潘金花 趙瑛 相波 宋姍姍

·綜述·

原發(fā)性閉角型青光眼動(dòng)物模型研究進(jìn)展

潘金花 趙瑛 相波 宋姍姍

青光眼是一組伴有特征性視神經(jīng)損害和視野缺損的視神經(jīng)病變,是世界上三大致盲性眼病之一。青光眼性失明,就目前醫(yī)學(xué)治療手段而言是無(wú)法使其逆轉(zhuǎn)而恢復(fù)的。目前關(guān)于青光眼的發(fā)病機(jī)制還不清楚。但可以明確的是高眼壓是造成青光眼的危險(xiǎn)因素。因此在青光眼研究領(lǐng)域中,利用動(dòng)物模型來(lái)研究青光眼的發(fā)病機(jī)制或治療等已經(jīng)成為必不可少的研究工具。本文主要概述了近些年來(lái)關(guān)于原發(fā)性角閉型青光眼高眼壓動(dòng)物模型的研究進(jìn)展。

原發(fā)性閉角型青光眼; 動(dòng)物模型; 綜述

青光眼有很多種分類方法,可以根據(jù)病因?qū)W,解剖學(xué)和發(fā)病機(jī)制等分類,通常主要分為原原發(fā)性開(kāi)角型青光眼(Primary Open Angle Glaucoma,POAG),原發(fā)性閉角型青光眼(Primary Angle Closure Glaucoma PACG),原發(fā)性先天性青光眼(Primary Congenital Glaucoma,PCG)等三大類。西方國(guó)家青光眼患病人數(shù)中POAG 和PCG 是最常見(jiàn)的類型[1],而亞洲地區(qū)主要是以開(kāi)角型青光眼為主。Quigley[2]等根據(jù)世界各地以人群為基礎(chǔ)的流行病學(xué)研究,用聯(lián)合國(guó)2010年和2020年世界人口推算,2010年全球青光眼人數(shù)將達(dá)到6050萬(wàn),而到2020年青光眼人數(shù)將增加到7960萬(wàn)。原發(fā)性閉角型青光眼主要分布于亞洲,尤其是我國(guó)最常見(jiàn)[3]。青光眼的發(fā)病機(jī)制目前主要有機(jī)械壓力學(xué)說(shuō)和血管缺血學(xué)說(shuō),目前青光眼的發(fā)病機(jī)制尚不清楚,但是高眼壓是最主要的危險(xiǎn)因素。因此利用動(dòng)物模型來(lái)研究青光眼的發(fā)病機(jī)制及治療是一個(gè)重要的手段。目前開(kāi)角型青光眼造模運(yùn)用的動(dòng)物有小鼠,大鼠,兔。不同種屬動(dòng)物造的青光眼模型各有不同。以下分別對(duì)這幾種動(dòng)物模型分別介紹。

1 小鼠動(dòng)物模型

1.1小鼠眼球與人眼的相似性

研究表明,小鼠的眼睛與其他的動(dòng)物眼相比人的眼相比有很多的相似之處。其中包括眼的解剖結(jié)構(gòu),房水的生成過(guò)程[4],房水的外流途徑[5],眼壓的日周期變化[6],以及對(duì)降眼壓藥物的反應(yīng)[7-10]等。Smith等研究結(jié)果顯示:孕14.5天時(shí)小鼠虹膜角膜角開(kāi)始形成,至生后42天才完全發(fā)育成熟。其形態(tài)生成的順序與人眼相似,不同的是人眼發(fā)育的時(shí)間比鼠眼更長(zhǎng),出生后8年房角結(jié)構(gòu)才完全發(fā)育成熟。在結(jié)構(gòu)方面,小鼠亦有成熟的睫狀體、小梁網(wǎng)、Sclllemm管、視網(wǎng)膜等。在房角的發(fā)育機(jī)制方面,小鼠亦與人類相似。Lindsey和Weinreb[11]用熒光標(biāo)記的右旋糖酐證明了小鼠同時(shí)存在2種房水外流途徑,而且以葡萄膜鞏膜外流途徑為主。前列腺素類藥物能夠降低人眼眼壓,其機(jī)理是促進(jìn)房水的葡萄膜鞏膜外流。由于小鼠的房角結(jié)構(gòu)以及房水循環(huán)途徑與人的相似,因此這類藥物也能夠被運(yùn)用來(lái)降低小鼠的眼壓,此外是人和小鼠房角結(jié)構(gòu)和房水循壞的相似性為研究新型降壓藥物提供了新的研究領(lǐng)域。

