楊軍 陳明龍

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·綜述·

心房顫動(dòng)消融中瘢痕均質(zhì)化改良：進(jìn)展與實(shí)踐

楊軍 陳明龍

心房顫動(dòng)； 消融； 瘢痕； 均質(zhì)化

心房顫動(dòng)(房顫)是一種常見的具有潛在危害的心律失常。目前為止，房顫觸發(fā)與維持的電生理機(jī)制還沒有徹底闡述清楚。房顫需要基質(zhì)來維持，電學(xué)或組織學(xué)的基質(zhì)在維持房顫中起著重要的作用。電學(xué)基質(zhì)重構(gòu)常常是暫時(shí)的和可逆的，在陣發(fā)性房顫的維持中占有很重要的比重，而組織學(xué)重構(gòu)趨于不可逆和進(jìn)展的，在陣發(fā)性和持續(xù)性房顫的維持中均占主導(dǎo)地位[1-2]。

1 心房纖維化和房顫

心房組織學(xué)研究證實(shí)，不管病因?qū)W是什么，心房細(xì)胞的損傷及其隨后的修復(fù)與重構(gòu)將最終形成房顫的組織學(xué)基質(zhì)。通過對(duì)傳統(tǒng)抗心律失常藥物治療無(wú)效的孤立性房顫患者進(jìn)行右心房和雙心室心內(nèi)膜心肌組織活檢，發(fā)現(xiàn)存在房顫的心房組織學(xué)基質(zhì)及其相關(guān)的雙心室組織學(xué)變化[3]。心房疾病是可以單獨(dú)存在的，而并不是一定繼發(fā)于心室疾病。不管起因是什么，心房心肌的炎癥反應(yīng)已逐漸被認(rèn)識(shí)到是房性心動(dòng)過速(房速)[4]、永久性房顫[5]和孤立性房顫的主要病因。炎癥因子(例如C-反應(yīng)蛋白)在房顫患者中是升高的，并且可以預(yù)測(cè)未來可能發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)[6]。事實(shí)上，炎癥的最終結(jié)果是纖維化。在孤立性房顫、房顫合并二尖瓣瓣膜疾病和竇性心律患者進(jìn)行心臟外科手術(shù)過程中，取左心房游離壁近房間隔部位的心房組織觀察，研究發(fā)現(xiàn)100%房顫患者膠原蛋白Ⅰ升高，50%膠原蛋白Ⅲ升高，而纖維連接蛋白只有輕微的升高[7]。這些主要細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的表達(dá)證實(shí)了房顫與纖維化之間的關(guān)系[7]。從47個(gè)瓣膜性房顫患者行迷宮手術(shù)過程中，在左心房后壁和右心耳分別取心房組織進(jìn)行研究[8]。術(shù)前房顫患者比竇性心律患者的心房細(xì)胞內(nèi)徑更大[(左心房(19.0±5.0) μm 比(13.9±3.5) μm,P< 0.01 和右心房(17.0±4.8) μm比(12.3±2.8) μm,P< 0.01)]，心房?jī)?nèi)細(xì)胞纖維化更嚴(yán)重[(左心房(15.8±8.8)%比( 6.9±2.4)%,P< 0.01 和右心房 (15.2±6.2)%比(6.2±2.9)%,P< 0.01)]。另外，對(duì)于術(shù)前是房顫的患者，與行迷宮手術(shù)成功組相比，未成功組左心房細(xì)胞內(nèi)徑更大，細(xì)胞內(nèi)纖維化程度也更嚴(yán)重。此外，僅在不成功的迷宮手術(shù)組觀察到左心房細(xì)胞內(nèi)纖維化比右心房程度更重。Corradi等[9]研究了慢性房顫合并行二尖瓣瓣膜手術(shù)的患者發(fā)現(xiàn)左心房有局部間質(zhì)重構(gòu)，并提出與左心耳相比，肺靜脈口周圍的左心房游離壁為明顯的局部間質(zhì)重構(gòu)區(qū)域。以上研究從不同的角度確定了心房纖維化和房顫的正相關(guān)。

