余思菲 吳長有

(中山大學中山醫(yī)學院免疫研究所，廣東省器官捐獻和移植免疫重點實驗室，廣州510080)

·專題綜述·

組織定居記憶性T細胞的免疫學特征研究進展①

余思菲 吳長有

(中山大學中山醫(yī)學院免疫研究所，廣東省器官捐獻和移植免疫重點實驗室，廣州510080)

記憶性T細胞通過表達或不表達趨化因子受體CCR7和血管L-選擇素CD62(CD62L)來實現(xiàn)在機體外周血和淋巴組織間的循環(huán)，分為中央型記憶性T細胞(Central memory T cells,TCM)和效應型記憶性T細胞(Effector memory T cells,TEM)[1,2]。一般情況下TCM細胞表達CCR7和CD62L，主要分布于外周組織免疫器官和淋巴結(jié)，當再次受抗原刺激時可迅速分裂增殖和分化；TEM細胞低水平表達或不表達CCR7和CD62L，主要存在于非淋巴組織和器官，參與周身循環(huán)，可遷移至外周炎癥組織發(fā)生速發(fā)性效應功能。組織定居記憶性T細胞(Tissue-resident memory T cells,TRM)則不表達CCR7和CD62L，高表達CD69和/或CD103且不參與體循環(huán)[1,3,4](圖1)。早在2001年，就有文獻報道小鼠流感病毒感染后，肺中定居著一群長壽命的CD8+T細胞。李斯特菌和水皰性口炎病毒(Vesicular stomatitis virus,VSV)感染后，抗原特異性CD8+T細胞可遷移至非淋巴結(jié)組織并長期存活[5,6]。Gebhardt[7]和Walkim[8]等團隊先后在LCMV感染的小腸黏膜和HSV感染的背根神經(jīng)節(jié)及皮膚中發(fā)現(xiàn)，記憶性CD8+T細胞在感染后可停留于此而不參與血液循環(huán)。此后，人們在皮膚、腸黏膜、肺組織、陰道黏膜G[7]和W[8]甚至大腦等組織中先后鑒定出具有同樣特征和功能的記憶性T細胞亞群，即TRM細胞。在過去十幾年中，我們實驗室對人呼吸系統(tǒng)中多種淋巴細胞亞群的記憶性細胞的免疫學功能進行了全面的研究，包括正常人外周血、鼻黏膜、結(jié)核性胸水等[9-12]。本文將結(jié)合國際上最新的研究成果和本實驗室的相關(guān)研究結(jié)果，從表型、網(wǎng)絡分化調(diào)控機制、功能等方面討論TRM細胞的免疫學特征。

1 TRM細胞的表型特征及組織定居

TCM和TEM細胞參與體循環(huán)，是機體監(jiān)視、預防和及時清除病原微生物再感染的關(guān)鍵[13,14]。然而，不同于TCM和TEM細胞，TRM細胞不表達趨化因子受體CCR7和歸巢分子CD62L，不參與體循環(huán)，而是長期定居于某特定組織中，在局部組織中發(fā)揮快速而關(guān)鍵的保護性免疫應答。

除了不表達CCR7和CD62L外，不同組織中TRM細胞的表型特征具有明顯的異質(zhì)性[15]。我們?nèi)”窍⑷?Nasal polyps,NPs)、肺正常組織(lung normal tissue)、腸道淋巴結(jié)(lymph nodes)、扁桃體(tonsil)和外周血等樣本，分離其中的單個核細胞，用流式細胞術(shù)分析記憶性(CD45RO+)T細胞的表型(圖2)。與國際報道一致，結(jié)果顯示鼻息肉、肺組織和淋巴結(jié)等低表達或不表達CD62L和CCR7，外周血中CD69和CD103的表達水平較低；鼻息肉、肺組織、扁桃體和淋巴結(jié)中的T細胞高表達CD69，鼻息肉、肺組織和扁桃體部分CD69+細胞表達CD103，其中以CD8+T細胞表達較高；淋巴結(jié)僅CD8+T細胞表達低水平的CD103。由此可見，特定組織定居的TRM細胞均高表達CD69分子，部分表達整合素E鏈(CD103)[15-17]。

