丁婷婷 范秀琴 鄒曉平

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院消化內(nèi)科(210008)

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703例肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床特征分析

丁婷婷 范秀琴 鄒曉平*

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院消化內(nèi)科(210008)

背景：肝內(nèi)膽汁淤積癥是一種常見的臨床表現(xiàn)，且常伴有黃疸，探討不同程度黃疸的臨床特征有助于加強(qiáng)對(duì)肝內(nèi)膽汁淤積癥的認(rèn)知。目的：探討肝內(nèi)膽汁淤積癥伴黃疸患者的臨床特征。方法：回顧性分析703例肝內(nèi)膽汁淤積癥患者的一般資料、生化指標(biāo)、病因構(gòu)成和藥物治療情況。結(jié)果：共168例(23.9%)患者發(fā)生黃疸，其中輕度黃疸149例、中度黃疸15例，重度黃疸4例。黃疸組ALT、AST、ALP、GGT、DBIL、TBIL、DBIL/TBIL比值、TBA水平均顯著高于非黃疸組(P<0.05)。不同程度黃疸組ALT、AST、DBIL、TBIL、TBA水平相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而ALP、GGT、DBIL/TBIL比值無(wú)明顯差異(P>0.05)。肝內(nèi)膽汁淤積癥伴黃疸患者的病因以消化系統(tǒng)腫瘤、心血管疾病、休克、血液病、原發(fā)性膽汁性膽管炎多見。肝內(nèi)膽汁淤積癥的治療藥物主要為熊去氧膽酸和S-腺苷甲硫氨酸。結(jié)論：對(duì)于肝內(nèi)膽汁淤積癥患者，隨著黃疸的出現(xiàn)和加重，ALT、AST、ALP、GGT水平明顯升高，應(yīng)警惕肝細(xì)胞損傷；肝內(nèi)膽汁淤積癥伴黃疸的病因涉及全身各器官和系統(tǒng)，惡性腫瘤、心血管疾病、休克、原發(fā)性膽汁性膽管炎為其主要病因。

膽汁淤積, 肝內(nèi)； 黃疸； 堿性磷酸酶； γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶； 病因； 藥物療法

肝內(nèi)膽汁淤積癥是由各種原因所致肝細(xì)胞內(nèi)膽汁生成功能缺陷，或(和)毛細(xì)膽管、細(xì)膽管和小葉間膽管內(nèi)膽汁分泌或流動(dòng)障礙所致的癥狀。肝內(nèi)膽汁淤積并不是一種獨(dú)立的疾病，而是多種疾病所共有的一種常見表現(xiàn)[1]，包括感染(病毒、細(xì)菌、毒素和寄生蟲)、代謝(藥物、酒精性肝病、妊娠、脂肪肝等)、免疫(原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、自身免疫性肝炎)、遺傳(如家族性肝內(nèi)膽汁淤積)、其他病因(如肝硬化、肝移植術(shù)后急慢性排異、原發(fā)性淀粉樣變)等[2]。早期肝內(nèi)膽汁淤積癥無(wú)明顯癥狀，僅表現(xiàn)為堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)升高，后期易出現(xiàn)黃疸[3]。膽紅素可反映肝臟損害程度[4]，甚至在一些肝纖維化情況下，患者可表現(xiàn)為膽紅素水平升高而其他肝功能指標(biāo)正常[5]，因此膽紅素對(duì)觀察肝內(nèi)膽汁淤積癥的發(fā)展有一定參考價(jià)值。本研究通過回顧性分析肝內(nèi)膽汁淤積癥患者的臨床資料，旨在探討肝內(nèi)膽汁淤積癥伴黃疸患者的臨床特征，從而為其診治提供一定的理論依據(jù)。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

收集2010年1月—2014年12月南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院肝內(nèi)膽汁淤積癥的住院患者，診斷參照歐洲肝病學(xué)會(huì)制定的《膽汁淤積性肝病的處理臨床實(shí)踐指南》[6]，即ALP>1.5倍正常值上限(ULN)且GGT>3倍ULN，同時(shí)除外肝外膽管機(jī)械性梗阻。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲；既往接受過膽管手術(shù)者；臨床資料不全者。

二、研究方法

回顧性分析肝內(nèi)膽汁淤積癥患者的臨床資料，包括性別、年齡、出院時(shí)主要診斷等，統(tǒng)計(jì)入院后第一次發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)膽汁淤積癥時(shí)的肝功能指標(biāo)，包括AST、ALT、ALP、GGT、直接膽紅素(DBIL)、總膽紅素(TBIL)、總膽汁酸(TBA)等。按TBIL水平將入選者分為黃疸組(>34.2 μmol/L)和非黃疸組(<34.2 μmol/L)，黃疸組可進(jìn)一步分為輕度(TBIL為34.2～171 μmol/L)、中度(TBIL為171～342 μmol/L)、重度(TBIL>342 μmol/L)黃疸組。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、肝內(nèi)膽汁淤積癥患者的臨床資料分析