隨著心房纖維化，纖維化膠原蛋白的積累導(dǎo)致心肌細(xì)胞間間隙擴(kuò)大[10]，肌束間的電學(xué)連接被破壞[11]。不良的組織耦聯(lián)、不連續(xù)的傳導(dǎo)和不一致的各向異性傳導(dǎo)是房顫的電生理前提。

2 標(biāo)測(cè)房顫患者左心房瘢痕

從電生理角度，心房纖維化通過分離心肌細(xì)胞耦聯(lián)和降低傳導(dǎo)速度，產(chǎn)生低幅、碎裂的心電圖和不均一性傳導(dǎo)，通過在竇性心律下進(jìn)行電解剖標(biāo)測(cè)，可以證實(shí)這些異常的電信號(hào)。因此，纖維化的區(qū)域可以通過三維標(biāo)測(cè)轉(zhuǎn)化為異常的電信號(hào)[12-13]。應(yīng)用高密度標(biāo)測(cè)技術(shù)的兩個(gè)相似研究比較了不同房顫患者的電生理基質(zhì)，發(fā)現(xiàn)隨著房顫的進(jìn)展，左心房平均電壓逐漸降低、激動(dòng)時(shí)間延長(zhǎng)、低電壓區(qū)(low voltage zone，LVZ)檢出率更高以及復(fù)雜電位增加[12-13]。更重要的是，在Lin等[13]研究中，LVZ的定義為雙極電壓0.1～0.4 mV，移行區(qū)(transitional zone，TZ)為雙極電壓0.4～1.3 mV。13例無(wú)心血管危險(xiǎn)因素接受左側(cè)旁道導(dǎo)管消融的患者被認(rèn)為左心房是正常的。在健康人群中，95%取樣點(diǎn)的雙極電壓大于0.38 mV。因此，LVZ的上限Cutoff值定義為0.4 mV。竇性心律下的復(fù)雜電位定義為多波折≥3個(gè)正向或負(fù)向清晰的波峰，時(shí)限≥50 ms，認(rèn)為是局部傳導(dǎo)延遲。分析非持續(xù)性房顫患者左心房體部復(fù)雜電位的分布情況，其中95%的患者左心房復(fù)雜電位分布在雙極電壓<1.32 mV的區(qū)域。所以，定義雙極電壓在0.4～1.3 mV為TZ可以便于尋找這些異常電位。理論上講，并不存在明確的分界線可以用來界定病變部位和非病變部位，因此，將LVZ定義為完全瘢痕即重度纖維化區(qū)域和將TZ定義為中度纖維化區(qū)域是較為合理的。