圖1 記憶性T細胞的形成和體內(nèi)循環(huán)Fig.1 Development and recirculation of memory T cellsNote: Naive T cells (TN cells) are activated by antigen presented by antigen presenting cells (APCs),and develop into effector T cells (TEff cells) to play immunological effects.More than 90% of TEff cells enter programmed apoptosis,only 5 to 10% cells develop into long-lived memory cells.Effector memory T cells do not express CCR7 and CD62L in nonlymphoid tissues;central memory T cells express CCR7 and CD62L,mostly in peripheral lymphoid tissues and lymph nodes;both of TCM and TEM cells can recirculate from peripheral blood to second lymphoid organs or nonlymphoid tissues.In local tissues,such as skin,intestines,lungs,brain,female reproductive tract,and so on,KLRG1-CD127hi precursor cells differentiate into TRM cells under the induction of inflammatory molecules,the expression of CD69 or CD103 on nonrecirculating TRM cells are up-regulated,and KLF2 and S1PR1 are down-regulated.

CD69是存在于許多不同組織部位TRM細胞的共同標志，如皮膚、肺、胃腸道的TRM細胞都表達CD69。最初，人們認為CD69是淋巴細胞早期活化的一個重要標志，與TCR信號的啟動有密切關(guān)系[18]。但是，越來越多的研究證實TRM細胞上高表達的CD69不依賴于TCR的啟動，與TRM細胞的組織定居密切相關(guān)[19]。有實驗證明，T細胞上表達的CD69抑制1-磷酸鞘氨酸受體1(Sphingosine-1-phosphate receptor 1,S1PR1)的活性[20-22]。在人類和小鼠體內(nèi)1-磷酸鞘氨醇(S1P)的分布水平是梯度分布的，由低到高依次為周圍組織、淋巴結(jié)和血液。一方面，TRM細胞表面的CD69可結(jié)合到S1PR1的跨膜區(qū)域并促進其降解，從而阻止了這些T細胞識別S1P梯度的變化使得TRM細胞能夠長期定居在組織當中。另一方面，組織中低水平的S1P亦影響了外周循環(huán)記憶性T細胞的進入。轉(zhuǎn)錄因子KLF2是調(diào)控S1PR1的上游關(guān)鍵因子，TRM細胞中觀察到KLF2的表達水平明顯降低[20]。CD103是TRM細胞另外一個重要的標志，在CD8+TRM細胞上的表達水平明顯高于CD4+T細胞(圖2)。CD103是與β7結(jié)合的整合素鏈，是屏障組織上皮細胞上表達的E鈣黏蛋白的配體[23]。值得注意的是，并不是所有的TRM細胞均表達CD103，在腸道黏膜、次級淋巴結(jié)(脾臟)和肝臟等組織中均發(fā)現(xiàn)CD103-的TRM細胞[15,24-26]。小鼠病毒感染模型發(fā)現(xiàn)，小鼠近氣道部位定居的TRM細胞不表達CD103，而高水平表達CD69和CD11a[27,28]。在某些組織中，除了定居的TRM細胞表達CD103外，組織中定居的固有淋巴樣細胞(Innate lymphoid cells,ILCs)等其他細胞亞群也部分表達CD103[15,29]。我們分離鼻息肉組織中浸潤的單個核細胞，用多色流式細胞術(shù)分析淋巴細胞中CD103+細胞的亞群(圖 3)。結(jié)果顯示，CD103主要表達于CD3+的T細胞中；進一步分析CD103+T細胞中CD4+、CD8+、NKT和γδ T細胞的百分比，結(jié)果顯示以CD8+T細胞為主；非T細胞中，CD103+細胞以NK和單核細胞為主要。當首先設(shè)門于NK、B、單核細胞、CD4+、CD8+、NKT和γδ T細胞中，分析各細胞亞群中CD103的百分比，結(jié)果顯示各細胞亞群中均部分表達CD103，其中以CD8+T細胞和γδ T細胞表達CD103的百分比最高。其他組織是否也存在類似的結(jié)果，還需要進一步的研究。

