程鋮張愷林雨梁毅博張建宇蔡歡歡靳靜娜金芳于春水劉志朋殷濤楊學(xué)軍

·論 著·

導(dǎo)航經(jīng)顱磁刺激定位國人右利手漢字示圖書寫功能區(qū)☆

程鋮*張愷△林雨*梁毅博*張建宇*蔡歡歡**靳靜娜※金芳※于春水**劉志朋※殷濤※楊學(xué)軍*

目的運用導(dǎo)航經(jīng)顱磁刺激探索國人右利手漢字圖示書寫功能區(qū)的皮層定位，并分析研究該技術(shù)下與手運動中樞的皮層位置關(guān)系。方法對10例健康受試者完成漢字示圖書寫的任務(wù)，在進(jìn)行書寫的同時予以導(dǎo)航下經(jīng)顱磁刺激，根據(jù)出現(xiàn)書寫障礙的陽性位點，測繪書寫功能區(qū)的區(qū)域和面積；通過導(dǎo)航經(jīng)顱磁刺激刺激右手運動功能區(qū)出現(xiàn)運動誘發(fā)電位，記錄右手肌肉肌電數(shù)據(jù)和陽性刺激坐標(biāo)，計算右手運動功能區(qū)面積，進(jìn)行書寫功能區(qū)與右手運動功能區(qū)大小和距離的對比。結(jié)果10例健康漢語母語受試者均可以在導(dǎo)航經(jīng)顱磁刺激下定位書寫中樞。書寫功能區(qū)的皮層定位較為固定，陽性位點主要位于額中回后部（86%，55/64）。書寫功能區(qū)面積小于右手運動功能區(qū)的面積，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（161.03 mm2±62.58 mm2vs.589.50 mm2±227.34 mm2，t=-4.050，P< 0.001）。書寫功能區(qū)的位置與手運動區(qū)的皮層定位存在一定距離（d＝12.58 mm±2.71 mm），并沒有功能區(qū)的重合。結(jié)論導(dǎo)航經(jīng)顱磁刺激技術(shù)可以輔助定位示圖書寫功能區(qū)位置，并且書寫功能區(qū)與手運動功能區(qū)沒有重合。

書寫功能區(qū) 導(dǎo)航經(jīng)顱磁刺激 漢字書寫 手運動區(qū)

漢字的書寫是一個復(fù)雜且需要多器官合作完成的過程，它不僅包括視覺、聽覺、運動相關(guān)區(qū)域皮層的加工參與，而且需要包括語意的理解、轉(zhuǎn)化系統(tǒng)參與完成。在神經(jīng)外科臨床實踐中，為了最大化安全切除顱內(nèi)腫瘤以改善患者預(yù)后，我們往往對患者的語言功能區(qū)和運動功能區(qū)更加重視，但卻對書寫中樞的認(rèn)識缺乏更多的關(guān)注度。目前，我們認(rèn)識的書寫功能區(qū)（Exner區(qū)），其位于額中回后部[1]。近年來，作為一種無創(chuàng)的定位手段，導(dǎo)航經(jīng)顱磁刺激技術(shù)（navigated transcranial magnetic stimulation,nTMS）已經(jīng)成功應(yīng)用于重要功能區(qū)的定位，并在語言等高級神經(jīng)功能定位中顯示了獨特的優(yōu)勢[2]，且與術(shù)中直接電刺激（direct electrical stimulation,DES）技術(shù)取得了良好一致性[3]。而nTMS無創(chuàng)性的特點，以及可以完整反映整個功能區(qū)全貌并進(jìn)行術(shù)前規(guī)劃和術(shù)后功能監(jiān)測的優(yōu)勢，使得其應(yīng)用更具潛力。以往對于書寫功能區(qū)的定位運用最多的是功能核磁技術(shù)來進(jìn)行任務(wù)對照的比較，僅有極少的國外文獻(xiàn)提出使用nTMS技術(shù)進(jìn)行書寫功能的定位的方法[4]，但尚無漢字書寫功能區(qū)定位的方法報道。本研究目的是使用nTMS技術(shù)定位漢語為母語的健康受試者的書寫功能區(qū)，進(jìn)一步探討書寫功能區(qū)與手運動功能區(qū)的關(guān)系，為漢字書寫功能區(qū)定位確定可行的技術(shù)方法。