Verma等[14]首次進(jìn)行了左心房瘢痕與導(dǎo)管消融結(jié)果之間關(guān)系的研究，電解剖標(biāo)測(cè)發(fā)現(xiàn)6%房顫患者存在左心房瘢痕(雙極電壓<0.5 mV)。有左心房瘢痕的比無(wú)瘢痕的房顫患者，房顫復(fù)發(fā)率明顯增高。應(yīng)用延遲釓增強(qiáng)-磁共振成像(LGE-MRI)技術(shù)進(jìn)行的影像學(xué)研究表明，LGE-MRI認(rèn)為強(qiáng)化區(qū)域與組織活檢發(fā)現(xiàn)纖維化負(fù)荷嚴(yán)重的區(qū)域之間有很強(qiáng)的相關(guān)性[15]。同樣，應(yīng)用LGE-MRI技術(shù)對(duì)三種不同臨床類型房顫(陣發(fā)性房顫、持續(xù)性房顫和長(zhǎng)程持續(xù)性房顫)進(jìn)行心房組織基質(zhì)研究，認(rèn)為心房纖維化程度和持續(xù)性房顫之間只存在微弱的關(guān)系[16-17]。不同臨床類型房顫患者的纖維化程度存在顯著重疊，使得房顫臨床類型不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)心房纖維化程度。此外，所謂孤立性房顫患者，即沒有其他心血管疾病的房顫與非孤立性房顫患者的心房纖維化負(fù)荷相同[18]。Mahnkopf等[18]報(bào)道，通過延遲增強(qiáng)MRI檢測(cè)左心房強(qiáng)化增加與肺靜脈電隔離后的房顫復(fù)發(fā)密切相關(guān)。近期DECAAF研究[19]表明消融前基線心房纖維化是心律失常復(fù)發(fā)的主要預(yù)測(cè)因素，使用MRI圖像對(duì)纖維化程度進(jìn)行分類，并對(duì)MRI圖像質(zhì)量和心房纖維化定量進(jìn)行分析?；谘舆t增強(qiáng)MRI檢測(cè)，將心房纖維化程度分為4度：1度為小于10%；2度為10%及以上，但小于20%；3度為20%及以上，但小于30%；4度為30%及以上。纖維化程度為1度49例(18.9%)，2度107例(41.2%)，3度80例(30.8%)，4度24例(9.2%)。該研究認(rèn)為房顫的總成功率與消融策略術(shù)式無(wú)關(guān)，而取決于心房纖維化程度。Hwang等[20]研究表明通過LGE-MRI技術(shù)檢測(cè)的左心房瘢痕區(qū)域與左心房電解剖標(biāo)測(cè)的LVZ密切相關(guān)。Haissaguerre等[21]通過回顧分析臨床標(biāo)測(cè)技術(shù)聯(lián)合影像和計(jì)算模型，得出結(jié)論認(rèn)為房顫的驅(qū)動(dòng)灶位于異質(zhì)性結(jié)構(gòu)/纖維化心房區(qū)域。另外，兩項(xiàng)研究也描述了類似結(jié)果，通過將環(huán)狀電極放在房顫患者的LVZ可記錄到轉(zhuǎn)子樣激動(dòng)[22-23]。

3 瘢痕均質(zhì)化作為治療房顫的消融策略

既然心房纖維化區(qū)域與房顫密切相關(guān)，以這些區(qū)域?yàn)閷?dǎo)管消融靶點(diǎn)進(jìn)行基質(zhì)改良作為環(huán)肺靜脈消融以外的一種新的策略。