2 TRM細胞形成的調(diào)控機制

當病原微生物初次入侵機體，在淋巴結(jié)活化成熟的效應性T細胞游走至炎癥部位，大部分效應性T細胞發(fā)揮作用后會進入一個程序性的凋亡過程，僅不到10%的細胞存活下來分化成為具有長壽命的記憶性T細胞(圖1)。效應性T細胞分化為記憶性T細胞，與周圍微環(huán)境及其自身轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控、歸巢分子、細胞因子受體和其他表面分子的表達密切相關(guān)。已知，細胞接受TCR信號的刺激強度越大、炎癥性細胞因子分泌越多，則分化為記憶性細胞的能力越低[30-33]。與外周循環(huán)記憶性CD8+T細胞不同，CD8+TRM細胞中EOMES和TCF1的表達降低，同時T-bet的表達也降低[19,34]。亦有研究發(fā)現(xiàn)，在肺組織CD103+TRM細胞的分化與T-bet密切相關(guān)[35]。皮膚中，T-bet的缺失將誘導KLRG-1低表達的TRM前體細胞的產(chǎn)生，并促進CD103的表達[19,36]。轉(zhuǎn)錄因子表達的高低，進一步調(diào)控細胞中其他分子的表達。klf2GFP轉(zhuǎn)基因熒光示蹤小鼠體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)，參與調(diào)控S1P1表達的轉(zhuǎn)錄因子KLF表達降低后，T細胞表面S1PR1的表達明顯降低，使得T細胞定居于組織部位而無法游走至外周[20]。細胞因子TGF-β、IL-33和TNF-α通過磷脂酰肌醇3激酶(Phosphatidylinositol-3-OH kinase,PI3K)和激酶Akt抑制KLF2的表達。此外，微環(huán)境中TGF-β與皮膚、腸道和肺組織中CD69+CD103+TRM細胞的分化密切相關(guān)[19,35,37-39]，而CD103-TRM細胞的生成不依賴于TGF-β[40]。TGF-β亦可降低T-box轉(zhuǎn)錄因子T-bet和EOMES的表達，對皮膚表皮TRM細胞的形成至關(guān)重要[36]。然而，關(guān)于TGF-β調(diào)控CD69和CD103表達的分子機制還不明確。

細胞因子IL-15被認為在維持記憶性T細胞的穩(wěn)定中發(fā)揮重要的作用，研究發(fā)現(xiàn)IL-15亦與TRM細胞的生成和維持有關(guān)。在HSV感染的皮膚中，IL-15的缺失將影響TRM細胞的生成[36]。在HSV感染前(7～14 d注射IL-15和/或IL-15R的中和抗體，TRM細胞的生成均將受到抑制。也有研究證實，IL-15只影響TRM細胞的分裂增殖而不參與調(diào)控TRM細胞的存活和維持[41]。除上述提到的細胞因子TGF-β、IL-33、TNF-α和IL-15參與TRM細胞的分化和組織定居以外，CD4+T細胞在組織中對CD8+TRM細胞的生成和定居至關(guān)重要[42,43]。Laidlaw等證實在TRM細胞形成的早期，未被CD4+T細胞輔助的CD8+T細胞無法正常的定居至氣道上皮，且由于細胞表面與TGF-β作用的信號太弱導致CD8+T細胞表面CD103的表達降低。研究發(fā)現(xiàn)，CD4+T細胞產(chǎn)生大量的細胞因子IFN-γ促進肺CD103+CD8+TRM細胞的產(chǎn)生，并降低轉(zhuǎn)錄因子T-bet的表達而促進趨化因子受體CXCR3的表達。

圖2 不同組織中CD4+和CD8+記憶性T細胞的表型Fig.2 Phenotypical characteristics of memory CD4+ and CD8+ T cells from different tissuesNote: Mononuclear cells were isolated from nasal polyps, lung tissue,tonsil,lymph node,peripheral blood,and then flow cytometry was used to analyze the co-expression of CD103,CD69,CD62L and CCR7 on CD4+CD45RO+ (A) and CD8+CD45RO+ (B) T cells.

圖3 鼻息肉組織中CD103+細胞的亞群分析Fig.3 Sub-population analysis of CD103+ T cells in nasal polypsNote: Mononuclear cells were isolated from nasal polyps，and then flow cytometry was used to analyze the sub-populations of CD103+ lymphocytes (A)，and the frequencies of CD103+ on distinct sub-populations were also detected (B).

