木其爾，江泳，石怡，陳偉

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院上海200126）

重癥肺炎相關(guān)性膿毒癥患者臨床特點(diǎn)及中醫(yī)證侯特征的研究＊

木其爾，江泳＊＊，石怡，陳偉＊＊

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院上海200126）

目的：通過觀察ICU重癥肺炎相關(guān)性膿毒癥患者的臨床特點(diǎn)及中醫(yī)證候特征，探索重癥肺炎相關(guān)性膿毒癥的中西醫(yī)結(jié)合治療方法。方法：采用臨床流行病學(xué)回顧性研究方法，收錄重癥肺炎相關(guān)性膿毒癥患者共113例，記錄入院時(shí)一般資料、中醫(yī)虛實(shí)證型、APACHEⅡ評分、檢驗(yàn)外周血T淋巴細(xì)胞分型CD3+、CD4＋、CD8＋百分比。記錄住院總天數(shù)和治療結(jié)局。結(jié)果：納入的113例患者中生存組81例，死亡組32例，總病死率28.32%。兩組在住院天數(shù)、APACHEⅡ評分、CD3+百分比、CD4+百分比、CD8+百分比、CD4+/CD8+差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。死亡組較生存組住院天數(shù)長，APACHE II評分高（P＜0.05）；生存組CD3+（%）、CD4+（%）、CD4+/CD8+高于死亡組（P＜0.05）；生存組CD8+（%）低于死亡組（P＜0.05）。虛證組死亡率高于實(shí)證組，P＜0.05。APACHE II評分、住院天數(shù)、虛證、CD3+（%）與膿毒癥患者死亡結(jié)局相關(guān)。結(jié)論：重癥肺炎相關(guān)性膿毒癥死亡率高，入院之初臨床相關(guān)指標(biāo)評價(jià)對疾病預(yù)后有一定預(yù)測作用；中醫(yī)證候與病情輕重有一定的相關(guān)性，虛證患者死亡率更高。

重癥肺炎膿毒癥證候臨床研究

由重癥肺炎引發(fā)的膿毒癥是臨床危重疾病。在美國，膿毒癥是重癥加護(hù)病房（Intensive Care Unit，ICU）患者死亡的常見原因[1]，死亡率高達(dá)30%以上[2]。多項(xiàng)臨床研究表明，我國ICU膿毒癥患者死亡率與美國相仿[3]。以重癥肺炎為啟動(dòng)因素的膿毒癥不但與病原體如細(xì)菌、病毒、支（衣）原體等不斷攀升的耐藥性有關(guān)，也與機(jī)體炎癥-抗炎系統(tǒng)的平衡失調(diào)、機(jī)體免疫功能的紊亂密切相關(guān)。膿毒癥發(fā)生時(shí)，免疫細(xì)胞大量凋亡，吞噬細(xì)胞功能障礙，以及過度的炎癥反應(yīng)，機(jī)體處于免疫麻痹狀態(tài)；膿毒癥好轉(zhuǎn)后，患者較正常人更易受到致病菌感染，增加了死亡的風(fēng)險(xiǎn)性[4]。因此，近年來膿毒癥免疫療法成為了研究的熱點(diǎn)[5]，然而其療效尚不確切。

重癥肺炎相關(guān)性膿毒癥可參考中醫(yī)學(xué)“咳嗽”、“喘病”、“風(fēng)溫肺熱病”等進(jìn)行辨證論治，特別是可以參考以六經(jīng)辨證為主的《傷寒論》以及以衛(wèi)氣營血三焦辨證為主的溫病學(xué)派中對外感熱病的發(fā)生、發(fā)展、演變過程的探討。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，正氣充實(shí)，則邪氣不得侵襲機(jī)體，而“邪之所湊，其氣必虛”。膿毒癥的病機(jī)關(guān)鍵離不開“虛”，即正氣之虧虛，包括氣、血、陰、陽的不足?，F(xiàn)代研究認(rèn)為，固有免疫和適應(yīng)性免疫是機(jī)體抵御疾病的重要防線，起到顧護(hù)機(jī)體、抵抗外邪的作用，因此，膿毒癥發(fā)生時(shí)出現(xiàn)的機(jī)體免疫功能障礙可歸屬于正氣之虧虛。