共納入703例肝內(nèi)膽汁淤積癥患者，其中168例(23.9%)患者發(fā)生黃疸，非黃疸組535例，兩組性別和年齡無(wú)明顯差異。與非黃疸組相比，黃疸組ALT、AST、ALP、GGT、DBIL、TBIL、DBIL/TBIL比值、TBA水平均顯著升高(P<0.01)(表1)。

根據(jù)TBIL水平，輕度黃疸、中度黃疸和重度黃疸患者分別為149例(88.7%)、15例(8.9%)、4例(2.4%)，三組間ALT、AST、DBIL、TBIL、TBA水平相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。而患者性別、年齡以及ALP、GGT、DBIL/TBIL比值相比均無(wú)明顯差異(P>0.05)(表2)。

表1 肝內(nèi)膽汁淤積癥黃疸組和非黃疸組的臨床資料分析

二、伴黃疸患者的病因

病因分析結(jié)果顯示，輕度黃疸患者的病因主要為消化系統(tǒng)腫瘤38例(25.5%)、心血管疾病18例(12.1%)、休克16例(10.7%)、血液病14例(9.4%)、原發(fā)性膽汁性膽管炎11例(7.4%)、肝硬化8例(5.4%)、腎衰竭8例(5.4%)、藥物性肝損傷7例(4.7%)、細(xì)菌、病毒感染6例(4.0%)、脂肪肝6例(4.0%)、自身免疫病5例(3.4%)，還包括農(nóng)藥中毒、自身免疫性肝炎、肝小靜脈閉塞綜合征、酒精性肝病、妊娠期膽汁淤積癥、不明原因等。中度黃疸組中，病因?yàn)檠翰?例(20.0%)，原發(fā)性膽汁性膽管炎、藥物性肝損傷和消化系統(tǒng)腫瘤各2例(13.3%)，慢性乙型肝炎肝硬化、休克、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、非酒精性脂肪肝、急性肝衰竭、不明病因各1例(6.7%)。重度黃疸患者的病因?yàn)楦伟?、原發(fā)性膽汁性膽管炎、休克和百草枯中毒各1例。

表2 不同程度黃疸組的臨床資料分析

三、伴黃疸患者的藥物治療

本研究主要應(yīng)用熊去氧膽酸(UDCA)和S-腺苷甲硫氨酸(SAMe)緩解膽汁淤積癥， 隨著黃疸的加重，SAMe應(yīng)用比例逐漸升高，劑量為0.5～1.5 g/d；UDCA的應(yīng)用比例亦逐漸升高，口服劑量為0.5～0.75 g/d(表3)。此外，患者接受各類保肝藥物如多烯磷脂酰膽堿、甘草酸類制劑、雙環(huán)醇、水飛薊素、硫普羅寧、還原型谷胱甘肽的治療。

表3 肝內(nèi)膽汁淤積癥伴黃疸患者藥物治療情況n (%)

討 論

肝內(nèi)膽汁淤積癥早期無(wú)明顯臨床癥狀，可僅表現(xiàn)為肝功能指標(biāo)的變化，當(dāng)排除肝外膽管梗阻，ALP>1.5倍ULN且GGT>3倍ULN時(shí)，即可作出診斷。肝內(nèi)膽汁淤積癥病因涉及全身各個(gè)系統(tǒng)，隨著疾病的發(fā)展，最常出現(xiàn)的臨床癥狀為黃疸，在肝細(xì)胞損傷和膽汁淤積性損傷時(shí)均可出現(xiàn)膽紅素水平升高[7-8]，臨床上具體表現(xiàn)為皮膚、鞏膜黃疸。本研究中，多數(shù)肝內(nèi)膽汁淤積癥患者在住院期間發(fā)生黃疸的比例明顯低于未發(fā)生黃疸的比例，重度黃疸患者尤其少見。

AST、ALT是反映肝細(xì)胞損傷的較敏感指標(biāo)，特別是對(duì)急性肝細(xì)胞損傷診斷的意義重大[9]。本研究中，黃疸組血清AST和ALT普遍升高，約為非黃疸組的2倍，說明黃疸組肝細(xì)胞損傷較為嚴(yán)重；肝內(nèi)膽汁淤積癥伴重度黃疸組血清ALT、AST較輕度黃疸組明顯增高，但重度黃疸組例數(shù)較少，結(jié)果可能存在一定偏倚。研究表明約50%的肝內(nèi)膽汁淤積癥患者會(huì)出現(xiàn)DBIL升高[10-11]，DBIL/TBIL比值可達(dá)50%以上，在肝炎、藥物性肝損傷等情況下甚至可高達(dá)70%以上[5]。本研究結(jié)果顯示黃疸組DBIL和TBIL明顯升高，重度黃疸組DBIL/TBIL比值高達(dá)71%。此外，黃疸組和非黃疸組ALP、GGT相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但這兩個(gè)指標(biāo)在三組不同程度黃疸組患者中無(wú)明顯差異。