3 不同組織中的TRM細胞及其功能特性

在功能方面與TEM和TCM細胞相比較，TRM細胞能在病原微生物入侵機體的早期快速感應和識別抗原物質(zhì)，不需要特異性增殖即可產(chǎn)生強烈的免疫效應[15,16]。一方面是TRM細胞定居位置更接近抗原，大部分抗原通過皮膚、黏膜等與外界接觸的部位進入體內(nèi)后，TRM細胞能快速感應并識別抗原，不需增殖即可發(fā)生特異性免疫應答，而循環(huán)的記憶性T細胞則需要經(jīng)過定位、黏附、滲出的全過程才能到達感染部位。此外，TRM細胞可啟動天然免疫而發(fā)揮廣泛的組織抗病毒功能[44]。另一方面TRM細胞還可通過產(chǎn)生IFN-γ等細胞因子來募集循環(huán)的記憶性T細胞到達感染部位[28]。以下，我們將逐一分析皮膚、肺、腸道黏膜和陰道等不同組織中TRM細胞的基本特征和功能。

3.1 皮膚 正常成年人皮膚表面存在約20億的T細胞，是整個血管系統(tǒng)細胞數(shù)量的2倍之多[45]。人皮膚中定居的T細胞全部表達CD45RO，同時表達皮膚相關(guān)的歸巢分子CLA和CCR4，而生長于完全無菌環(huán)境的小鼠皮膚中T細胞的數(shù)量則極少[46,47]。TRM細胞而非其他的循環(huán)記憶性T細胞在皮膚局部發(fā)揮更為重要和快速的保護免疫效應[7]。同時，皮膚中的TRM細胞雖不參與體循環(huán)，卻可以在皮膚局部不斷地游走，快速識別再次入侵的病原微生物，對整個皮膚系統(tǒng)發(fā)揮重要的保護性作用[48]。在人皮膚組織中，表皮層和真皮層的TRM細胞在表型上略有差異[37]。表皮中以CD103+CD69+TRM細胞為主，真皮中以CD103-CD69+TRM細胞為主要，其中CD103+CD69+TRM細胞產(chǎn)生更高水平的效應性細胞因子，可快速啟動天然免疫細胞，發(fā)揮廣泛的抗病毒功能。除TRM細胞外，人和鼠皮膚中部分記憶性T細胞表達CCR7和CD62L，為中央型記憶性T細胞，依賴CCR7的表達可進出皮膚組織參與外周循環(huán)[37,49-51]。

3.2 肺 流感病毒感染小鼠是國內(nèi)外研究TRM細胞的形成機制、表型特征和抗感染作用最早和最常用的模型之一，許多研究發(fā)現(xiàn)鼻滴感染比皮下感染病原體后更容易誘導肺組織產(chǎn)生免疫應答和肺TRM細胞[52,53]。在肺部流感病毒感染中，記憶性CD8+TRM的數(shù)量與抗流感的免疫保護作用成一定的正相關(guān)性[5,28,54]；同時，肺部的CD4+TRM細胞比循環(huán)系統(tǒng)的CD4+記憶性T細胞在抗流感的免疫保護作用方面發(fā)揮更重要的作用[42,43]。TGF-β被證實促進CD103的表達，但是并不依賴于TGF-β活化的下游信號Smad4，雖然Smad4促進效應性和循環(huán)記憶性CD8+T細胞的分化[55]。肺CD4+TRM細胞表現(xiàn)出強烈的肺組織趨化性，過繼轉(zhuǎn)輸給小鼠過后，肺組織來源的CD4+TRM細胞游走并定居于肺組織，比脾臟來源的記憶性CD4+T細胞提供更好的保護作用。選擇性過表達IFN誘導轉(zhuǎn)膜蛋白3(IFN-induced transmembrane protein,IFITM3)能夠明顯增強肺組織定居TRM細胞的抗流感病毒能力[56]。結(jié)核性胸膜炎胸液單個核細胞中CD4+和CD8+T細胞均高表達CD69分子，與CD69-T細胞相比較，CD69+T細胞經(jīng)結(jié)核特異性抗原肽刺激后，產(chǎn)生更高水平的細胞因子和顆粒性分子，并表現(xiàn)出功能的多樣性[57,58]。肺纖維化的小鼠模型中，鼻腔內(nèi)疫苗接種，可以恢復原有的病理特征，疫苗誘導的肺TRM細胞發(fā)揮了至關(guān)重要的作用[59]。肺部過敏性疾病中，TRM細胞在過敏性哮喘中發(fā)揮的是一個調(diào)節(jié)作用，與其他的天然免疫細胞構(gòu)成一個細胞網(wǎng)絡，從而調(diào)控疾病的發(fā)生與發(fā)展[60]。肺部腫瘤中，CD8+CD103+淋巴細胞是一群腫瘤特異的TRM細胞，是肺部腫瘤生存和預后的一個重要調(diào)控因子[61]。