從中醫(yī)整體觀念、辨證論治的角度出發(fā)，探討重癥肺炎相關(guān)性膿毒癥患者的臨床特點(diǎn)、中醫(yī)虛實(shí)證候與疾病預(yù)后的關(guān)系，有助于進(jìn)一步認(rèn)識膿毒癥的病理變化，從而為中西醫(yī)結(jié)合治療重癥肺炎相關(guān)性膿毒癥提供新的思路。本研究對2015年5月1日至2017年1月1日間收入我院ICU重癥肺炎相關(guān)性膿毒癥患者進(jìn)行回顧性分析，對其臨床特點(diǎn)及中醫(yī)證候特征匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2015年5月1日至2017年1月1日上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院ICU病房收住的重癥肺炎相關(guān)性膿毒癥患者，共113例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考2007 IDSA/ATS重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，符合主要標(biāo)準(zhǔn)≥1條或次要標(biāo)準(zhǔn)≥3條者，可診斷為重癥肺炎。主要標(biāo)準(zhǔn)：①需有創(chuàng)機(jī)械通氣；②需血管活性藥物維持的膿毒癥休克。次要標(biāo)準(zhǔn)：①呼吸頻率＞30 bpm；②PaO2/FiO2＜250 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）；③多個(gè)肺葉病變；④意識障礙；⑤尿毒癥（BUN＞20 mg/dl）；⑥WBC計(jì)數(shù)＜4×109/L；⑦PLT＜100×109/L；⑧T＜36℃；⑨低血容量性休克需要液體復(fù)蘇。

1.2.2 膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考2016年第三次國際膿毒癥和膿毒癥休克定義共識中提出的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，對感染或疑似感染患者，膿毒癥相關(guān)序貫器官衰竭評分（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）≥2分或符合qSOFA（quick SOFA）≥2項(xiàng)，可診斷為膿毒癥。

1.2.3 中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)虛實(shí)辨證，參照2013年“膿毒癥中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識”[8]，并結(jié)合2位主治醫(yī)師以上級別專家臨床經(jīng)驗(yàn)，將膿毒癥辨證為虛證、實(shí)證。在辨證分型前對研究者進(jìn)行一致性培訓(xùn)，以保證辨證分型的準(zhǔn)確。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組住院天數(shù)、APACHE II評分比較()

表2 兩組住院天數(shù)、APACHE II評分比較()

注：與死亡組比較，*P＜0.05；與死亡組比較，**P＜0.05。

分組生存組死亡組例數(shù)81 32住院天數(shù)15.95±4.83*18.50±2.72 APACHE II評分17.99±3.08**21.59±3.58

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

同時(shí)符合重癥肺炎及膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①肺部腫瘤、肺結(jié)核所引起的肺部感染患者；②免疫系統(tǒng)嚴(yán)重抑制如艾滋病、腫瘤放化療、風(fēng)濕結(jié)締組織病患者；③入院后24小時(shí)內(nèi)死亡的患者。

1.5 研究方法

記錄患者入院時(shí)一般資料、APACHEⅡ評分、中醫(yī)證型，檢測外周血T淋巴細(xì)胞分型CD3+、CD4＋、CD8＋百分比。檢驗(yàn)結(jié)果由龍華醫(yī)院檢驗(yàn)科提供。所有患者給予中西醫(yī)結(jié)合常規(guī)治療。記錄住院總天數(shù)和生存及死亡情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

用Excel表格錄入數(shù)據(jù)資料。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理工具采用SPSS 19.0軟件。采取雙側(cè)檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，如數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布且具方差齊性，則兩組間比較采用t檢驗(yàn)，否則采用兩個(gè)獨(dú)立樣本的非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Logistic回歸分析進(jìn)行相關(guān)性分析。認(rèn)為P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

符合納入標(biāo)準(zhǔn)的重癥肺炎相關(guān)性膿毒癥患者共113例，其中男性66例（58.40%），女性47例（41.59%）；年齡62-90歲，平均年齡（79.32±9.26）歲；根據(jù)此次入院治療情況將患者分為生存組（n=81例）與死亡組（n= 32例），病死率為28.32%。其中生存組男性49例，女性32例；死亡組男性17例，女性15例。生存組平均年齡（79.23±9.54）歲，死亡組平均年齡（79.56±8.65）歲。兩組在性別、年齡方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）見表1。