1 資料與方法

1.1 研究對象本組健康右利手受試者10例，年齡（25.5±2.5）歲，母語為漢語，頭顱MRI檢查未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)病變。

1.2 試驗前準(zhǔn)備以3.0 T磁共振掃描儀（MR750，General Electric,USA）應(yīng)用MRI T1WI掃描序列對受試者進(jìn)行全腦結(jié)構(gòu)掃描。使用神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)（BrainSight 2.0，Rogue Research Inc.，Canada）進(jìn)行3D腦表圖的空間注冊，將圖像上傳至神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)，進(jìn)行重建，顯示腦表圖。在腦表設(shè)置點間距為5 mm的刺激位點矩陣兩組（圖1），分別覆蓋手結(jié)區(qū)為中心的5 cm×5 cm范圍以及額中回后部為中心的4 cm×4 cm范圍。將受試者解剖信息同MRI數(shù)據(jù)進(jìn)行注冊，并驗證準(zhǔn)確性。實驗任務(wù)采用示圖命名書寫的圖片為180張常見物品的彩色圖片，指導(dǎo)受試者完成圖片命名基線測定，排除不熟悉、錯誤命名的圖片。

圖1 三維腦表圖和預(yù)設(shè)刺激位點矩陣圖,藍(lán)色點為額中回后部的預(yù)設(shè)刺激位點，紅色點為中央前回的預(yù)設(shè)刺激位點

1.3 nTMS手運動區(qū)定位采用 Magstim super Rapid2（Magstim company，Whitland，UK）經(jīng)顱磁刺激儀進(jìn)行手運動區(qū)定位，方法如下：①選用肌電圖（electromyography,EMG）系統(tǒng)（Micromed Company, Italy）測定右手拇短展肌（abductor pollicis brevis，APB）對應(yīng)的左側(cè)半球靜息運動閾值（resting motor threshold,RMT）；②選定拇短展肌、小指展?。╝bductor digiti minimi，ADM）和第一背側(cè)骨間?。╢irst dorsal interosseous,FDP）為目標(biāo)肌肉來描繪手運動功能區(qū)。以110%RMT為刺激強(qiáng)度，對預(yù)設(shè)靶點進(jìn)行逐一刺激，每個刺激點重復(fù)刺激4次。以TMS刺激后30 ms內(nèi)誘發(fā)出的大于50 μV的運動誘發(fā)電位為陽性刺激，以陽性刺激點和與其距離最近的陰性刺激點的中點為邊界點連線劃定陽性刺激區(qū)，以確定右手運動功能區(qū)。

1.4 示圖書寫功能區(qū)定位將基線圖片通過E-prime軟件（Psychology Software Tools,USA）呈現(xiàn)。以額中回后部刺激矩陣為目標(biāo)靶點，采用Burst刺激模式（圖2）對目標(biāo)靶區(qū)進(jìn)行刺激。初始刺激強(qiáng)度為110%RMT，通過觀察效果，調(diào)整最能夠干擾書寫進(jìn)程的刺激強(qiáng)度。書寫障礙判斷[5]：使用Papyrus application軟件 （2015 Steadfast Innovation, LLC）記錄書寫過程及內(nèi)容，全程記錄受試者被刺激時完成任務(wù)的情況，試驗結(jié)束后按照漢語失寫檢查法（CAB法）通過錄像和軟件分析受試者的書寫情況，如正常書寫表現(xiàn)（圖3A、B）、詞組書寫順序錯誤、筆畫筆形錯誤等（圖3C）。確定刺激模式后，按照矩陣預(yù)先設(shè)置好的刺激位點逐個刺激，刺激過程重復(fù)3遍，當(dāng)同一刺激位點出現(xiàn)≥2次的書寫障礙時，則認(rèn)為該點為書寫功能區(qū)初定位點。若書寫區(qū)初定位點位于手運動區(qū)范圍以內(nèi)時，可以觀察到書寫過程完全中斷（圖3D）。對于與運動區(qū)邊界相距<2 cm的書寫區(qū)初定位點，則分別在Burst刺激模式下進(jìn)行 APB、ADM和 FDI等的EMG監(jiān)測，如EMG為陰性，則認(rèn)定為書寫區(qū)陽性位點（圖4）。