3.3 腸道黏膜 腸道黏膜組織是許多細菌和病毒易侵襲的部位，口腔單核細胞增多性李斯特菌感染機體后，效應性CD8+T細胞表達整合素α4β7和趨化因子受體CCR9并遷移至黏膜組織中，包括腸道黏膜[62,63]。遷移至腸道組織的CD8+T細胞表達CD127而不表達KLRG1，成為記憶性前體效應性T細胞(Memory precursor effector cells,MPECs)。CD127+KLRG1-CD8+T細胞在內(nèi)源性TGF-β信號的作用下可快速表達CD69和CD103分子，其中CD103分子誘導細胞定居于腸道組織中，但是與TRM細胞在腸道組織中的長期定居無關(guān)[38]。此外，TGF-β信號也可以誘導α4β7的表達。與皮膚TRM細胞類似，腸道上皮層和固有層中TRM細胞的表型有一定的差異性。上皮層中主要以CD103+CD69+TRM細胞為主，而固有層中則包含CD103+和CD103-兩群TRM細胞，在分化調(diào)控機制上兩群細胞間也存在一定的差異性[40]。不同于CD103+TRM細胞的表型和分化條件，固有層中CD103-RM細胞高表達Klf2 mRNA、CD69分子、顆粒性殺傷分子Granzyme B和抗凋亡分子Bcl-2，其生成不依賴于TGF-β-TGF-βR信號及抗原刺激，而與局部炎癥微環(huán)境相關(guān)。CXCR3-CXCL-10信號誘導CD8+T細胞遷移至炎癥部位，影響CD103-TRM細胞的分化和病原體的清除。

3.4 陰道 女性陰道是生殖系統(tǒng)性疾病傳染的主要通道，陰道作為一個限制性的免疫組織，在沒有炎癥和感染的情況下阻止活化的T細胞進入[64]。在改進HSV-2疫苗的免疫效果研發(fā)中，科學家發(fā)現(xiàn)皮下免疫疫苗合并陰道滴注趨化因子CXCR3單抗處理后，陰道黏膜中CD4+和CD8+T細胞明顯高于單純的皮下免疫組小鼠[65]。處理過后12周，定居于陰道黏膜中CD8+T細胞仍然明顯高于單純的皮下免疫組，而CD4+T細胞無長期定居特性。功能研究證實，陰道黏膜中長期定居的CD8+T細胞并不影響陰道中HSV-2的復制，而是通過抑制神經(jīng)系統(tǒng)中HSV-2的復制來控制感染。同樣，鼻滴免疫胸腺激酶缺陷的HSV-2后，亦可以誘導效應性CD8+T細胞遷移并長期定居于陰道黏膜，并在HSV-2感染早期發(fā)揮重要的免疫清除作用[66]。人乳頭狀瘤病毒載體經(jīng)陰道免疫2次后，將誘導陰道中聚集大量的抗原特異性CD8+T細胞[67]。CD8+T細胞主要分布于陰道黏膜的內(nèi)皮和上皮，高表達CD103而不表達CD62L，可在陰道組織中存活6個月之久，產(chǎn)生效應性細胞因子IFN-γ和TNF-α，在體內(nèi)表現(xiàn)出顯著的細胞毒性。誘導陰道內(nèi)CD8+TRM細胞的產(chǎn)生，成為越來越多預防宮頸癌疫苗研發(fā)的關(guān)鍵點，并取得重大的突破[68]。