3.1 基于雙極電壓標(biāo)測(cè)的局部和線性消融

在Rolf等[24]研究中，納入了178例陣發(fā)性或持續(xù)性房顫患者，把LVZ作為局部消融的靶點(diǎn)，其目的是通過射頻消融使左心房病變的組織達(dá)到均質(zhì)化。消融終點(diǎn)是局部電位顯著下降、分離和應(yīng)用消融導(dǎo)管高輸出起搏時(shí)失奪獲(電壓10 V,脈寬2 ms)。當(dāng)由于可能的附加損傷(例如：間隔部接近房室結(jié)或心房后壁接近食管)致消融基質(zhì)不能達(dá)到均質(zhì)化，或大范圍消融可能產(chǎn)生形成大折返房速(接近心房頂部或前壁形成頂部依賴性房速或環(huán)二尖瓣環(huán)心房撲動(dòng))的關(guān)鍵峽部，需要合適的線性消融。這些線性消融點(diǎn)經(jīng)過LVZ連接非傳導(dǎo)組織與電解剖屏障，或者圍繞大面積LVZ使病變組織與健康組織形成電隔離。通過局部電位幅度的下降，局部失奪獲，線上雙電位和在消融線附近部位起搏分析傳導(dǎo)順序，確定這些合適的消融點(diǎn)最終達(dá)到可證實(shí)的完全性阻滯(例如環(huán)二尖瓣環(huán)傳導(dǎo))。環(huán)肺靜脈線性消融和(或)基質(zhì)改良后，需要行冠狀竇近端Burst刺激。如果誘導(dǎo)出規(guī)則的房速，需要射頻消融終止房速并且以不能再次誘發(fā)為臨床終點(diǎn)。如果誘導(dǎo)出房顫，將不再進(jìn)一步基質(zhì)改良。有LVZ的房顫患者12個(gè)月消融成功率為70%，沒有LVZ的12個(gè)月消融成功率為62%。陣發(fā)性和持續(xù)性房顫患者成功率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(69% 比 61%，P=0.28)。同樣的，針對(duì)陣發(fā)性房顫和非陣發(fā)性房顫患者的纖維化區(qū)域研究[25]進(jìn)行BOX消融也可獲得良好的效果。在環(huán)肺靜脈消融之后，應(yīng)用三維電解剖標(biāo)測(cè)系統(tǒng)在竇性心律下完成的后壁電壓標(biāo)測(cè)并指導(dǎo)消融也能提高成功率[26]。瘢痕在左心房后壁定義為電壓低于0.5 mV并且可重復(fù)的大于0.5 cm×0.5 cm的區(qū)域。左心房后壁一旦發(fā)現(xiàn)有低電壓，更傾向于完成頂部線和底部線形成后壁BOX消融。重要的是，BOX的邊框旨在包含LVZ。電壓指導(dǎo)下的消融相比于傳統(tǒng)消融，房顫/房速1年成功率明顯增加(80%比57%，P=0.005)。另一項(xiàng)研究陣發(fā)性房顫合并經(jīng)三維標(biāo)測(cè)證實(shí)左心房有嚴(yán)重瘢痕的患者分別經(jīng)三種消融策略(單純肺靜脈前庭電隔離、肺靜脈前庭電隔離+瘢痕均質(zhì)化或肺靜脈前庭電隔離+非肺靜脈觸發(fā)灶消融)并對(duì)復(fù)發(fā)患者進(jìn)行二次手術(shù)后，長(zhǎng)期隨訪總成功率肺靜脈前庭電隔離加瘢痕均質(zhì)化(28/45，62%)和單純肺靜脈前庭電隔離(41/66，62%)均劣于肺靜脈前庭電隔離加非肺靜脈觸發(fā)灶消融(56/66，85%)[27]。

3.2 基于通過竇性心律下標(biāo)測(cè)到的不正常電位進(jìn)行基質(zhì)消融

環(huán)肺靜脈電隔離后，根據(jù)竇性心律下的電壓標(biāo)測(cè)，進(jìn)行電生理指導(dǎo)下選擇性基質(zhì)改良和三尖瓣峽部線性消融[28]。研究入選86例持續(xù)性和長(zhǎng)程持續(xù)性房顫患者，通過電復(fù)律恢復(fù)竇性心律，在左心房進(jìn)行高密度雙極電壓標(biāo)測(cè)出LVZ(0.1～0.4 mV)和TZ(0.4～1.3 mV)。對(duì)所有LVZ電位進(jìn)行消融并使雙極電位小于0.1 mV。如果在TZ中標(biāo)測(cè)到竇性心律下異常電位，則進(jìn)行針對(duì)異常電位的消融以實(shí)現(xiàn)電靜止或異常電位的消除。額外的消融線用來阻斷隔離線或解剖屏障至LVZ形成折返的通路(圖1和圖2)。在轉(zhuǎn)復(fù)成竇性心律的患者中，70% (55/79)有LVZ和TZ合并竇性心律下異常電位并且接受了額外的消融，而30% (24/79)沒有LVZ以及異常電位的基質(zhì)，無(wú)需進(jìn)一步消融。78例患者接受傳統(tǒng)的Stepwise消融策略作為對(duì)照組。經(jīng)過大于30個(gè)月的隨訪，結(jié)果提示竇性心律維持率為69.8%比51.3%。單次手術(shù)后研究組有3.5%患者發(fā)生手術(shù)相關(guān)房速，而對(duì)照組有30%發(fā)生手術(shù)相關(guān)房速(P=0.0003)。該策略提出了一種更全面的基質(zhì)改良方法，不僅針對(duì)重度纖維化區(qū)域，而且針對(duì)中度纖維化區(qū)域。這種方法類似于常規(guī)病理性室性心動(dòng)過速消融，并且應(yīng)該是治療性(房顫)和預(yù)防性(房速)策略的組合。

