張晉霞，張志勇，劉 斌，張 蕊，張宏偉，張彩鳳，王雅楠

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漢族人群載脂蛋白E基因多態(tài)性與缺血性腦卒中相關(guān)性的Meta分析

張晉霞1，張志勇1，劉 斌1，張 蕊1，張宏偉2，張彩鳳1，王雅楠1

目的 系統(tǒng)評價(jià)漢族人群載脂蛋白E(ApoE)基因多態(tài)性與缺血性腦卒中相關(guān)性。方法 通過檢索國內(nèi)外2015年—2016年已發(fā)表的ApoE 基因多態(tài)性與缺血性腦卒中關(guān)系的相關(guān)研究，入選相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，計(jì)算各文獻(xiàn)的合并效應(yīng)量指標(biāo)。結(jié)果 共納入10篇病例對照研究，ApoE ε2/2、ε4/4、ε2/3、ε2/4基因型及ε2等位基因在缺血性腦卒中組和對照組比較無明顯異質(zhì)性(P>0.05)，而ApoE ε3/4、ε 3/3基因型和ε4、ε3不同研究之間異質(zhì)性較顯著(P<0.05)。若個體基因型為ApoE ε2/2、ε4/4、ε3/3、ε2/3、ε3/4、ε2/4，則出現(xiàn)缺血性腦卒中對應(yīng)的OR值分別是0.855、0.554、2.721、0.816、1.793與2.330。固定效應(yīng)模型與隨機(jī)效應(yīng)模型顯示缺血性腦卒中病人的ApoE基因型及等位基因分布數(shù)據(jù)的合并OR值與對應(yīng)P值基本一致。結(jié)論 漢族人群ε4等位基因和ApoE ε4/4、ApoE ε2/4、ApoE ε3/4基因型可能屬于缺血性腦卒中的危險(xiǎn)及遺傳易感因素。

缺血性腦卒中；漢族；載脂蛋白E；基因多態(tài)性；Meta分析

缺血性腦卒中是臨床的常見疾病，但確切的發(fā)病機(jī)制仍不清楚[1]。載脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)是血漿重要的載脂蛋白之一，主要存在于血漿中極低密度脂蛋白(very low density lipoproteins，VLDL)、高密度脂蛋白(high-density lipoproteins，HDL)、乳糜微粒(chylomicrons，CM)中，可參與機(jī)體血脂調(diào)節(jié)及膽固醇平衡，具有重要生理學(xué)功能[2]。隨著載脂蛋白研究的深入，ApoE可參與腦磷脂代謝、膽固醇內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、維持神經(jīng)細(xì)胞間脂類代謝等，也可參與神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育及神經(jīng)損傷后修復(fù)、神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)和炎性反應(yīng)等過程[4-5]。在人群中，ApoE具有3種ApoE等位基因與6種基因型，從而構(gòu)成基因多態(tài)性。基礎(chǔ)研究表明，ApoE ε4在缺血性腦卒中病人分布頻率占21%～40%，ApoE ε4與腦部Aβ的結(jié)合力低下，ApoE ε4可增強(qiáng)神經(jīng)元微量結(jié)合相關(guān)蛋白(Tau)的過度磷酸化，進(jìn)而促進(jìn)缺血性腦卒中的形成[5-6]。