1.2小鼠青光眼動(dòng)物模型的優(yōu)缺點(diǎn)

小鼠房角的發(fā)育以及房水循環(huán)與人眼相似,小鼠青光眼造的動(dòng)物模型更加接近人眼。同時(shí)小鼠性情較溫和,體型小便于飼養(yǎng)和管理,對(duì)于實(shí)驗(yàn)室的要求不高。實(shí)驗(yàn)者在造模時(shí)操作方便,小鼠性成熟早,繁殖能力強(qiáng)因此可以根據(jù)實(shí)驗(yàn)需求提供大量的樣本。此外小鼠價(jià)格便宜。這些因素都使得小鼠作為青光眼造模的常用動(dòng)物。但是用小鼠作為青光眼動(dòng)物模型的缺點(diǎn)是小鼠膽小,對(duì)環(huán)境的適應(yīng)性低,不耐寒熱,過(guò)冷過(guò)熱均會(huì)造成死亡,不耐強(qiáng)光和噪聲,對(duì)疾病抵抗力差。眼球小,測(cè)量眼壓困難,篩板,視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈及靜脈移位到視神經(jīng)下方。

1.3小鼠急性高眼壓的動(dòng)物模型的造模方法

1.3.1轉(zhuǎn)基因技術(shù)

近些年來(lái)一種新型的自發(fā)性急性高眼壓轉(zhuǎn)基因小鼠CLR(calcitonin receptor-like receptor)的發(fā)現(xiàn)[12]為急性閉角型青光眼的動(dòng)物造模提供了新的途徑。通過(guò)轉(zhuǎn)基因技術(shù)將使瞳孔括約肌上 CLR /RAMP2 AM 受體過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致AM介導(dǎo)的瞳孔括約肌的松弛,從而導(dǎo)致功能缺陷,使小鼠在出生后1～3月之內(nèi),會(huì)出現(xiàn)眼壓急性、暫時(shí)性的升高,而對(duì)比在野生型小鼠中卻沒(méi)有出現(xiàn)眼壓升高的情況[12]。

1.3.2激光光凝鞏膜淺層靜脈

C.T.Fu and D.Sretavan,R.L.Gross,J.Ji,P.Chang等[13-15]研究顯示激光光凝小鼠鞏膜淺層靜脈4周內(nèi),眼內(nèi)壓會(huì)升高,同時(shí)還伴有視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的損失,視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突的損傷。

1.4小鼠慢性高眼壓的動(dòng)物模型的造模方法

1.4.1轉(zhuǎn)基因技術(shù)

K.Fujikawa,T.Iwata,K.Inoue,[16]等利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)敲除小鼠的Vav2和Vav3,Vav2和Vav3的缺失會(huì)導(dǎo)致眼壓的升高,最終形成青光眼。此外Vav2和Vav3喪失會(huì)引起虹膜角膜角的改變并最終導(dǎo)致慢性閉角型青光眼。

1.4.2激光光凝

2003年Aihara等[17]首次用二極管激光(波長(zhǎng)532nm,能量200mW,間隔O.OSs,光斑200wm)照射小鼠的角膜緣,出現(xiàn)持續(xù)的眼壓升高。他們用玻璃微管抽掉鼠眼的一部分房水使前房變淺后實(shí)施激光照射,并在前房插人玻璃微針測(cè)量術(shù)后12周內(nèi)眼壓的變化情況。在實(shí)驗(yàn)的22只NIH black Swiss小鼠中,15只術(shù)眼于術(shù)后1周、9只術(shù)眼于術(shù)后4周、5只術(shù)眼于術(shù)后12周眼壓升高均超過(guò)30%。組織學(xué)分析顯示激光光凝眼的房角閉合,未觀察到Schlemm管,亦未發(fā)現(xiàn)角膜緣有炎性細(xì)胞。結(jié)果證明,此種二極管激光光凝引起小鼠眼壓升高的方法是有效的,能在一次手術(shù)后即產(chǎn)生較高的成功率。然而,由于該法可能導(dǎo)致眼內(nèi)炎癥且眼壓升高程度及持續(xù)時(shí)間變化較大,有一定的局限性。