圖2 試驗所用nTMS刺激序列。圖示兩個重復(fù)刺激組，單個刺激組完成時間為1 s（圖片呈現(xiàn)時間為1 s），由4次Burst刺激組成，兩個刺激組之間間隔3 s；其中單個Burst刺激由4次單刺激組成，單刺激之間間隔6 ms。兩個重復(fù)刺激組結(jié)束后12 s進(jìn)入下一個圖片呈現(xiàn)周期。

圖3 不同狀態(tài)下的書寫表現(xiàn)。A為無磁刺激的書寫表現(xiàn)（基線）；B為刺激中央后回部位的書寫表現(xiàn)，與A無明顯差異；C為刺激額中回后部的書寫表現(xiàn)，出現(xiàn)了詞組的順序錯亂（如“艇潛”）、筆畫筆形錯誤（如“電熨斗”、“紙抽”）；D為刺激右手手區(qū)的書寫表現(xiàn)，當(dāng)進(jìn)行磁刺激時，手部出現(xiàn)明顯顫抖無法握筆，字跡凌亂，無法完成漢字的書寫

示圖書寫功能區(qū)描計：以書寫區(qū)陽性位點和與其距離最近的陰性刺激點的中點為邊界點連線劃定陽性刺激區(qū)，以確定示圖書寫功能區(qū)。應(yīng)用SPM8軟件將所有受試者的MRI資料應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)腦模板進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，將每名受試者的所有陽性書寫位點經(jīng)過坐標(biāo)轉(zhuǎn)化匯總于 Brainnet標(biāo)準(zhǔn)腦模板上，由此繪制出漢語示圖書寫功能區(qū)總體分布趨勢圖（圖5）。

圖4 nTMS刺激下目標(biāo)肌肉的肌電變化。A為位于額中回后部出現(xiàn)示圖書寫障礙的刺激位點，無運動誘發(fā)電位出現(xiàn);B和C為中央前回手區(qū)運動陽性刺激位點，可見出現(xiàn)運動誘發(fā)電位變化（紅色箭頭標(biāo)示）。I代表拇短展?。╝bductor pollicis brevis，APB）的肌電軌跡。Ⅱ為第一背側(cè)骨間肌（first dorsal interosseous，F(xiàn)DI）的肌電軌跡，Ⅲ為小指展?。╝bductor digiti minimi，ADM）的肌電軌跡

圖5 個體水平及標(biāo)準(zhǔn)腦模板書寫功能區(qū)陽性位點示意圖。A為個體水平書寫功能區(qū)和右手運動區(qū)定位示意圖；B為組水平書寫功能區(qū)定位示意圖，藍(lán)色為書寫功能區(qū)的陽性位點，紅色為右手運動區(qū)的陽性位點