漢族人群研究納入樣本量普遍較小，需較大樣本量的研究明確我國與缺血性腦卒中病人ApoE基因分布特征[7-8]。Meta分析是一種用于估計(jì)“共同”療效、“平均值”的綜合統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，是循證醫(yī)學(xué)對文獻(xiàn)資料進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)的基本統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，需盡可能針對同一研究目的的獨(dú)立研究文獻(xiàn)資料，從而提高檢驗(yàn)效能[9]。本研究系統(tǒng)評價(jià)漢族人載脂蛋白E基因多態(tài)性與缺血性腦卒中相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①屬于病例對照研究；②有原始數(shù)據(jù)；③提供足夠數(shù)據(jù)計(jì)算一個效應(yīng)值的大??；④符合國際疾病分類或第四屆全國腦血管病會議的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)MRI檢查或頭顱CT證實(shí)屬于缺血性腦卒中；⑤較大的樣本量，研究對象為漢族人群；⑥提供足夠數(shù)據(jù)計(jì)算一個效應(yīng)值的大小。排除標(biāo)準(zhǔn)：①診斷不明確病人；②研究對象為少數(shù)民族；③重復(fù)報(bào)告、研究質(zhì)量差、報(bào)道信息不全的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索 通過EMBASE、PubMed、MEDLINE文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫對英文進(jìn)行檢索，得到全文文獻(xiàn)，通過萬方中文和CNKI數(shù)據(jù)庫的文獻(xiàn)檢索詞對中文全文文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。檢索時，選擇中文關(guān)鍵詞為載脂蛋白E、ApoE、基因多態(tài)性、缺血性腦卒中、腦卒中。英文關(guān)鍵詞主要為apolipoprotein E，ApoE，gene polymorphism，ischemic stroke，stroke等。檢索年限為：2016年6月之前。在檢索過程中，嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。篩選有關(guān)本研究的文獻(xiàn)資料，通過回顧分析法分析參考文獻(xiàn)，檢索過程由兩名評價(jià)者各自獨(dú)立進(jìn)行，以免遺漏任何符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.3 研究質(zhì)量評價(jià) 通過Q統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)的方法評價(jià)研究對象間的異質(zhì)性，通過Cochrane協(xié)作網(wǎng)的應(yīng)用方法評價(jià)納入研究的質(zhì)量，繪制漏斗圖，若漏斗圖基本呈對稱分布，存在發(fā)表偏倚較小。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 選擇Review6.0軟件對納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)P<0.05時選擇隨機(jī)效用模型；P>0.05時選擇固定效用模型。通過Z檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)量OR值，根據(jù)漏斗圖對稱性評價(jià)納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚對Meta分析結(jié)果的影響。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)納入情況 檢索有關(guān)文獻(xiàn)35篇，查閱文獻(xiàn)摘要，其中18篇達(dá)到納入標(biāo)準(zhǔn)，5篇屬于非主流雜志文獻(xiàn)未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，1篇因?qū)φ战M定義不清楚或未以正常人群做對照而排除，2篇因不能提供足夠研究數(shù)據(jù)而剔除。最終納入研究文獻(xiàn)為10篇，共包括缺血性腦卒中病例451例，對照組為561例[1-10]。

2.2 異質(zhì)性檢驗(yàn) 經(jīng)檢驗(yàn)，ε2等位基因和ApoE ε2/2、ε2/3、ε4/4、ε2/4基因型在缺血性腦卒中組與對照組比較，異質(zhì)性不顯著(P>0.05)；而ApoE ε3/4、ε3/3基因型和ε4、ε3不同研究之間異質(zhì)性較顯著(P<0.05)。詳見表1。

表1 ApoE基因多態(tài)性與缺血性腦卒中的異質(zhì)性檢驗(yàn)

2.3 Meta數(shù)據(jù)分析 經(jīng)過統(tǒng)計(jì)分析，ApoE ε2/2、ε4/4、ε3/3、ε2/3、ε3/4、ε2/4則出現(xiàn)缺血性腦卒中對應(yīng)的OR值分別是0.855、2.721、0.554、0.816、2.330與1.793。詳見表2，圖1。

表2 ApoE基因多態(tài)性與缺血性腦卒中的Meta分析

圖1 ApoE基因多變性與缺血性腦卒中的Meta分析漏斗圖

2.4 敏感性分析 采用固定效應(yīng)模型與隨機(jī)效應(yīng)模型對缺血性腦卒中病人的ApoE基因型及等位基因分布數(shù)據(jù)進(jìn)行合并，兩種模型的合并OR值與對應(yīng)P值基本一致，Meta分析結(jié)果具有較好可靠性。詳見表3，圖2。

表3 ApoE基因多態(tài)性與缺血性腦卒中的Meta分析結(jié)果的敏感性檢驗(yàn)

圖2 ApoE基因多變性與缺血性腦卒中的Meta分析森林圖

3 討 論

ApoE是一種影響脂蛋白代謝的遺傳多態(tài)性蛋白，具有轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇和調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用，是脂蛋白與受體結(jié)合的配體。人類ApoE基因位于第19號染色體上，ApoE存在3種主要的異構(gòu)體ε2、ε3和ε4，為此存在多種基因型[10-11]。ApoE基因多態(tài)性認(rèn)為與缺血性腦卒中發(fā)病密切相關(guān)，ApoE蛋白可與腦部Aβ結(jié)合參與其清除，與機(jī)體氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎性反應(yīng)密切相關(guān)，也可參與脂質(zhì)代謝，有利于神經(jīng)突觸生長和損傷修復(fù)有關(guān)[12-13]。Meta分析作為統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，其結(jié)果作為最佳證據(jù)，可較好的解決各研究結(jié)果不一致性，在臨床決策發(fā)揮重要作用。本研究Meta分析顯示ApoE而 ε2/2、ε4/4、ε2/3、ε2/4基因型及ε2等位基因在缺血性腦卒中組和對照組間無異質(zhì)性(P>0.05)，而ApoE ε3/4、ε3/3基因型和ε4、ε3不同研究之間異質(zhì)性較顯著(P<0.05)。表明ApoE ε3與ApoE ε4是散發(fā)型缺血性腦卒中主要的致病因素之一。