2.2 兩組患者住院天數(shù)、APACHE II評分比較

兩組患者住院天數(shù)、APACHE II評分比較結(jié)果見表2。生存組住院天數(shù)小于死亡組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；生存組APACHE II評分低于死亡組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05（表2）。

2.3 兩組患者T淋巴細(xì)胞分型比較

兩組CD3+（%）、CD4+（%）、CD8+（%）、CD4+/CD8+比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。生存組CD3+（%）、CD4+（%）、CD4+/CD8+高于死亡組，生存組CD8+（%）低于死亡組。見表3。

2.4 不同中醫(yī)證候重癥肺炎相關(guān)性膿毒癥患者預(yù)后比較

根據(jù)患者中醫(yī)證候，分為虛證組與實(shí)證組，其中虛證組43例，實(shí)證組70例；虛證組病死率為46.51%，實(shí)證組病死率為17.14%。如表4所示，虛證組死亡率高于實(shí)證組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明虛證、實(shí)證膿毒癥患者預(yù)后不同，虛證組患者預(yù)后較差。

2.5 重癥肺炎相關(guān)性膿毒癥預(yù)后影響因素的Logistic回歸分析

將性別、年齡、APACHE II評分、住院天數(shù)、中醫(yī)虛證、CD3+（%）、CD4+（%）、CD8+（%）、CD4+/CD8+納入Lo?gistic回歸方程，結(jié)果見表5，APACHE II評分、住院天數(shù)、中醫(yī)虛證、CD3+（%）對應(yīng)的P值均小于0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；性別、年齡、CD4+（%）、CD8+（%）、CD4+/CD8+對應(yīng)P值均大于0.05，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。偏回歸系數(shù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且OR值＞1的自變量為APACHE II評分、住院天數(shù)、中醫(yī)虛證，是本研究中重癥肺炎相關(guān)性膿毒癥患者死亡的相關(guān)因素。且APACHE II分值高、住院天數(shù)長、辨證為虛證的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高。CD3+（%）的偏回歸系數(shù)為-0.107，可見CD3+T細(xì)胞百分比與膿毒癥患者死亡呈負(fù)相關(guān)，說明免疫功能正常的膿毒癥患者死亡風(fēng)險(xiǎn)較低。

3 討論

本研究中重癥肺炎相關(guān)性膿毒癥患者體現(xiàn)出病情危重、住院時(shí)間長、死亡率高的臨床特點(diǎn)，與患者免疫功能低下密切相關(guān)。免疫功能低下與重癥肺炎相關(guān)性膿毒癥的發(fā)病互為因果，既可能由于免疫功能低下而造成膿毒癥的發(fā)病，而膿毒癥發(fā)病對機(jī)體的打擊同樣可能加重免疫功能障礙。膿毒癥感染發(fā)生時(shí)，首先激活機(jī)體固有免疫，隨之啟動(dòng)適應(yīng)性免疫。Aren等研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥可導(dǎo)致免疫麻痹，損害患者的固有免疫及適應(yīng)性免疫功能[9]。膿毒癥初始時(shí)期，免疫細(xì)胞被激活并分泌大量促炎細(xì)胞因子；隨后，免疫細(xì)胞過度凋亡，導(dǎo)致了免疫細(xì)胞數(shù)量及功能的下降，調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞亞群逐步占據(jù)優(yōu)勢，并分泌抑制性細(xì)胞因子。T淋巴細(xì)胞是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，T淋巴細(xì)胞亞群的監(jiān)測可以作為評價(jià)機(jī)體免疫功能的標(biāo)準(zhǔn)。外周血CD3+T細(xì)胞的數(shù)量可以作為衡量細(xì)胞免疫的參考之一，CD3+T細(xì)胞數(shù)量減低可造成機(jī)體細(xì)胞免疫功能的下降。本研究中死亡組CD3+百分比、CD4+百分比、CD4+/CD8+均明顯低于生存組，表明重癥肺炎相關(guān)膿毒癥死亡患者存在細(xì)胞免疫功能低下的情況。根據(jù)Logistic回歸分析可知，CD3+T細(xì)胞百分比的降低與膿毒癥患者的死亡相關(guān)，與陳濤等研究結(jié)果相同[10]，表明膿毒癥患者外周血淋巴細(xì)胞減少程度與疾病的不良預(yù)后相關(guān)。因此，在疾病早期，通過對免疫功能的監(jiān)測，可一定程度對預(yù)后進(jìn)行估計(jì)，從而及時(shí)調(diào)整治療方案，如增加免疫調(diào)節(jié)治療以降低膿毒癥死亡風(fēng)險(xiǎn)。

