饒明月　羅小華

[摘要] 目的 探討動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI定量參數(shù)在乳腺癌患者中的應(yīng)用及與乳腺癌分子亞型間的關(guān)系。方法 取2013年11月～2016年12月在我院收治的乳腺癌患者78例作為研究對(duì)象，術(shù)前利用MRI進(jìn)行定量參數(shù)Ktrans、Kep和Ve水平測(cè)定。利用免疫組織化學(xué)法完成ER、PR、HER-2水平檢測(cè)。 結(jié)果 68例乳腺癌患者中，Luminal A型23例、Luminal B型20例、HER-2+型12例和TNBC型13例。Luminal A型Kep水平，高于Luminal B型、HER-2+型及TNBC型（P<0.05）；Luminal B型Kep水平，高于HER-2+型及TNBC型（P<0.05）；ER陽(yáng)性Kep，低于陰性（P<0.05）；PR陽(yáng)性Ktrans、Kep，低于陰性（P<0.05）。結(jié)論 利用動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI能準(zhǔn)確的鑒別乳腺癌不同分型，不同分型下乳腺癌中ER、PR表達(dá)水平不同。

[關(guān)鍵詞] 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)；MRI定量參數(shù)；乳腺癌；分子亞型

[中圖分類(lèi)號(hào)] R445.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）19-0099-03

[Abstract] Objective To investigate the application of dynamic enhanced MRI quantitative parameters in breast cancer patients and its relationship with molecular subtypes of breast cancer. Methods A total of 78 patients with breast cancer who were admitted to our hospital from November 2013 to December 2016 were selected as the subjects. Quantitative parameters of Ktrans， Kep and Ve levels were measured by MRI before surgery， and ER， PR and HER-2 levels were determined by immunohistochemistry. Results Of the 68 patients with breast cancer， 23 were in type Luminal A， 20 in type Luminal B， 12 in type HER-2+ and 13 in type TNBC. Kep level in Luminal A was higher than that in Luminal B， HER-2+ and TNBC （P<0.05）； Kep level in Luminal B was higher than that in HER-2+ and TNBC （P<0.05）； Kep in ER-positive was lower than that in ER-negative （P<0.05）； levels of Ktrans and Kep in PR-positive were lower than those in PR-negative （P<0.05）. Conclusion The application of dynamic contrast-enhanced MRI can accurately identify different subtypes of breast cancer， and the expression levels of ER and PR is different in different subtypes of breast cancer.

[Key words] Dynamic enhancement； MRI quantitative parameters； Breast cancer； Molecular subtype

乳腺癌是臨床上常見(jiàn)的疾病，發(fā)病早期臨床癥狀缺乏特異性，多數(shù)患者一旦確診已經(jīng)是中、晚期，延誤了最佳治療時(shí)機(jī)。目前，動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI定量分析在乳腺癌良、惡性腫瘤鑒別及輔助化療中使用相對(duì)較多，并且不同分子亞型的乳腺癌生物力學(xué)特性、病理特征不同，其治療方法及預(yù)后也不同[1，2]?；诨蛩降姆中褪悄壳芭R床研究的重點(diǎn)，并且對(duì)影像學(xué)提出了更高的要求。研究表明[3，4]：三陰乳腺癌在MRI上更加容易表現(xiàn)為不規(guī)則形、上升型強(qiáng)化曲線(xiàn)等特點(diǎn)，通過(guò)量化能反映組織局部血流灌注及血管通透性情況，但是該結(jié)論有待驗(yàn)證。國(guó)外學(xué)者研究顯示：環(huán)形強(qiáng)化乳腺癌病灶的雌激素受體和孕激素受體多為陽(yáng)性，并且腫瘤體積較大，利用動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI定量參數(shù)能反映局部血流灌注和血流通透性。為了探討動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI定量參數(shù)在乳腺癌患者中的應(yīng)用及與乳腺癌分子亞型間的關(guān)系。選取2013年11月～2016年12月醫(yī)院收治乳腺癌患者78例，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2013年11月～2016年12月醫(yī)院收治乳腺癌患者78例，年齡31～65歲，平均（48.82±5.91）歲，病程1～6年，平均（3.41±1.02）年。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合乳腺癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[5，6]；②均經(jīng)過(guò)手術(shù)標(biāo)本或核芯針穿刺得到病理組織得到確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合乳腺癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②資料不全或不配合診斷、治療者；③合并嚴(yán)重心、肝、腎功能異常者。本課題在倫理委員會(huì)批準(zhǔn)、監(jiān)督下進(jìn)行，患者對(duì)診斷方法等知情同意。