1.4.3燒灼鞏膜淺層靜脈

Ruiz-Edrra和Verkman[18]模仿大鼠青光眼模型的制作方法,燒灼小鼠的三支鞏膜上靜脈,堵塞其房水外流途徑而達(dá)到升高眼壓的目的。由于小鼠眼球過(guò)小,該手術(shù)操作難度較大,易損傷鞏膜及眼周組織,且可能引起眼內(nèi)炎癥,眼壓升高并不明顯,持續(xù)時(shí)間變異較大,因此這種技術(shù)尚待進(jìn)一步研究。

2 大鼠動(dòng)物模型

2.1大鼠眼球與人眼的相似性

大鼠眼與人眼相比有很多相似之處與前面所講的小鼠類似。不同的是大鼠缺乏篩板,無(wú)黃斑,85%～90%視神經(jīng)軸突會(huì)交叉到對(duì)側(cè)大腦。這與人眼有差別,但在房水循環(huán)方面與人眼球近似。

2.2大鼠青光眼動(dòng)物模型的優(yōu)缺點(diǎn)

大鼠青光眼動(dòng)物模型的優(yōu)點(diǎn)是:基因組與人類有同源性;價(jià)格低,易飼養(yǎng),數(shù)量多,個(gè)體小,易抓取、眼球,視神經(jīng)及上丘皆可以在實(shí)驗(yàn)室中觸及。其缺點(diǎn)即:缺乏篩板,無(wú)黃斑,85%-90%視神經(jīng)軸突會(huì)交叉到對(duì)側(cè)大腦。不利于進(jìn)一步研究青光眼引起的視神經(jīng)病變。因此會(huì)受到制約,但總體來(lái)講以下幾種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ褪悄壳扒喙庋蹌?dòng)物造模常選擇的方式。

2.3大鼠急性高眼壓的動(dòng)物模型的造模方法

2.3.1眼外靜脈結(jié)扎術(shù)

Yu S等[19]研究表明眼外鞏膜靜脈結(jié)扎,術(shù)后1天會(huì)眼壓開(kāi)始升高,可持續(xù)7個(gè)月的中度高眼壓。同時(shí)實(shí)驗(yàn)結(jié)果還顯示高眼壓會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的死亡及視神經(jīng)的病變。

2.3.2前房灌注生理鹽水

前房灌注生理鹽水使眼壓升高的機(jī)制是使視網(wǎng)膜缺血,導(dǎo)致視網(wǎng)膜電圖(ERG)在短時(shí)間內(nèi)迅速消失。羅學(xué)港等[20]選健康大鼠45只,戊巴比妥鈉腹控注射麻醉。校正二道記錄儀描筆至零位,將穿刺針?biāo)酱倘胗已矍胺?記下正常眼內(nèi)壓曲線(共測(cè)量27例,平均壓力14,96mmHg,SD 2.72mmHg)。升壓至60mmHg持續(xù)3小時(shí),逐漸降壓后拔出穿刺針。實(shí)驗(yàn)中,隨著壓力升高,伴有角膜混濁、瞳孔擴(kuò)大等高眼壓體征。高壓眼視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞細(xì)胞色素氧化酶活性明顯下降。

2.4大鼠慢性高眼壓的動(dòng)物模型的造模方法

2.4.1鞏膜表層靜脈注射高滲鹽水

嚙齒類動(dòng)物開(kāi)創(chuàng)慢性高眼壓模型始于1997年,Morrison[21]等通過(guò)鞏膜表層靜脈注射高滲鹽水形成慢性高眼壓模型。他們采用采用 Brown Norway 大鼠,將聚丙烯環(huán)置于眼球赤道部,暴露鞏膜表面靜脈,將微針頭朝向角膜緣并與血管壁平行插入血管腔,并立即注射50μL 1.75 mol / L的高滲鹽水,注射速度為2 500 n L / s。注射后7 ～ 10 d,小梁網(wǎng)壞死,房水外流途徑受阻,引發(fā)眼壓升高,并可一直持續(xù)200 d。前房角檢查顯示小梁網(wǎng)發(fā)生前粘連,但是 schlemm管、集合管、房水靜脈都是開(kāi)放的。

2.4.2前房注射透明質(zhì)酸

Benozzi J[22]等通過(guò)單次注射注射 25μL 10mg /m L 的透明質(zhì)酸入大鼠前房,可使大鼠實(shí)驗(yàn)眼眼壓高于對(duì)照眼兩倍,持續(xù)5d,形成急性高眼壓模型。但如果每周重復(fù)注射一次,持續(xù)注射 9w,大鼠眼壓可持續(xù)穩(wěn)定升高達(dá) 10 w,形成慢性高眼壓模型。