盡管西醫(yī)集束化治療膿毒癥的研究及應(yīng)用逐漸深入，膿毒癥依舊存在較高死亡率。中西醫(yī)結(jié)合治療膿毒癥往往能收獲良好的效果。然而，有的放矢地運(yùn)用中醫(yī)藥方法治療重癥肺炎相關(guān)性膿毒癥，需要對膿毒癥證候演變規(guī)律有足夠的認(rèn)識。盡管目前針對重癥肺炎相關(guān)性膿毒癥中醫(yī)證候的研究相對較少且缺乏統(tǒng)一性，但膿毒癥的發(fā)病離不開虛、毒、瘀幾個(gè)方面，特別是與正氣虧虛密切相關(guān)?！疤摗敝笝C(jī)體正氣不足、臟腑虛損，在內(nèi)外毒邪、瘀血的作用下，造成陰陽氣血失衡，甚至氣機(jī)逆亂，表現(xiàn)為亡陰、亡陽癥狀，甚至陰陽離決。重癥肺炎相關(guān)性膿毒癥病變早期，正邪交爭，正盛邪亦盛，臨床表現(xiàn)以實(shí)證為主[11]。隨著病情發(fā)展，機(jī)體虛實(shí)夾雜，或因正衰邪盛，導(dǎo)致臟器功能衰竭；或呈現(xiàn)出正虛邪戀的恢復(fù)期狀態(tài)。本研究發(fā)現(xiàn)，虛證與實(shí)證重癥肺炎相關(guān)性膿毒癥患者在臨床特點(diǎn)方面有所不同，虛證較實(shí)證病情更重，死亡率更高。與他人的研究結(jié)果相一致，如宋麥芬等[12]研究發(fā)現(xiàn)，辨證屬虛證的膿毒癥患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比較實(shí)證組顯著升高，虛證組病死率顯著高于實(shí)證。趙昕等[13]研究表明，虛實(shí)夾雜是膿毒癥的主要病理變化，虛證組死亡率高于實(shí)證組。這可能是由于虛證患者正氣虧虛，不能驅(qū)邪外出，易造成氣機(jī)逆亂，陰陽離決。免疫功能低下作為正氣虧虛的一種表現(xiàn)，可嘗試使用中西醫(yī)結(jié)合的方法進(jìn)行治療，且臨床研究表明中藥[14]及針灸[15]等中醫(yī)療法均可起到一定的輔助作用。因此，臨床治療重癥肺炎相關(guān)性膿毒癥可采取中西醫(yī)結(jié)合的方法，重視扶正的作用，有可能打開重癥肺炎相關(guān)性膿毒癥治療的新思路。

表3 兩組患者淋巴細(xì)胞分型比較()

表3 兩組患者淋巴細(xì)胞分型比較()

注：與死亡組比較，△P＜0.05；與死亡組比較，▼P＜0.05；與死亡組比較，▽P＜0.05；與死亡組比較，▲P＜0.05。

分組生存組死亡組例數(shù)81 32 CD3+（%）69.40±9.66△59.59±15.36 CD4+（%）41.016±9.9▼36.10±10.20 CD8+（%）24.80±11.38▽31.70±13.33 CD4+/CD8+2.00±1.02▲1.56±1.03

表4 不同中醫(yī)證候重癥肺炎相關(guān)性膿毒癥患者預(yù)后比較

表5 重癥肺炎相關(guān)性膿毒癥預(yù)后影響因素的Logistic回歸分析

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2Liu V,Escobar G J,Greene J D,et al.Hospital deaths in patients with sepsis from 2 independent cohorts.JAMA,2014,312(1):90-92.

3趙昕,藍(lán)海濤,王穎輝,等.膿毒癥中醫(yī)證型證素分布與炎癥指標(biāo)及預(yù)后的關(guān)系研究.北京中醫(yī)藥,2017,36(1):12-15.

4Arens C,Bajwa S A,Koch C,et al.Sepsis-induced long-term immune paralysis--results of a descriptive,explorative study.Critical Care, 2016,20:93.

