曹篤張麗娟郭秀明黃誠(chéng)魏有東李琦

·論 著·

自身免疫性腦炎臨床表現(xiàn)與MRI特征分析

曹篤*張麗娟**郭秀明*黃誠(chéng)*魏有東*李琦*

目的對(duì)自身免疫性腦炎的臨床癥狀與MRI特征進(jìn)行分析，提高臨床醫(yī)師對(duì)自身免疫性腦炎的臨床特征及MRI表現(xiàn)的認(rèn)識(shí)。方法納入自身免疫性腦炎33例，收集一般臨床資料，采用MRI觀察顱內(nèi)病變情況，分析其主要癥狀及影像學(xué)特征。結(jié)果本組自身免疫性腦炎的主要癥狀為精神行為異常27例（81.8%），癲癇發(fā)作26例（78.8%），18例（54.5%），發(fā)熱11例（33.3%），中樞性低通氣9例（27.3%）等，其中不自主運(yùn)動(dòng)和發(fā)熱發(fā)生率LE組較NMDA組低。MRI陽(yáng)性者10例，腦實(shí)質(zhì)受累8例，腦膜受累3例，腦實(shí)質(zhì)依次累及枕葉、雙側(cè)海馬、額葉、頂葉、顳葉及丘腦、小腦等部位。結(jié)論精神行為異常及癲癇發(fā)作為自身免疫性腦炎最常見(jiàn)的兩個(gè)癥狀，MRI可發(fā)現(xiàn)邊緣系統(tǒng)異常信號(hào)，其中FLAIR序列最為敏感。

自身免疫性腦炎 臨床表現(xiàn) MRI

近年來(lái)，隨著越來(lái)越多的抗細(xì)胞表面抗原抗體被認(rèn)識(shí)及抗體檢測(cè)技術(shù)的不斷發(fā)展，越來(lái)越多的自身免疫性腦炎 （autoimmune encephalitis，AE）被診斷，其中最常見(jiàn)的為抗NMDA受體腦炎。其診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、頭顱MRI及血清和（或）腦脊液的相關(guān)抗體?，F(xiàn)將我院近3年經(jīng)抗體診斷的AE患者的臨床癥狀與頭部MRI表現(xiàn)做一回顧性分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析 2014年 6月至 2016年10月于我院神經(jīng)內(nèi)科住院診斷為自身免疫性腦炎患者，以不同的抗神經(jīng)細(xì)胞表面抗原抗體分為抗NMDA受體抗體腦炎組 （簡(jiǎn)稱(chēng)為NMDA組）和邊緣性腦炎（limbic encephalitis，LE）組兩組，LE組包括抗GABAB、LGI1、CASPR2、AMPA2受體抗體腦炎。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)2016年Lancet Neurol[1]發(fā)表的自身免疫性腦炎診斷路徑確診為抗NMDA受體抗體腦炎和LE的患者。NMDA組的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①急性起病的以下6組癥狀中至少1組或以上：a.精神行為異?；蛘J(rèn)知障礙；b.語(yǔ)言障礙；c.癲癇發(fā)作；d.運(yùn)動(dòng)障礙、肌強(qiáng)直或姿勢(shì)異常；e.意識(shí)水平下降；f.自主神經(jīng)功能紊亂或中樞性低通氣。②腦脊液抗NMDA受體抗體陽(yáng)性。③合理排除其他病因。同時(shí)滿(mǎn)足①、②、③三項(xiàng)確診為抗NMDA受體抗體腦炎。LE組的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①急性起病的短時(shí)記憶力受損、癲癇或邊緣系統(tǒng)受損的精神癥狀；②FLAIR序列提示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)高信號(hào)；③以下兩項(xiàng)中至少一項(xiàng)：a.腦脊液白細(xì)胞數(shù)＞5/mm3；b.腦電圖提示癲癇發(fā)作或顳區(qū)慢波；④抗體陽(yáng)性；⑤合理排除其他病因。同時(shí)滿(mǎn)足①、②、③中任意兩項(xiàng)及④和⑤或同時(shí)滿(mǎn)足①、②、③、⑤四項(xiàng)確診為L(zhǎng)E。

1.2 研究方法

1.2.1臨床資料收集 收集所有入組患者的一般資料，如性別、年齡；血清和腦脊液抗神經(jīng)細(xì)胞表面抗原抗體；主要癥狀；頭顱MRI資料。

1.2.2抗體檢測(cè) 采用間接免疫熒光法檢測(cè)血清和腦脊液標(biāo)本中抗神經(jīng)細(xì)胞表面抗原抗體，試劑盒采用德國(guó)歐蒙醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)診斷股份公司提供的神經(jīng)系統(tǒng)抗原譜1檢測(cè)試劑盒 （間接免疫熒光法），按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作，可同時(shí)檢測(cè)包括抗NMDA、GABAB、LGI1、CASPR2、AMPA 1、AMPA2受體6種抗體。腦脊液滴度1:1和血清滴度1:10認(rèn)定為結(jié)果陽(yáng)性。

