過(guò)對(duì)小鼠和人的ABIN3基因進(jìn)行大量擴(kuò)增，進(jìn)行序列分析后發(fā)現(xiàn)，小鼠中缺乏完整的ABIN同源區(qū)域，由于ABIN蛋白家族共用AHD區(qū)域，因此聯(lián)合圖1和表2可以得出ABIN3與A20結(jié)合的區(qū)域是AHD1，與NF-κB結(jié)合的區(qū)域是AHD2。因此，通過(guò)ABIN3與NF-κB相結(jié)合后，A20能發(fā)揮去泛素化效應(yīng)抑制NF-κB活化。因此鼠類(lèi)ABIN3蛋白缺失AHD2區(qū)域，就不能與ABIN3蛋白的AHD2位點(diǎn)進(jìn)行結(jié)合，故對(duì)NF-κB的激活產(chǎn)生不了抑制效應(yīng)。 然而在人類(lèi)中，ABIN3卻能夠抑制Toll樣受體(TLR)、TNF信號(hào)誘導(dǎo)的NF-κB活性，其調(diào)控的機(jī)制是：首先，人類(lèi)ABIN3蛋白具有能結(jié)合NF-κB的AHD2區(qū)域，后者能與NF-κB上的相應(yīng)位點(diǎn)進(jìn)行結(jié)合，來(lái)抑制NF-κB的活化。其次，ABIN3蛋白能在單核細(xì)胞中強(qiáng)制表達(dá)，通過(guò)抑制IκBα細(xì)胞質(zhì)的降解，進(jìn)而抑制NF-κB的激活。

與AHD2區(qū)域在正常小鼠ABIN3中缺失的相似性研究發(fā)現(xiàn)，AHD3區(qū)域在正常人類(lèi)ABIN2中也存在缺失現(xiàn)象。對(duì)這些缺失區(qū)域的研究目前還比較少，究竟其在疾病的易感性方面，在基因?qū)用嫠l(fā)揮的作用有多大，還是一個(gè)待解決的問(wèn)題。

除了NEMO外，其他NF-κB調(diào)節(jié)蛋白例如RIP(受體蛋白)也都能在TNF受體1(TNFR1)的介導(dǎo)下與K63泛素化鏈相結(jié)合后，A20能抑制RIP與K63之間的結(jié)合，從而終止TNFR1介導(dǎo)的NF-κB下游的信號(hào)通路。因此，進(jìn)一步探尋A20與NF-κB調(diào)節(jié)蛋白的關(guān)系，或許能為ABIN抑制NF-κB提供新的理論依據(jù)。

5 結(jié)語(yǔ)

ABIN蛋白家族是一類(lèi)能獨(dú)立或協(xié)同A20發(fā)揮NF-κB抑制效應(yīng)的蛋白質(zhì)，其各成員的同一性和異質(zhì)性使其慢慢成為NF-κB信號(hào)研究方向的熱點(diǎn)。但是，在現(xiàn)今對(duì)NF-κB展開(kāi)的研究中，ABIN所占的權(quán)重還很小，在不同物種以及如何影響IKK各亞基等有關(guān)機(jī)制的理論研究中，所達(dá)到的深度還不夠，還需要更深層次的研究。因此，進(jìn)一步開(kāi)展有關(guān)ABIN對(duì)NF-κB調(diào)控機(jī)制的研究，將對(duì)建立以ABIN為作用靶點(diǎn)的治療策略起到推動(dòng)作用。

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[收稿2016-08-24 修回2016-10-13]

(編輯 張曉舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.07.031

①本文為國(guó)家自然科學(xué)基金(81270604、81570143)、國(guó)家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃項(xiàng)目(培育項(xiàng)目)(91129720)、廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目(201510010211)和中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專(zhuān)項(xiàng)資金資助(21616108)。

陳 千(1991年-)，男，在讀碩士，主要從事白血病的腫瘤免疫學(xué)研究，E-mail：gxx859123@126.com。

R392.12

A

1000-484X(2017)07-1101-05

②通訊作者，E-mail：tlinc@jnu.edu.cn。