顧平孫正芹王文婷韓瑞王大力
·病例報(bào)告·
先天性肌強(qiáng)直1例報(bào)告
顧平*孫正芹△王文婷*韓瑞*王大力△
先天性肌強(qiáng)直 CLCN1基因 基因變異
先天性肌強(qiáng)直 (myotonia congenital,MC)是與CLCN1基因相關(guān)的遺傳性氯離子通道疾病,以肌肉收縮后舒張困難為主要表現(xiàn),分為常染色體顯性遺傳的Thomsen型及常染色體隱性遺傳的Becker型。目前,國外對MC相關(guān)CLCN1基因突變報(bào)道較多,而國內(nèi)CLCN1基因確診的MC僅有幾個(gè)家系報(bào)告[1],且臨床醫(yī)師對此病缺乏足夠的認(rèn)識,容易漏診。本文報(bào)告1例MC,對其臨床特征及CLCN1基因進(jìn)行探討,以期提高臨床工作者對此病的診治能力。
1.1 一般資料先證者,男,42歲,主因全身肌肉僵硬、動作笨拙30余年來我院就診?;颊咴V自幼出現(xiàn)全身肌肉僵硬、動作笨拙,表現(xiàn)為久坐后起立困難,跑步啟動費(fèi)力,雙手握拳后伸展困難,吃飯起始時(shí)張口費(fèi)力,反復(fù)活動后上述癥狀減輕。勞累后可伴輕微肌無力,生氣、溫暖時(shí)肌強(qiáng)直癥狀加重,飲酒后、寒冷刺激癥狀減輕,緊張時(shí)無顯著影響。無睜眼費(fèi)力,無胸悶、活動后氣促,無性功能減退,無二便異常。目前患者女兒7歲,兒子19歲,尚未出現(xiàn)類似癥狀。家族中患者姐姐有類似病史,余患者家屬均未發(fā)現(xiàn)肌強(qiáng)直表現(xiàn)(圖1)。
1.2 查體心率62次/min,心肺腹查體未見明顯異常。神清語利,顱神經(jīng)查體未見異常。雙側(cè)腓腸肌假性肥大,叩擊可見肌球,四肢肌力5級,用力握拳后伸展緩慢,坐位后站起緩慢,肌張力正常,未發(fā)現(xiàn)不自主運(yùn)動,病理征未引出,感覺、共濟(jì)正常。
1.3 輔助檢查肌電圖提示肌強(qiáng)直電位。心電圖:竇性心律,Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯。肌酶學(xué):LD/HBDH:1.72(正常值:1.2~1.6),谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、羥丁酸脫氫酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶未見異常。凝血系列、乙肝、梅毒、艾滋抗體未見異常。頭CT未見異常。神經(jīng)傳導(dǎo)速度未見異常。
1.4 基因分析先證者CLCN1基因發(fā)現(xiàn)c.1129C>T(編碼區(qū)第1129號核苷酸由C變?yōu)門)的雜合核苷酸變異,該變異導(dǎo)致編譯第377號氨基酸Arg的密碼子變?yōu)榻K止密碼子(p.Arg377Ter),從而使肽鏈合成提前終止,為無異變異;c.1887delC(編碼區(qū)第1887號核苷酸C缺失)的雜核苷酸變異,該變異導(dǎo)致從第630號氨基酸開始的氨基酸合成發(fā)生改變(p.630fs),為移碼變異。先證者兒子、女兒第1129號核苷酸未發(fā)現(xiàn)變異,第1887號核苷酸為CLCN1基因雜合子(圖2)。
圖1 先天性肌強(qiáng)直家系譜圖
圖2 先證者及其子女基因檢測圖。先證者存在c.1129C→T及c.1887C缺失突變;先證者子女存在c.1887C缺點(diǎn)突變,未發(fā)現(xiàn)c.1129C→T變異
MC是由于CLCN1基因突變導(dǎo)致的骨骼肌氯離子通道疾病,主要表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳的Thomsen型及常染色體隱性遺傳的Becker型。肌肉僵硬、“熱身現(xiàn)象”(即隨意運(yùn)動后出現(xiàn)肌強(qiáng)直,活動后肌強(qiáng)直癥狀減輕)[2]與不同程度的肌肉肥大為二者的共同臨床特征[3]。一般情況下,Thomsen型的臨床癥狀發(fā)生在嬰兒早期,上肢通常受累,與Becker型相比肌僵硬癥狀不明顯,預(yù)后相對較好,肌無力與肌萎縮癥狀不明顯[4]。而Becker型通常發(fā)生在一個(gè)人一生中第二個(gè)十年,通常下肢先受累,肌強(qiáng)直癥狀相對較嚴(yán)重,可發(fā)生永久性肌無力,但平滑肌和心肌不受影響。本例報(bào)道先證者十余歲起病,四肢同時(shí)受累,存在肌強(qiáng)直與“熱身現(xiàn)象”,肌無力癥狀輕微,不影響日常工作和生活,未見明顯肌萎縮,臨床表型難以區(qū)分。此外,本研究先證者溫暖環(huán)境可使肌強(qiáng)直癥狀加重,與FERRIBY等[5]的研究報(bào)道一致。
目前,國外c.1129C>T的致病性已經(jīng)文獻(xiàn)報(bào)道,與先天性肌強(qiáng)直相關(guān)[3],變異 c.1887delC的致病性尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。本例先證者存在 c.1129C>T變異,其子女未發(fā)現(xiàn)c.1129C>T,可初步推斷本研究的遺傳類型為常染色體隱性遺傳,即Becker型。本例先證者及子女的c.1887delC變異類型為雜合,但其子女不存在先天性肌強(qiáng)直的臨床特征,亦可推斷其隱形遺傳特性。肌強(qiáng)直藥物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),阻斷50%的生理性氯電流不足以產(chǎn)生強(qiáng)直性活動,可解釋隱性突變雜合攜帶者盡管氯電流下降50%,但臨床表現(xiàn)不出現(xiàn)肌強(qiáng)直[6],支持本研究家系的臨床特點(diǎn)。結(jié)合MC的遺傳特點(diǎn)、臨床特征、肌電圖、肌肉活檢及基因檢測可診斷本病,給予本例患者心律平100 mg每日3次治療有效。
迄今報(bào)道的CLCN1基因突變多達(dá)160多個(gè)[7],包括點(diǎn)突變、移碼突變、剪接突變等。本研究發(fā)現(xiàn)先天性肌強(qiáng)直c.1129C>T、c.1887delC變異,對此家系MC產(chǎn)前診斷具有重大意義。此外,有待更多的遺傳學(xué)研究豐富CLCN1致病基因譜系,為先天性肌強(qiáng)直的診斷與治療提供依據(jù)。
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R746.9 (
2017-01-09)
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(責(zé)任編輯:李立)
10.3969/j.issn.1002-0152.2017.06.013
* 河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(唐山063000)△華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科