ε4和ε3攜帶者容易得缺血性腦卒中，缺血性腦卒中與ε2攜帶者不存在顯著相關(guān)性，此種情況可能通過對血漿膽固醇濃度產(chǎn)生影響從而間接起作用[14-15]。

隨著研究不斷深入，ApoE功能不僅局限于機(jī)體血脂水平的調(diào)節(jié)，其在炎性反應(yīng)及神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)、腦損傷后神經(jīng)功能修復(fù)等方面發(fā)揮重要作用[16]。有研究表明，攜帶ApoE ε4等位基因的星型膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)P38MAPK表達(dá)顯著高于攜帶ApoE ε2、ApoE ε3細(xì)胞；也有研究表明ApoE ε4是急性期腦電圖加重的危險(xiǎn)因素，而ε2可促進(jìn)腦損傷后腦電圖的恢復(fù)[17-18]。

本研究顯示ApoE ε2/2、ε4/4、ε3/3、ε2/3、ε3/4、ε2/4，則出現(xiàn)缺血性腦卒中對應(yīng)的OR值分別是0.855、0.554、2.721、0.816、1.793與2.330；ApoE基因型及等位基因分布數(shù)據(jù)的合并OR值與對應(yīng)P值基本一致，Meta分析結(jié)果具有較好的可靠性。ApoE ε2/3和ApoE ε3/3基因型在缺血性腦卒中屬于保護(hù)因子，ApoE ε3/4、ApoE ε4/4、ApoE ε2/4是缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素，而ApoE ε2/2基因型與缺血性腦卒中無相關(guān)性。Meta分析也存在一定的限制：研究條件的限制，一些相關(guān)文獻(xiàn)可能未納入；各源文獻(xiàn)均方便取樣；缺少灰色文獻(xiàn)資料，不可避免存在發(fā)表偏倚。有待今后更多實(shí)證性論文發(fā)表，驗(yàn)證本次Meta分析結(jié)果，增強(qiáng)結(jié)果的穩(wěn)定性和可信度[19]。

綜上所述，就漢族人群而言，ε4等位基因和ApoE ε4/4、ApoE ε2/4、ApoE ε3/4基因型可能屬于缺血性腦卒中的危險(xiǎn)及遺傳易感因素。

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(本文編輯薛妮)

The Relation between Apolipoprotein E Gene Polymorphism and Ischemic Stroke in Chinese Han Population:a Meta Analysis

Zhang Jinxia，Zhang Zhiyong，Liu Bin，Zhang Rui，Zhang Hongwei，Zhang Caifeng，Wang Yanan

North China University of Science and Technology Affiliated Hospital，Tangshan 063000，Hebei， China

Objective To investigate the relation between apolipoprotein E(ApoE) gene polymorphism and ischemic stroke in Chinese Han population by meta analysis.Methods The domestic and foreign related research (2015 to 2016) published ApoE gene polymorphism and ischemic stroke were searched.All the literature were given meta analysis，and were calculated the index in the literature were caculated.Results A total of 10 case-control studies were discovered，The ApoE ε2/2，ε4/4，ε2/3， ε2/4 genotype and ε2 allele were compared between the ischemic stroke group and control group were not significant heterogeneity (P>0.05)，and the ApoE ε 3/3 and ε3/4 genotypes and ε3，ε4 different compared were significant heterogeneity (P<0.05).The ischemic stroke risk OR values in the ApoE ε2/2，ε3/3，ε4/4，ε2/3，ε2/4，ε3/4 genotype were 0.855，0.554，2.721，0.816，1.793 and 2.330.Fix effect model and random effect model showed that the ApoE genotype and allele distribution data of OR and the corresponding P value in patients with ischemic stroke were consistent.Conclusion In the Han population，ApoE ε2/4，ε 3/4 ε4/4 genotype and ε4 allele may be susceptible genetic risk factors for ischemic stroke.

ischemic stroke；Han nationality；apolipoprotein E；gene polymorphism；meta analysis

2016年度河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題(No.20160739)

1.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院(河北唐山 063000)，E-mail：zhangchi0562@163.com；2.河北省遵化市人民醫(yī)院

信息：張晉霞，張志勇，劉斌，等.漢族人群載脂蛋白E基因多態(tài)性與缺血性腦卒中相關(guān)性的Meta分析[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(14)：1700-1703.

R743 R255.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.14.006

1672-1349(2017)14-1700-04

2016-11-25)