1.2.3MRI掃描 本組所有病例均于發(fā)病后2周內(nèi)于我院放射科行頭部MRI檢查，采用GE SignaHDxt 3.0/1.5T MR成像系統(tǒng)進(jìn)行腦部常規(guī)序列掃描，主要序列包括：橫斷面雙回波質(zhì)子密度序列（T2）及擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI），橫斷面及矢狀面T2液體衰減翻轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）參數(shù)，掃描層厚均為5 mm。增強(qiáng)使用GdDTPA按照0.1 mmoL/kg體重，注射流率2 mL/s靜脈注射，行T1序列增強(qiáng)掃描。所有圖像由1位神經(jīng)科醫(yī)師及1位放射科醫(yī)師獨(dú)立盲法讀片。

2 結(jié)果

2.1 一般資料最終納入患者33例，其中男13例，女20例。年齡11～70歲，平均年齡37.4歲。其中NMDA組24例（72.7%），LE組9例（27.3%）。

2.2 抗體結(jié)果NMDA組腦脊液抗體陽(yáng)性 24例（100%），血清抗體陽(yáng)性18例（75.0%）。LE組腦脊液抗體陽(yáng)性6例 （66.7%），血清抗體陽(yáng)性9例（100%），其中1例LE血清抗CASPR2受體及抗AMPA2抗體同時(shí)陽(yáng)性。隨訪(fǎng)4例癥狀基本完全恢復(fù)的患者，復(fù)查血清及腦脊液抗體，滴度較發(fā)病時(shí)明顯下降。

2.3 臨床癥狀主要臨床癥狀依次為精神行為異常（81.8%）、癲癇發(fā)作（78.8%）及不自主運(yùn)動(dòng)（54.5%）等（表1）。通過(guò)χ2檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析比較，NMDA組患者不自主運(yùn)動(dòng)和發(fā)熱癥狀發(fā)生率明顯增高 （P＜0.05），其余主要癥狀未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.4 頭部MRI結(jié)果頭部MRI平掃異常10例（表2），NMDA組7例（29.1%），LE組 3例（33.3%）。其中腦實(shí)質(zhì)異常8例（圖1、圖2），受累部位分別為枕葉3例，雙側(cè)海馬、顳葉、額葉、頂葉、小腦各2例，島葉、丘腦、尾狀核頭各1例，均為T(mén)1低信號(hào)，T2及FLAIR序列高信號(hào)，其中DWI高信號(hào)、ADC值減低2例。海馬病灶形態(tài)為海馬彌漫性改變，腦葉及丘腦病變?yōu)椤澳X回樣”或（和）斑片狀異常信號(hào)。腦膜異常3例，均為腦膜線(xiàn)樣強(qiáng)化，血管影增多。23例MRI為正?；蚨喟l(fā)腔隙性梗死灶、側(cè)腦室周?chē)踪|(zhì)脫髓鞘、輕度腦萎縮等老年性腦改變。2例癥狀好轉(zhuǎn)后復(fù)查，腦實(shí)質(zhì)異常信號(hào)完全消失。

3 討論

表1 NMDA組與LE組主要癥狀比較[n（%）]

表2 頭顱MRI異常表現(xiàn)10例

圖1 抗NMDA受體抗體腦炎頭顱MRI。A：FLAIR序列見(jiàn)右側(cè)顳葉“腦回樣”高信號(hào)；B：DWI序列該病灶明顯高信號(hào)，提示彌散受限

圖2 抗LGI1受體抗體腦炎頭顱MRI。A、B：FLAIR序列見(jiàn)雙側(cè)海馬高信號(hào)