3.5 其他組織 除上述皮膚、肺、腸道和陰道組織以外，胃內(nèi)皮及淋巴結(jié)、心臟、腎臟和前列腺甚至中樞神經(jīng)腦組織中亦發(fā)現(xiàn)了表達CD69和/或CD103的TRM細胞[69]。正常情況下，淋巴細胞無法通過腦屏障，大腦被認為是免疫豁免區(qū)。然而，一旦發(fā)生感染，抗原特異性的CD8+T細胞將進入并長期定居于腦組織中，即腦TRM細胞[70]。滴鼻免疫水皰性口炎病毒VSV后，CD8+T細胞浸潤至腦組織，在顱內(nèi)樹突狀細胞(Dendritic cells,DCs)的信號提呈作用下表達CD103。但是，值得一提的是CD103的表達不依賴于抗原物質(zhì)。CD103不僅對腦TRM細胞的表型特征有顯著的影響，同時將影響TRM細胞的功能。腦CD103+TRM細胞分裂增殖能力弱，不參與外周循環(huán)，組織特異性要求高，一旦從組織中分離后將快速死亡[34,70]?；蚪M學分析腦CD103+TRM細胞的調(diào)控分子，與腦CD103-TRM細胞和脾臟CD103-TRM細胞相比較，腦CD103+TRM細胞高表達效應性分子Granzyme B、IL-2Ra和抑制性分子CTLA-4、PD-1，IFITM3的表達亦增加，轉(zhuǎn)錄因子EOSEM、T-bet和TCF-1表達下降[34]。此外趨化因子CCL3、CCL4和CXCL10在腦TRM細胞中的基因表達水平增加。

4 TRM細胞與疾病

TRM細胞對于局部組織中病原微生物的再感染具有強烈的保護性免疫應答作用，亦參與調(diào)控腫瘤的保護性免疫應答。同時，TRM細胞對變應原、自身抗體等病原體具有同樣的免疫效應功能，這些抗原特異性的TRM細胞在局部組織一旦被激活，將造成嚴重的炎癥反應，對機體造成傷害[71,72]。由于其組織定居、不參與外周循環(huán)、無需抗原提成細胞激活即可發(fā)生快速的免疫效應等特征，TRM細胞介導的炎癥性疾病在臨床上具有明顯的特征，如病灶界限明顯、持續(xù)時間長，對局部抗炎癥治療明顯有效等。牛皮癬個典型的皮膚TRM細胞介導的自身免疫性疾病，其發(fā)現(xiàn)與臨床抗E-選擇素抗體藥物CDP850的臨床試驗和皮膚移植實驗有關(guān)[73,74]。CDP850已證實可以阻斷血液中的T細胞游走至皮膚組織中，盡管CDP850的應用可以很好地清除體循環(huán)中的T細胞，但是并不能很好的改善牛皮癬炎癥性病灶。提示，皮膚局部長久定居的TRM細胞而非循環(huán)系統(tǒng)來源的Tc17細胞(CD8+IL-17+TRM細胞)和Th22細胞(CD4+IL-22+TRM細胞)是頑固性牛皮癬的主要病因[75]。

5 結(jié)語

TRM細胞廣泛地在各種外周組織中被鑒定及其不同于TEM和TCM細胞的分子調(diào)控機制和表型特征，使得人們越來越關(guān)注TRM細胞在臨床的應用價值。特別是抗原特異性TRM細胞的發(fā)現(xiàn)，對研發(fā)特異性疫苗的作用價值不可估量。傳統(tǒng)上，疫苗主要誘導機體體液免疫產(chǎn)生中和抗體發(fā)揮抗感染作用，但是對于很多病原體如真菌、胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis,Mtb)、人免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus 1,HIV-1)等，細胞免疫應答才是控制感染的關(guān)鍵。如何提高疫苗誘導機體局部組織中產(chǎn)生穩(wěn)定而持久的抗原特異性TRM細胞的能力，將是科學家研發(fā)新型疫苗的重要突破口。目前，人們在小鼠實驗中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)皮下注射和特異性趨化因子誘導可以促進陰道HSV-2和HPV特異性TRM細胞的生成，該免疫方法同時不會引起陰道局部和全身性的炎癥反應[65,67]。這些研究基礎(chǔ)，將是人們研發(fā)抗HIV-1疫苗的重要參考依據(jù)。

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[收稿2017-03-07]

(編輯 張曉舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.07.030

①本文為國家自然科學基金面上項目(No.31470888)。

余思菲(1987年-)，女，博士，副研究員，主要從事T細胞的記憶性、功能多樣性、分泌可塑性及臨床意義方面的研究，E-mail:sifei_yu@163.com。

R392.1 R392.2

A

1000-484X(2017)07-1093-08