引起肝內(nèi)膽汁淤積癥的病因眾多，幾乎涉及各個(gè)臨床科室。各病因之間有各自的特征，隨著環(huán)境、飲食和衛(wèi)生條件的改變，肝內(nèi)膽汁淤積癥的特征亦發(fā)生變化。本研究結(jié)果顯示輕度黃疸組的病因構(gòu)成主要為消化系統(tǒng)腫瘤、心血管疾病、休克、血液病、原發(fā)性膽汁性膽管炎、肝硬化等；血液病、原發(fā)性膽汁性膽管炎和藥物性肝損傷是中度黃疸組的主要病因。藥物和化學(xué)毒物極易引起肝細(xì)胞損傷，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞性黃疸，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)幾乎所有類型的藥物均會(huì)引起膽汁淤積性肝損傷，特別是抗生素類藥物[12]。一些罕見的情況下，重度子癇前期、血小板減少綜合征、肝小靜脈閉塞綜合征、肝淀粉樣變等亦可引起肝內(nèi)膽汁淤積癥，針對(duì)這些疾病的研究或個(gè)例鮮少報(bào)道，有待未來進(jìn)一步探討研究。

肝內(nèi)膽汁淤積癥伴黃疸的治療目的既要緩解膽汁淤積癥狀，又需達(dá)到退黃的效果，緩解膽汁淤積的藥物主要為UDCA和SAMe。一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、多中心臨床研究[13]顯示SAMe治療可顯著改善慢性肝病患者淤膽癥狀和血清指標(biāo)，延緩患者接受肝移植的時(shí)間。UDCA是治療原發(fā)性膽汁性膽管炎的一線藥物。本組黃疸患者包括膽汁淤積癥性黃疸和肝細(xì)胞性黃疸，且膽汁淤積本身也會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，因此在緩解膽汁淤積的同時(shí)，各種類型的保肝藥對(duì)疾病有一定的治療效果。但由于肝內(nèi)膽汁淤積癥的病因復(fù)雜，且涉及各個(gè)科室，具體治療用藥及其劑量差異較大，故未能作詳細(xì)說明，有待進(jìn)一步的臨床研究。自身免疫病所致的肝內(nèi)膽汁淤積癥通常是一個(gè)慢性過程，需長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素改善癥狀。肝移植是治療終末期膽汁淤積癥的惟一有效手段，越來越多的研究證實(shí)肝移植對(duì)膽汁淤積癥的治療效果令人較為滿意[14]。肝移植可顯著改善晚期膽汁淤積癥患者的生存期，特別是晚期原發(fā)性膽汁性膽管炎的肝移植率急劇上升[15-16]，但肝移植術(shù)本身以及多種并發(fā)癥會(huì)導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積癥[17]，需引起臨床醫(yī)師密切的關(guān)注。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于肝內(nèi)膽汁淤積癥患者，隨著黃疸的出現(xiàn)和加重，ALT、AST、ALP、GGT水平明顯升高，應(yīng)警惕肝細(xì)胞損傷；肝內(nèi)膽汁淤積癥伴黃疸的病因涉及全身各器官和系統(tǒng)，惡性腫瘤、心血管疾病、休克、原發(fā)性膽汁性膽管炎可能為其主要病因。

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(2017-01-24收稿；2017-02-13修回)

Clinical Characteristics of Intrahepatic Cholestasis: Analysis of 703 Patients

DING Tingting, FAN Xiuqin, ZOU Xiaoping.

Department of Gastroenterology, the Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical School, Nanjing (210008)

ZOU Xiaoping, Email: 13770771661@163.com

Cholestasis, Intrahepatic; Jaundice; Alkaline Phosphatase; gamma-Glutamyltransferase; Etiology; Drug Therapy

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.07.007

*本文通信作者，Email: 13770771661@163.com

Background: Intrahepatic cholestasis is a commonly seen clinical manifestation, and often accompanied with jaundice. Study on clinical characteristics of patients with different degrees of jaundice is helpful for the acknowledge of intrahepatic cholestasis. Aims: To explore the clinical characteristics of intrahepatic cholestasis with jaundice. Methods: General data, biochemistry parameters, etiology and treatment of 703 patients with intrahepatic cholestasis were retrospectively analyzed. Results: Jaundice occurred in 168 patients (23.9%), including 149 mild jaundice, 15 moderate jaundice and 4 severe jaundice. Levels of ALT, AST, ALP, GGT, DBIL, TBIL, ratio of DBIL/TBIL, TBA were significantly increased in jaundice group than in non-jaundice group (P<0.05). Levels of ALT, AST, DBIL, TBIL, TBA were statistically different between groups with different degrees of jaundice (P<0.05), however, no significant differences in ALP, GGT, ratio of DBIL/TBIL were seen (P>0.05). The main etiology of intrahepatic cholestasis were digestive system tumors, cardiovascular diseases, shock, hematologic diseases and primary biliary cholangitis. Ursodeoxycholic acid and S-ademetionine were the main drugs for treatment of intrahepatic cholestasis. Conclusions: For patients with intrahepatic cholestasis, levels of ALT, AST, ALP, GGT are increased with the development of jaundice, and attention on damage of hepatocytes should be paid. The etiology of intrahepatic cholestasis with jaundice involves diseases of different organs and systems, most of them are malignant tumor, cardiovascular diseases, shock and primary biliary cholangitis.