本組AE的主要癥狀依次為精神行為異常、癲癇發(fā)作、不自主運(yùn)動(dòng)、發(fā)熱、中樞性低通氣、肌強(qiáng)直、頭痛、自主神經(jīng)功能紊亂、意識(shí)障礙等。其中抗NMDA受體抗體腦炎占72.7%，說(shuō)明抗NMDA受體抗體腦炎為AE中最常見(jiàn)的類(lèi)型，可以非特異性前驅(qū)癥狀起病，如發(fā)熱、頭痛。本組發(fā)熱癥狀部分是早期自主神經(jīng)功能不穩(wěn)所致，部分則為病程后期臥床后的感染并發(fā)癥，這一點(diǎn)需根據(jù)病程及抗感染是否有效進(jìn)行鑒別。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀主要有面部及四肢的不自主運(yùn)動(dòng)、肌強(qiáng)直、自主神經(jīng)功能紊亂、中樞性低通氣及癲癇發(fā)作，癲癇發(fā)作多為復(fù)雜部分性發(fā)作，部分可繼發(fā)全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)。精神行為異?？蔀樵缙诘挠洃洆p害、言語(yǔ)異常及病程中期的幻覺(jué)、妄想及行為紊亂。27.3%的抗NMDA受體抗體腦炎患者明顯的中樞性低通氣，這可能與NMDA受體的亞型分布有關(guān)。本組病例主要癥狀的前3位為精神行為異常，癲癇發(fā)作及不自主運(yùn)動(dòng)，與文獻(xiàn)[2-3,11-12]報(bào)道一致。文獻(xiàn)報(bào)道抗GABAB受體抗體腦炎多表現(xiàn)為頑固性癲癇、癲癇持續(xù)狀態(tài)、精神行為異常等，多伴有小細(xì)胞肺癌[4-6]?？筁GI1受體抗體腦炎主要表現(xiàn)為記憶力喪失、癲癇發(fā)作和特征性的面-臂肌張力障礙發(fā)作?？笴ASPR2受體抗體腦炎則表現(xiàn)為Morvan綜合征、神經(jīng)性肌強(qiáng)直。本組病例由于病例數(shù)少，其臨床癥狀未獨(dú)立做分析，故將其統(tǒng)一分為L(zhǎng)E組與NMDA組進(jìn)行比較，其精神行為異常、癲癇發(fā)作兩個(gè)主要癥狀與NMDA組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，LE組患者不自主運(yùn)動(dòng)和發(fā)熱癥狀發(fā)生率明顯較低。而其特異性的臨床癥狀，我們將在后續(xù)的研究中做進(jìn)一步分析。本組病例均在臨床癥狀明顯時(shí)檢測(cè)了血清和腦脊液抗體，其中抗NMDA受體抗體腦脊液抗體陽(yáng)性率100%，血清75.0%，表明抗NMDA受體抗體是在鞘內(nèi)合成[2]?？贵w滴度與AE患者癥狀的緩解、復(fù)發(fā)有一定相關(guān)性，但與病情的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)[7-8]。本組隨訪(fǎng)的4例患者，臨床癥狀基本恢復(fù)時(shí)血清和腦脊液抗體滴度較發(fā)病時(shí)明顯下降。

目前AE的影像診斷，多以常規(guī)的MRI為主。本組33例中，頭部MRI陽(yáng)性者10例，占總病例數(shù)的30.3%。受累部位以腦實(shí)質(zhì)病變?yōu)橹?，?0.0%，累及部位依次為枕葉、雙側(cè)海馬、顳葉、額葉、頂葉、小腦、島葉、丘腦、尾狀核頭，除海馬為彌漫性病變外，其余均為斑片狀或“腦回樣”病灶，呈T1低信號(hào)，T2及FLAIR高信號(hào)，T1增強(qiáng)均無(wú)強(qiáng)化。我們發(fā)現(xiàn)這3種序列中，以FLAIR序列顯示病灶最為明顯，所以我們建議AE患者的MRI檢查，應(yīng)首先并重點(diǎn)關(guān)注其 FLAIR序列。腦膜異常占30.0%，均為腦膜線(xiàn)樣強(qiáng)化，血管影增多。單從MRI表現(xiàn)來(lái)說(shuō)，尚無(wú)法與腦膜炎相鑒別。10例MRI異常者中DWI高信號(hào)、ADC值減低2例，均為發(fā)病1周內(nèi)進(jìn)行的MRI檢查。DWI高信號(hào)且ADC值減低提示為細(xì)胞毒性水腫，我們推測(cè)可能與該病病程相關(guān)，且須結(jié)合起病形式、臨床癥狀等與腦梗死進(jìn)行鑒別。本組MRI中海馬病灶形態(tài)為海馬對(duì)稱(chēng)性彌漫性改變，需注意與單皰腦炎、海馬硬化相鑒別。腦葉病變?yōu)槟X回樣或斑片狀，丘腦病變?yōu)榘咂瑺町惓Ｐ盘?hào)。HEINE等[9]統(tǒng)計(jì)近800例抗NMDA受體抗體腦炎的MRI，約23%～50%有異常發(fā)現(xiàn)，但無(wú)特異性改變，多為非特異性灰質(zhì)和白質(zhì)改變，主要為小片狀的額葉白質(zhì)、顳葉、丘腦、小腦及腦干病變，基底節(jié)區(qū)病變罕見(jiàn)，其中約1/4的患者T1序列增強(qiáng)時(shí)有強(qiáng)化，本組病例的受累部位及陽(yáng)性率符合該文獻(xiàn)報(bào)道。文獻(xiàn)[10]報(bào)道T2或FLAIR序列顯示雙顳葉內(nèi)側(cè)、大腦皮質(zhì)、小腦、腦干和基底核區(qū)對(duì)稱(chēng)性高信號(hào)影，提示臨床預(yù)后較差[10]，我們?cè)诒窘M病例中尚未發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象。DALMAU等[11]報(bào)道大部分抗NMDA受體腦炎患者頭部MRI檢查可正常，部分患者增強(qiáng)掃描有短暫異常信號(hào)，可有彌漫性腦膜增厚及強(qiáng)化[8]。而本組MRI異常的10例患者中，除3例腦膜強(qiáng)化外，腦實(shí)質(zhì)病灶無(wú)一強(qiáng)化，可能與樣本量偏小有關(guān)，我們將繼續(xù)收集觀察有無(wú)腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化的病例?？筃MDA受體抗體腦炎患者中腦干、基底節(jié)、小腦等部位病變相對(duì)少見(jiàn)，其影像學(xué)表現(xiàn)并不隨疾病進(jìn)展而發(fā)生變化，或者僅有輕微改變[12]。但BRAVO-ORO等[13]報(bào)告在NMDA腦炎中，有患者出現(xiàn)可逆性皮質(zhì)萎縮，具體機(jī)制不清。在本組病例中，尚未發(fā)現(xiàn)上述現(xiàn)象，但2例患者經(jīng)免疫治療后隨訪(fǎng)復(fù)查，皮質(zhì)異常信號(hào)恢復(fù)正常。