3.3 基于通過房顫下標(biāo)測(cè)到的電位特征進(jìn)行消融

一項(xiàng)研究在完成肺靜脈電隔離后，在房顫過程中針對(duì)LVZ內(nèi)或邊緣具有明顯不同激動(dòng)特征的部位進(jìn)行了消融[29]。對(duì)持續(xù)性房顫患者，這種消融策略似乎比傳統(tǒng)單純肺靜脈電隔離更有效。手術(shù)終點(diǎn)是房顫終止和靶點(diǎn)區(qū)域電位電壓<0.5 mV、電活動(dòng)>房顫周長(zhǎng)的70%，在研究中，在竇性心律下通過冠狀竇遠(yuǎn)端和中段行心房Burst刺激，刺激周長(zhǎng)250～180 ms。如果在180 ms以上反復(fù)的心房Burst刺激不能誘導(dǎo)出持續(xù)時(shí)間>6 s的房顫，認(rèn)為該患者不能誘發(fā)出房顫，可行竇性心律下或冠狀竇起搏(周長(zhǎng)800 ms)節(jié)律下電壓標(biāo)測(cè)。LVZ定義為雙極電壓<1.0 mV。對(duì)于自發(fā)或誘發(fā)的房顫患者，首先進(jìn)行左心房和冠狀竇標(biāo)測(cè)，只有當(dāng)左心房消融不成功時(shí)為了縮短手術(shù)時(shí)間和減少患者的射線暴露劑量，進(jìn)行右心房標(biāo)測(cè)。對(duì)具有上面提到的電位特征的每個(gè)低電壓位點(diǎn)進(jìn)行射頻消融20～40 s。平均隨訪13個(gè)月，結(jié)果提示單次手術(shù)后69%(59/85)的患者無(wú)心律失常發(fā)生，顯著高于對(duì)照組47%(31/66),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P<0.001[29]。Yagishita等[30]研究使用了相同的房顫節(jié)律下LVZ定義，在肺靜脈電隔離術(shù)后行LVZ改良，共入選201例患者，超過80%為非陣發(fā)性房顫。對(duì)標(biāo)測(cè)到的大范圍LVZ內(nèi)及周邊進(jìn)行了改良，隔離LVZ，然后將最近的消融線連接至二尖瓣環(huán)。峽部<15 mm需要進(jìn)行消融，除非局部電壓>0.5 mV，側(cè)壁峽部例外，除非含有顯著LVZ。研究者發(fā)現(xiàn)隨訪12個(gè)月，1次手術(shù)后有144例(72%)患者無(wú)房顫復(fù)發(fā)，多次手術(shù)后平均隨訪3.1年發(fā)現(xiàn)有148例 (74%)患者無(wú)心律失常復(fù)發(fā)。

圖1 1例房顫患者行PVI消融、三尖瓣峽部消融及電復(fù)律恢復(fù)竇性心律后，高密度標(biāo)測(cè)的左心房基質(zhì) A.定義LVZ為0.1～0.4 mV；B.TZ (0.4～1.3 mV) 合并有復(fù)雜電位；C.顯示相關(guān)的消融點(diǎn)。本例患者做了LVZ均質(zhì)化，消除TZ復(fù)雜電位，前壁線，前壁及后壁瘢痕區(qū)域BOX消融。