1.2 方法

1.2.1 MRI定量檢測(cè) 入組患者均采用手術(shù)治療，且術(shù)前利用MRI進(jìn)行定量參數(shù)Ktrans、Kep和Ve水平測(cè)定。采用MR Systems Achieva，Dutch1.5 T超導(dǎo)MRI儀對(duì)患者進(jìn)行檢查，檢查時(shí)利用乳腺表面相控陣專(zhuān)用線(xiàn)圈，患者保持俯臥位姿勢(shì)，將雙乳自然懸垂在線(xiàn)圈中，完成患者常規(guī)軸位、矢狀位、冠狀位掃描，根據(jù)每一位患者實(shí)際情況設(shè)置相關(guān)參數(shù)：TR 3800 ms、TE 80 ms、矩陣384×224，NEX2，層厚5 mm，層間隔1 mm，F(xiàn)OV34 cm×34 cm，然后對(duì)患者行動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI檢查。設(shè)置相關(guān)參數(shù)：TE1.9 ms，翻轉(zhuǎn)角10°，矩陣288×192，NEX1，層厚3.8 mm，無(wú)間隔，F(xiàn)OV 24 cm×24 cm，掃描周期為35～56 s，連續(xù)進(jìn)行10期掃描。增強(qiáng)掃描時(shí)對(duì)比劑劑量為0.15 mmol/kg，注射速率為3.0 mL，注射完畢后利用20 mL生理鹽水進(jìn)沖洗。利用MRI進(jìn)行定量參數(shù)Ktrans（容量轉(zhuǎn)移常數(shù)）、Kep（速率常數(shù)）和Ve（細(xì)胞外血管外間隙）水平測(cè)定[7-8]。

1.2.2 乳腺癌分子測(cè)定及分型 ①乳腺癌分子測(cè)定。將手術(shù)切除的組織利用免疫組織化學(xué)法完成ER、PR、HER-2水平。取制備乳腺術(shù)后標(biāo)本，采用10.0%甲醛液固定，石蠟包埋，制備4 μm厚連續(xù)切片。將切片放置在烘烤箱（60℃）下進(jìn)行1 h烘烤，脫蠟至水，采用pH為7.2～7.4 PBS緩沖液3次清洗，每次3 min，采用濃度為3%H2O2溶液放在室溫下進(jìn)行20 min孵育，將組織中內(nèi)源性過(guò)氧化物酶消除，采用PBS進(jìn)行3次沖洗，每次3 min，加入1：10普通山羊血清進(jìn)行15 min下孵育，減少非特異性抗原抗體結(jié)合。去除組織切片上的血清，滴加1抗（ER、PR、HER-2單克隆抗體），4℃下過(guò)夜，室溫下放置1 h，采用PBS進(jìn)行3次清洗，每次3 min，加入生物素標(biāo)記的二抗，孵育30 min，溫度為37℃。加入辣根過(guò)氧化物酶，孵育30 min，溫度為37℃，采用PBS進(jìn)行3次清洗，每次3 min，DAB顯色，蘇木精復(fù)染8～10 s，中性樹(shù)膠封片[9]。②乳腺癌分子亞型。根據(jù)ER、PR、HER-2水平將乳腺癌分為四種亞型：Luminal A型、Luminal B型、HER-2+型和TNBC型[10]。③判定方法。普通顯微鏡下觀察組織的顯色反應(yīng)，ER、PR、HER-2陽(yáng)性表示細(xì)胞質(zhì)中出現(xiàn)淡黃色或棕黃色顆粒，評(píng)定時(shí)從細(xì)胞陽(yáng)性數(shù)（1～4分）及染色強(qiáng)度（0～12分）進(jìn)行評(píng)定，得分越高，陽(yáng)性率越高，每個(gè)病理組織隨機(jī)取3個(gè)血管最多的切片，在200倍光鏡下取5個(gè)視野，取平均值[11]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理，計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)，以[n（%）]表示，計(jì)量資料行t檢驗(yàn)，以（x±s）表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌不同分子亞型間定量參數(shù)比較