2 結(jié)果

2.1 受試者情況本組10例受試者均完成示圖書寫功能區(qū)和右手運動功能區(qū)的測繪，其中2例次受試者在刺激結(jié)束后有輕微頭痛，1例次受試者出現(xiàn)倦怠，均經(jīng)休息后在24 h內(nèi)恢復(fù)。刺激過程中，在接近顳部的靶區(qū)會因局部肌肉收縮引起不適感，刺激停止后1～5 min不適感消失。受試者在進(jìn)行書寫功能區(qū)定位時，主要的錯誤表現(xiàn)為書寫的筆畫筆形錯誤，有部分受試者陽性位點出現(xiàn)書寫延遲（在整個磁刺激完成后才進(jìn)行書寫），但經(jīng)過再次測試，均表現(xiàn)為書寫的筆畫筆形錯誤，僅有1例次出現(xiàn)了詞組順序錯誤，但進(jìn)行重復(fù)性刺激未見再次出現(xiàn)。

2.2 nTMS書寫功能區(qū)的分布本組10例右利手受試者一共描記出64個陽性位點，其中有左腦額中回后部55個陽性位點（86%），顯示出明顯的書寫功能區(qū)陽性位點的集中。在其他部位，額上溝后部4個陽性位點（6%），額上回后部存在3個陽性位點（5%），其位置緊鄰額上溝，靠近額中回后部，額中回中部有2個陽性位點，腦表位置也與額中回后部緊鄰（3%）。通過對單獨受試者的書寫功能區(qū)定位并將所有受試者書寫功能區(qū)定位集中于標(biāo)準(zhǔn)腦模板上（圖5）可明顯發(fā)現(xiàn)額中回后部屬于書寫功能區(qū)集中部位。

2.3 nTMS示圖書寫功能區(qū)和右手運動區(qū)的面積和距離根據(jù)記錄所有受試者導(dǎo)航經(jīng)顱磁刺激陽性位點坐標(biāo)，計算書寫功能區(qū)面積，結(jié)果顯示，示圖書寫功能區(qū)的面積為小于右手運動功能區(qū)的面積，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（161.03mm2±62.58 mm2vs.589.50mm2±227.34 mm2，t=-4.050，P<0.001）。將10例受試者的書寫功能區(qū)與右手運動區(qū)進(jìn)行最近陽性位點坐標(biāo)的計算，顯示其結(jié)果為（12.58± 2.71）mm。

3 討論

書寫行為是一個復(fù)雜系統(tǒng)的動作過程，目前仍缺乏足夠的證據(jù)支持Exner區(qū)就為書寫功能區(qū)。近年來，nTMS的應(yīng)用為我們提供了新的無創(chuàng)手段來定位書寫功能區(qū)的位置，國外已經(jīng)有學(xué)者[4]進(jìn)行了印歐語系的書寫中樞定位。而漢語作為漢藏語系中的一種，以其獨特的構(gòu)字組詞體系使得漢字的書寫完全相異于字母文字，其書寫功能區(qū)的定位尚無相關(guān)報道。本研究中，我們采用示圖命名書寫的任務(wù)，不僅與我們先前在進(jìn)行漢語語言功能區(qū)采用的相類似的任務(wù)設(shè)計[9]，同時也與術(shù)中腦功能區(qū)定位的金標(biāo)準(zhǔn)——DES進(jìn)行語言功能區(qū)定位時采用的任務(wù)保持一致[10-11]。