2.4.3燒灼鞏膜淺層靜脈

燒灼鞏膜淺層靜脈來(lái)提高眼壓。最初由Shared[23]等提出,通過(guò)燒灼角鞏膜緣2～3 mm范圍內(nèi)的2～3條鞏膜淺層靜脈而增加小梁網(wǎng)后阻力。。此方法誘導(dǎo)的高眼壓水平與燒灼靜脈條數(shù)大致呈正比[24]:l條時(shí),眼壓不升高;2條時(shí),眼壓升高至少1.5倍,維持?jǐn)?shù)周;3條時(shí),眼壓升高1.9～2.3倍,維持4～10周;4條時(shí),則眼球明濕突出致暴露性角膜病變,并使虹膜移位、前房變深。與激光及高滲鹽水法相比,此方法技術(shù)要求略低,不涉及眼內(nèi)操作,不引入外源性物質(zhì),誘導(dǎo)過(guò)程類似于繼發(fā)性青光眼,高眼,維持時(shí)間長(zhǎng)且穩(wěn)定,可重復(fù)性,但在實(shí)際操作中,要求手術(shù)者能識(shí)別靜脈解剖標(biāo)志及其變異,且燒灼阻斷眼的靜脈引流系統(tǒng),可引起視網(wǎng)膜的不同程度的損傷[24]。

3 兔閉角型青光眼動(dòng)物模型

3.1兔眼與人眼的相似性

兔眼與人眼相似主要表現(xiàn)在解剖結(jié)構(gòu)相似。兔眼有角膜但是角膜較人眼相比較薄、前房淺、晶狀體相對(duì)大、更凸、玻璃體容積小、白兔眼底無(wú)色素、有黃斑區(qū)無(wú)黃斑中心凹、視網(wǎng)膜血管分布不同、有鞘神經(jīng)纖維。

3.2兔青光眼動(dòng)物模型的優(yōu)缺點(diǎn)

兔作為青光眼動(dòng)物模型的優(yōu)點(diǎn)有:兔眼眼球體積大,兔眼球解剖結(jié)構(gòu)與人相似。虹膜內(nèi)有色素細(xì)胞,前房淺;性情溫和,好飼養(yǎng),眼球大便宜觀察。同時(shí)其繁殖能力強(qiáng),能夠提供大樣本。此外它的缺點(diǎn)為:兔眼硬度比人眼低很多,因?yàn)槠潇柲け诤鼙?。所以?duì)兔眼的處理一定要精細(xì),研究者對(duì)眼球的一些消毒及機(jī)械損傷都很可能傷及研究所需觀察的細(xì)胞或眼內(nèi)結(jié)構(gòu)。兔眼的視網(wǎng)膜色素上皮層同神經(jīng)上皮層結(jié)合比人類的緊密。分離這兩層常常要用酶消化。而人的可以機(jī)械分離。兔眼的大部分細(xì)胞都比較脆弱,不容易分離和培養(yǎng),耐受性差。不像人眼細(xì)胞,還是很容易培養(yǎng)的。因?yàn)楹苌儆嗅槍?duì)兔子的抗體,選擇兔子為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,抗體很難買。

3.1兔急性高眼壓動(dòng)物模型造模方法

研究表明閉角型青光眼動(dòng)物模型可以通過(guò)水負(fù)荷法[25-26]來(lái)提高眼壓或氬激光光凝小梁網(wǎng)誘導(dǎo)形成急性高壓[27-28]。Liu[29]等給禁飲食24h的清醒家兔以60ml/kg蒸餾水灌胃形成高眼壓,升壓過(guò)程約為2h,最高峰出現(xiàn)在30～45min,平均升高約100mm Hg,4小后逐漸恢復(fù)正常。李耐三等[30]認(rèn)為該方法限用于雄性家兔,其實(shí)驗(yàn)采用2～3kg雄性兔,禁食12h后以30%烏拉坦作耳靜脈全麻,用37℃自來(lái)水按100m Wkg灌胃形成高眼壓。雖然這些動(dòng)物模型IOP升高并形成青光眼但是這些模型仍有缺點(diǎn)。例如:在水負(fù)荷法模型中,它對(duì)整個(gè)眼睛都有損害以及眼內(nèi)壓升高持續(xù)時(shí)間不足1小時(shí)并最終導(dǎo)致RGCs選擇性損失。