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9Arens C,Bajwa S A,Koch C,et al.Sepsis-induced long-term immune paralysis--results of a descriptive,explorative study.Critical Care, 2016,20:93.

10陳濤,臧彬.膿毒癥及膿毒癥休克患者T淋巴細(xì)胞亞群變化研究.臨床軍醫(yī)雜志,2017,45(1):46-48.

11李際強(qiáng),王偉榮,劉擎,等.99例肺炎相關(guān)性膿毒癥患者入院初期中醫(yī)證候特點(diǎn)分析.中國中醫(yī)急癥,2012,21(1):22-24.

12宋麥芬,楊思雯,郭玉紅,等.Sepsis3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)下ICU膿毒癥患者中醫(yī)虛實(shí)證素對預(yù)后評估的探討.中國中醫(yī)急癥,2016,25(12): 2238-2240,2264.

13趙昕,藍(lán)海濤,王穎輝,等.膿毒癥中醫(yī)證型證素分布與炎癥指標(biāo)及預(yù)后的關(guān)系研究.北京中醫(yī)藥,2017,36(1):12-16.

14王評,彭曉洪,黃亞秀,等.溫腎暖脾通下方對嚴(yán)重膿毒癥患者免疫麻痹的影響.中國中醫(yī)藥科技,2017,24(2):141-144.

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Study on Clinical Characteristics and Traditional Chinese Medicine Syndrome of Severe PneumoniaAssociated Sepsis

Mu Qier,Jiang Yong,Shi Yi,Chen Wei
(Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 200126,China)

This study was aimed to investigate therapies in combination of traditional Chinese medicine(TCM)and western medicine from the investigation of clinical characteristics and TCM syndromes of patients with severe pneumonia associated sepsis in ICU.A retrospective study was conducted to collect clinical data on 113 patients suffered from severe pneumonia associated sepsis.The basic information on hospital admission,TCM syndrome of deficiency of excess,APACHE II score,CD3+(%),CD4+(%),and CD8+(%)were analyzed.The total days of hospitalization and treatment outcome were recorded.A total of 113 patients who met the diagnostic criteria of severe pneumonia associated sepsis were divided into the survival group and the death group.There were 81 patients in the survival group while 32 patients in the death group.The total mortality rate was 28.32%.There was a statistical difference between two groups on the days of hospitalization,APACHEⅡscore,CD3+(%),CD4+(%),CD8+(%)and CD4+/CD8+(all P<0.05).The days of hospitalization of the death group was longer than that of the survival group,with higher APACHE II score(P<0.05). The survival group showed a higher level of CD3+(%),CD4+(%),CD4+/CD8+(%)than that of the death group(P<0.05). The survival group showed a lower level of CD8+(%)than that of the death group(P<0.05).The deficiency syndrome group showed a higher mortality rate than that of the excess syndrome group(P<0.05).APACHE II score,the days of hospitalization,deficiency syndrome,and CD3+(%)were related to the death outcome of sepsis patients.It was concluded that severe pneumonia associated sepsis predicates a higher mortality rate.The clinical data collected at the beginning of hospital admission shows a certain prediction effects to the disease prognosis.There is a certain correlation between TCM syndrome and the disease severity.The mortality rate of deficiency syndrome is higher.

Severe pneumonia,sepsis,traditional Chinese medicine syndrome,clinical research

10.11842/wst.2017.04.020

R256.1

A

（責(zé)任編輯：默嘯箏，責(zé)任譯審：王晶）

2017-03-22

修回日期：2017-04-20

＊上海市教育委員會(huì)“高峰高原學(xué)科”高水平創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)建設(shè)項(xiàng)目（1507）：中西醫(yī)結(jié)合防治感染性疾病，負(fù)責(zé)人：陳偉；上海市生局項(xiàng)目（20124030）：基于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理論的感染性休克中西醫(yī)結(jié)合研究，負(fù)責(zé)人：陳偉；上海市衛(wèi)計(jì)委中發(fā)辦項(xiàng)目（LH01.26.016）：上海市高級中西醫(yī)結(jié)合人才計(jì)劃，負(fù)責(zé)人：江泳。

＊＊通訊作者：陳偉，主任醫(yī)師，主要研究方向：中西醫(yī)結(jié)合危重疑難疾病研究；江泳，副主任醫(yī)師，主要研究方向：中西醫(yī)結(jié)合危重疑難疾病研究。