本研究通過nTMS得出了全組10名受試者大腦皮層上影響示圖書寫任務(wù)的陽性點，但是我們注意到這些結(jié)果有存在假陽性和假陰性的可能。其中假陽性的產(chǎn)生最有可能的就是與手運動區(qū)相鄰或者直接刺激到了手運動區(qū)，我們先前的研究[6]得出手運動區(qū)集中定位于中央前回“手結(jié)”區(qū)周圍的結(jié)論，而基于本研究，書寫功能區(qū)位于額中回的后部，兩個區(qū)域在腦表處于距離相近（d=12.58 mm± 2.71 mm）。我們對出現(xiàn)書寫障礙的陽性位點進(jìn)行了nTMS刺激并觀察目標(biāo)肌肉的肌電反應(yīng)，以剔除掉假陽性位點，書寫功能區(qū)的陽性位點不引起目標(biāo)肌肉的肌電反應(yīng)。而假陰性結(jié)果的產(chǎn)生則與以下原因相關(guān)：①書寫功能是由多個腦功能區(qū)聯(lián)合作用完成[12-13]，我們僅對傳統(tǒng)認(rèn)識的書寫功能區(qū)（Exner區(qū)）進(jìn)行了定位，而并沒有基于全腦進(jìn)行書寫任務(wù)定位全部引起書寫障礙的位點;②書寫可以有聽寫、抄寫、默寫、視圖書寫等多種形式，不同形式的書寫任務(wù)下書寫中樞運用情況可能存在差異，我們只選擇了單一的書寫任務(wù)，使得書寫功能區(qū)的測定可能存在局限;③我們選擇了Burst的刺激模式，在時限上沒有完全覆蓋書寫的全過程，而刺激激發(fā)時間的選擇也尚無完全統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，這都使得本研究的結(jié)果存在假陰性結(jié)果遺漏的可能。

本研究采用nTMS進(jìn)行示圖書寫功能區(qū)定位，通過將所有書寫障礙陽性位點繪制到標(biāo)準(zhǔn)腦模板后，得到了正常人的漢字示圖書寫功能區(qū)分布圖。結(jié)果提示，書寫區(qū)陽性位點集中于額中回后部，但并沒有與同時測得的手運動區(qū)皮層相連，在腦表位置上是存在一定距離，可見書寫功能區(qū)和手運動區(qū)并沒有重合。當(dāng)nTMS刺激在手運動區(qū)時會出現(xiàn)明顯的手部顫抖，書寫運動無法完成。然而當(dāng)nTMS刺激書寫障礙的陽性位點，僅出現(xiàn)了書寫的障礙而并沒有手部的異常運動或運動障礙，可以說明nTMS引起的書寫功能區(qū)的功能障礙并不會影響手部運動。根據(jù)前期的研究結(jié)果，大腦皮質(zhì)的各個功能區(qū)并不是孤立存在的，而是通過傳導(dǎo)束密切聯(lián)系的，并依靠其完成信息和指令的傳遞[14]。對于書寫過程，我們推測，可能是由額下回后部通過較短的聯(lián)絡(luò)纖維聯(lián)系額中回后部的書寫中樞，再由書寫中樞發(fā)出的聯(lián)絡(luò)纖維至中央前回手運動區(qū)完成相應(yīng)的手部書寫動作。本研究中，nTMS對額中回后的刺激是干擾了書寫功能的輸出階段節(jié)點進(jìn)而“打亂”傳導(dǎo)束的信息傳遞過程。

[1]ROUX FE,DRAPER L,KOPEK B,et al.Who actually read Exner?Returning to the source of the frontal"writing centre" hypothesis.[J].Cortex,2010,46（9）:1204-1210.

[2]林雨,張愷,李帥,等.導(dǎo)航經(jīng)顱磁刺激定位漢語語言功能區(qū)的研究[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2016,15（4）:366-370.

[3]PICHT T,KRIEG SM,SOLLMANN N,et al.A comparison of language mapping by preoperative navigated transcranial magnetic stimulation and direct cortical stimulation during awake surgery.[J].Neurosurgery,2013,72（5）:808-19.

[4]ROGIC VM,GABELICA D,VUJOVIC I,et al.A novel approach for monitoring writing interferences during navigated transcranial magnetic stimulation mappings of writing related cortical areas.[J].Journal of Neuroscience Methods,2015,255: 139-150.

[5]KULESH V,SCHAFFER K,SETHI I,et al.Handwriting Quality Evaluation[M]//Advances in Pattern Recognition—ICAPR 2001.Berlin Heidelberg:Springer,2001:157-165.

[6]李帥,張愷,林雨,等.導(dǎo)航經(jīng)顱磁刺激定位手運動功能區(qū)初步研究[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2016,16（8）:522-526.