68例乳腺癌患者中，Luminal A型23例、Luminal B型20例、HER-2+型12例和TNBC型13例。Luminal A型、Luminal B型、HER-2+型及TNBC型Ktrans、Ve水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；Luminal A型Kep水平，高于Luminal B型、HER-2+型及TNBC型（P<0.05）；Luminal B型Kep水平，高于HER-2+型及TNBC型（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 乳腺癌不同受體表達(dá)與動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI定量參數(shù)的比較

ER陽(yáng)性Ktrans、Ve與陰性比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；PR陽(yáng)性與陰性Ve比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；HER-2陽(yáng)性Ktrans、Ve、Kep與陰性比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；ER陽(yáng)性Kep，低于陰性（P<0.05）；PR陽(yáng)性Ktrans、Kep，低于陰性（P<0.05），見(jiàn)表2。

3 討論

乳腺癌是臨床上常見(jiàn)的疾病，發(fā)病早期臨床癥狀缺乏特異性，多數(shù)患者已經(jīng)是中、晚期，從而延誤了最佳治療時(shí)機(jī)。目前，臨床上對(duì)于乳腺癌以手術(shù)病理檢查為主，該方法雖然能幫助患者確診，但是診斷創(chuàng)傷性較大，導(dǎo)致患者診斷預(yù)后較差，難以達(dá)到預(yù)期的診斷效果。近年來(lái)，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI在乳腺癌患者中得到應(yīng)用，且效果理想。本研究中，68例乳腺癌患者中，Luminal A型23例、Luminal B型20例、HER-2+型12例和TNBC型13例。Luminal A型Kep水平，高于Luminal B型、HER-2+型及TNBC型（P<0.05）；Luminal B型Kep水平，高于HER-2+型及TNBC型（P<0.05）。由此看出：動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI定量參數(shù)在不同乳腺癌分子亞型中存在明顯差異。有學(xué)者研究顯示[12-13]，高灌注和高通透性腫瘤對(duì)新輔助化療更加敏感。有學(xué)者研究認(rèn)為[14]：TNBC腫瘤新生血管相對(duì)豐富，是TNBC的Ktrans、Kep值較高的原因。通常來(lái)說(shuō)，Ve值越低，腫瘤細(xì)胞密度越高，惡性程度越嚴(yán)重。Luminal A型是乳腺癌患者發(fā)病率最高的類(lèi)型，也是臨床預(yù)后最好的類(lèi)型。臨床上，患者采用動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI定量參數(shù)測(cè)定時(shí)能準(zhǔn)確地鑒別患者預(yù)后，能準(zhǔn)確地評(píng)估患者預(yù)后，為臨床治療提供影像學(xué)依據(jù)和參考。

ER、PR及HER-2均為乳腺癌患者中常用的診斷指標(biāo)，能作為評(píng)價(jià)乳腺癌預(yù)后、指導(dǎo)臨床的常用指標(biāo)。通常來(lái)說(shuō)，ER、PR陽(yáng)性患者內(nèi)分泌治療效果越理想，患者生存率越高，治療預(yù)后越好，反之陰性患者則呈治療預(yù)后較差。本研究中，ER陽(yáng)性Kep，低于陰性（P<0.05）；PR陽(yáng)性Ktrans、Kep，低于陰性（P<0.05）。由此看出：ER陰性時(shí)及ER反流回腫瘤毛細(xì)血管內(nèi)的對(duì)比劑明顯增多，引起毛細(xì)血管通透性得到明顯的增加。有研究顯示[15]：組織相對(duì)血流量在HER-2基因擴(kuò)增患者中與無(wú)擴(kuò)增患者中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，臨床上乳腺癌患者在治療前應(yīng)該加強(qiáng)患者動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI定量參數(shù)測(cè)定，了解病灶的位置、大小，指導(dǎo)臨床治療。同時(shí)，臨床上對(duì)于動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI診斷效果不佳者，則需要聯(lián)合其他方法診斷，發(fā)揮不同診斷方法優(yōu)勢(shì)，達(dá)到優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，幫助患者早期確診。對(duì)于確診患者應(yīng)立即根據(jù)檢查結(jié)果制定相應(yīng)的方法治療，使得患者的治療更具針對(duì)性。

綜上所述，利用動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI能準(zhǔn)確地鑒別乳腺癌不同分型，并且不同分型下乳腺癌中ER、PR表達(dá)水平不同，能指導(dǎo)臨床治療。

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（收稿日期：2017-04-26）