3.2兔慢性高眼壓動(dòng)物模型造模方法

3.2.1a糜蛋白酶方法

a糜蛋白酶方法造模的具體方法是:選擇新西蘭兔體重適宜,然后用戊巴比妥麻醉,用1ml注射器在兔兔的顳側(cè)角膜緣穿孔,將濃度為2000U/ml的糜蛋白酶0.2ml經(jīng)兔瞳孔注入到鼻側(cè)后房。為了加深后房,術(shù)前用匹魯卡品縮瞳。高眼壓持續(xù)的時(shí)間可穩(wěn)定持續(xù)兩到三個(gè)月。該高眼壓模型的兔眼壓一般呈中度升高,一般在25～35mmHg之間。

3.2.2藥物誘導(dǎo)法

常用藥物誘導(dǎo)法有:結(jié)膜下注射倍他米松,地塞米松等皮質(zhì)內(nèi)固醇藥物。皮質(zhì)內(nèi)固醇方法誘導(dǎo)青光眼的原理是;皮質(zhì)類固醇誘導(dǎo)酸性黏多糖在前房角組織內(nèi)異常聚積,造成房水流出過(guò)程受阻而導(dǎo)致眼壓的升高。此外還有復(fù)方卡波姆法,是利用0.3%卡波姆和0.025%地塞米松混合在酸堿度為4的溶液中,注入眼前房,使房角流出的通道阻滯,誘導(dǎo)建立青光眼的動(dòng)物模型。

3.2.3甲基纖維素法

甲基纖維素法是利用不溶的甲基纖維素形成凝膠沉積在前房,使房水無(wú)法外流,引發(fā)眼內(nèi)壓升高。林桂子[31]首先選取無(wú)眼部疾病的健康兔20只,隨機(jī)分為4組(n=5),分別采用甲基纖維素M20、甲基纖維素M450、甲基纖維素MCH,在術(shù)后2h、4h、12h、24h、48h、96h、1192h和384h測(cè)定眼內(nèi)壓,在3d、6d、12d和18d時(shí)對(duì)角膜混濁度、血管新生情況進(jìn)行評(píng)分;第18d對(duì)試驗(yàn)兔進(jìn)行安樂(lè)死,摘取眼球進(jìn)行病理組織學(xué)觀察。結(jié)果提示甲基纖維素MCH建立的青光眼模型眼內(nèi)壓穩(wěn)定,維持時(shí)間長(zhǎng),前房角組織結(jié)構(gòu)病變符合青光眼病例的特征。

4 結(jié)語(yǔ)

青光眼的造模方法有許多種,各種青光眼動(dòng)物模型各有各自的特點(diǎn),同時(shí)也存在著許多不足。而本文主要是從高眼壓這一角度去概述了近些年閉角型青光眼的動(dòng)物造模方法,閉角型青光眼常用的造模動(dòng)物包括了小鼠,大鼠,兔。嚙齒類動(dòng)物則以鞏膜表面靜脈注射高滲鹽水,為公認(rèn)的較為理性的慢性高眼壓青光眼模型。隨著科技的進(jìn)步,近幾年來(lái)基因技術(shù)的廣泛運(yùn)用,利用轉(zhuǎn)基因小鼠來(lái)構(gòu)造急性高眼壓青光眼模型也越來(lái)越受到關(guān)注。隨著人們對(duì)青光眼動(dòng)物模型的不斷探究和完善,將會(huì)為青光眼的治療,預(yù)防帶來(lái)新的研究方法。

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Advancesofanimalmodelsofprimaryangleclosureglaucoma

PAN Jin-hua,ZHAO Ying,XIANG Bo,SONG Shan-shan

(Chengdu University of Traditional Chinese Medicine,Chengdu,Sichuan,610075)

Glaucoma,a group of optic neuropathy with characteristic optic nerve damage and visual defect, is one of the three major blind eye diseases in the world.Glaucoma blindness can not be reversed by current medical treatments.The pathogenesis of glaucoma is not yet known.But it is clear that high intraocular pressure is a risk factor for glaucoma.Therefore,in the field of glaucoma study,the use of animal models to study the pathogenesis or treatment of glaucoma has become an essential research tool.This paper mainly summarizes the progress of the research on the model of primary Angle closed glaucoma in recent years.

Primary angle-closure glaucoma; Animal models; Reviewed

10.3969/j.issn.1674-9006.2017.03.016

R775

610075,四川成都,成都中醫(yī)藥大學(xué)

趙瑛,E-mail:sczhaoying@sina.com