[7]WEISS C,NETTEKOVEN C,REHME AK,et al.Mapping the hand,foot and face representations in the primary motor cortex— Retest reliability of neuronavigated TMS versus functional MRI[J].Neuroimage,2012,66（1）:531-542.

[8]TARAPORE PE,FINDLAY AM,HONMA SM,et al.Language mapping with navigated repetitive TMS:Proof of technique and validation.[J].Neuroimage,2011,82（1）:260-272.

[9]張愷,林雨,李帥,等.關(guān)鍵語言功能區(qū)和參與語言功能區(qū)的定位研究[J].中華神經(jīng)外科雜志,2016,32（10）:992-997.

[10]ILLE S,SOLLMANN N,HAUCK T,et al.Combined noninvasive language mapping by navigated transcranial magnetic stimulation and functional MRI and its comparison with direct cortical stimulation.[J].Journal of Neurosurgery,2015,123（1）:212-225.

[11]中國腦膠質(zhì)瘤協(xié)作組.喚醒狀態(tài)下切除腦功能區(qū)膠質(zhì)瘤手術(shù)技術(shù)指南 （2014版）[J].中國微侵襲神經(jīng)外科雜志, 2014，19（10）:479-480.

[12]SEGAL E,PETRIDES M.The anterior superior parietal lobule and its interactions with language and motor areas during writing [J].European Journal of Neuroscience,2012,35（2）:309-322.

[13]ROUX FE,BOETTO S,SACKOO,et al.Writing,calculating, and finger recognition in the region of the angular gyrus:a cortical stimulation study of Gerstmann syndrome[J].Journal of Neurosurgery,2003,99（4）:716-727.

[14]楊福興,陳曉雷,許百男.語言傳導(dǎo)束示蹤成像在神經(jīng)外科手術(shù)中應(yīng)用[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2016,42（9）:560-564.

Study on Chinese character writing related cortical areas mapped by navigated transcranial magnetic stimulation.

CHENG Cheng,ZHANG Kai,LIN Yu,LIANG Yibo,ZHANG Jianyu,CAI Huanhuan,JIN Jingna,JIN Fang,YU Chunshui,LIU Zhipeng,YIN Tao,YANG Xuejun.Department of Neurosurgery,Tianjin Medical University General Hospital,154 An-shan Road,Tianjin,China,300052.Tianjin Neurological Institute,Tianjin 300052,China,Tel:022-60814469

ObjectiveTo identify Chinese character writing related cortex (WRC)and its relationship with hand motor cortical areas.MethodsTen native Chinese-speaking,right-hand volunteers were recruited in the study.NTMS mapping was conducted during picture naming task.The WRC were mapped based on nTMS-induced impairment of Chinese character writing.The extent and area of WRC was calculated.The right-hand motor representations were mapped while motor-evoked potentials were produced under nTMS stimulation.EMG data and coordinates of positive stimulus were recorded.The relationship between WRC and hand motor cortex (HMC)was analyzed on the basis of area comparison and distance calculation.ResultsThe cortical areas related to Chinese character writing were mapped successfully in all subjects by nTMS.WRC was primarily centered in left posterior middle frontal gyrus(pMFG)(86%,55/64).The mean WRC area (161.03 mm2±62.58mm2)was significantly smaller than the mean HMC area(589.50 mm2±227.34mm2)(P<0.001).The WRC and HMC were not conjoined or overlapped in the dominant hemisphere.The distance between those two was 12.58mm±2.71mm.ConclusionsNTMS can provide reliable assistance in mapping WRC areas.The WRC is relatively fixed and centralized in pMFG but is not overlapped with the HMC.

Writing related cortex Navigated transcranial magnetic stimulation Chinese character writing Hand motor cortex

R651

A

2017-04-20）

（責(zé)任編輯：甘章平）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.06.001

*天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)外科（天津 300052）

△天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)外科博士研究生 現(xiàn)在天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院外科

**天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院影像科

※中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)工程研究所