4 爭(zhēng)論

隨著瘢痕均質(zhì)化作為房顫治療附加基質(zhì)改良策略的進(jìn)展，仍有幾點(diǎn)問題不清楚。4.1 LVZ的定義

(1)標(biāo)測(cè)區(qū)域不同。Kapa等[31]建議雙極電壓Cutoff值為0.27 mV可將健康和不健康的左心房心肌在動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI上明顯區(qū)別開來，該值非常接近由EAM界定左心房-肺靜脈連接處和左心房后壁中瘢痕的Cutoff值的下限0.2 mV。然而在左心房其他區(qū)域，電壓Cutoff值0.45 mV可以更好地區(qū)分健康與瘢痕性心肌。因此，他們提出了范圍從0.2～0.45 mV的Cutoff值，而不是單個(gè)Cutoff值，這樣可以在考慮左心房雙極電壓分布中的區(qū)域異質(zhì)性時(shí)更好地區(qū)分左心房瘢痕。但是，只有一個(gè)值用于指導(dǎo)LVZ消融。(2)標(biāo)測(cè)電極的極間距不同。大部分上面提到的研究使用雙極電壓0.5 mV來定義瘢痕，然而環(huán)狀標(biāo)測(cè)電極與消融導(dǎo)管的極間距顯著不同。(3)標(biāo)測(cè)時(shí)心臟節(jié)律不同。大部分瘢痕的定義基于竇性心律下采集的電信號(hào)，但是在其他研究中是在房顫節(jié)律或冠狀竇起搏節(jié)律下進(jìn)行標(biāo)測(cè)并定義瘢痕。雖然電壓在竇性心律與房顫之間存在線性相關(guān)性，在電解剖標(biāo)測(cè)時(shí)通過調(diào)整電壓Cutoff值可以識(shí)別出類似程度的左心房纖維化基質(zhì)[32]，但不同節(jié)律之間的匹配值尚未定義。

4.2 瘢痕均質(zhì)化的方法學(xué)

(1)瘢痕均質(zhì)化、瘢痕隔離、基于瘢痕的線性消融和消除瘢痕之間通道的消融是近來研究最常應(yīng)用的基質(zhì)改良策略。(2)纖維化基質(zhì)是不均一的，不能僅僅定義為健康(正常)或不健康(瘢痕)。(3)右心房瘢痕標(biāo)測(cè)與消融是否可進(jìn)一步提高成功率仍然不清楚。

房顫患者的影像學(xué)研究和電解剖標(biāo)測(cè)研究可以更詳細(xì)了解維持房顫的左心房基質(zhì)。這也引出纖維化指導(dǎo)下的基質(zhì)改良概念，這種策略很有前景，雖然目前缺乏大樣本研究和長(zhǎng)期隨訪結(jié)果的有力證據(jù)。未來，三維標(biāo)測(cè)系統(tǒng)、高密度高分辨率的標(biāo)測(cè)工作將有助于使瘢痕均質(zhì)化更準(zhǔn)確。

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圖2 1例房顫患者行PVI、前壁線、后壁BOX消融，驗(yàn)證消融線及被隔離區(qū)域 A.將可調(diào)彎消融導(dǎo)管置于前壁線下方，環(huán)肺標(biāo)測(cè)電極置于左心耳，起搏左心耳，左房激動(dòng)順序從左心耳開始，經(jīng)過CS12到CS90，再到消融導(dǎo)管頭端，表明前壁線阻斷。描計(jì)圖依次是體表心電圖(Ⅱ)，環(huán)肺標(biāo)測(cè)電極，腔內(nèi)冠狀竇電極(由近至遠(yuǎn))和消融導(dǎo)管；B.將環(huán)肺標(biāo)測(cè)電極置于后壁BOX區(qū)域內(nèi)，可記錄到自律性電位，與左心房電位無(wú)關(guān)。描計(jì)圖依次是體表心電圖(Ⅱ)，腔內(nèi)冠狀竇電極(由近至遠(yuǎn))和環(huán)肺標(biāo)測(cè)電極。

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10.3969/j.issn.1004-8812.2017.07.009

210029 江蘇南京，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

陳明龍，Email: chenminglong@njmu.edu.cn

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2017-05-10)