綜上，我們認(rèn)為精神行為異常及癲癇發(fā)作為自身免疫性腦炎最常見(jiàn)兩個(gè)的癥狀，抗NMDA受體抗體腦炎與LE間無(wú)差別。常規(guī)MRI雖不能作為AE的特異性診斷，但FLAIR序列發(fā)現(xiàn)對(duì)稱(chēng)性海馬病變及腦葉斑片狀、腦回樣異常信號(hào)可支持AE診斷。我們將繼續(xù)收集AE患者的資料，擴(kuò)大樣本進(jìn)行研究，同時(shí)我們也期待關(guān)于AE更多的影像學(xué)研究，比如FDG-PET、fMRI等。

[1]GRAUS F,TITULAER M J,BALU R,et al.A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis[J].Lancet Neurol,2016, 15（4）:391.

[2]BARRY H,HARDIMAN O,HEALY DG,et al.Anti-NMDA receptor encephalitis:an important differential diagnosis in psychosis.[J].Br J Psychiatry,2011,199（6）:508-509.

[3]GRESA-ARRIBAS N,TITULAER MJ,TORRENTS A,et al.Antibody titres at diagnosis and during follow-up of anti-NMDA receptor encephalitis:a retrospective study[J].Lancet Neurol,2014,13（2）:167-177.

[4]LANCASTER E,LAI M,PENG X,et al.Antibodies to the GABAB receptor in limbic encephalitis with seizures:case series and characterisation of the antigen[J].Lancet Neurol,2010, 9（1）:67-76.

[5]DPHIL SRI,MICHELL AW,LANG B,et al.Faciobrachial dys-tonic seizures precede Lgi1 antibody limbic encephalitis[J].Ann Neurol,2011,69（5）:892-900.

[6]IRANI SR,ALEXANDER S,WATERS P,et al.Antibodies to Kv1 potassium channel-complex proteins leucine-rich,glioma inactivated 1 protein and contactin-associated protein-2 in limbic encephalitis,Morvan's syndrome and acquired neuromyotonia[J].Brain,2010,133（9）:2734-2748.

[7]LANCASTER E.The Diagnosis and Treatment of Autoimmune Encephalitis[J].J Clin Neurol,2016,12（1）:1-13.

[8]JONES KC,BENSELER SM,MOHARIR M.Anti–NMDA Receptor Encephalitis[J].Neuroimaging Clin N Am,2013,23（2）: 309-320.

[9]HEINE J,PRüSS H,BARTSCH T,et al.Imaging of autoimmune encephalitis-Relevance for clinical practice and hippocampal function[J].Neuroscience,2015,309:68-83.

[10]KATTEPUR AK,PATIL D,SHANKARAPPA A,et al.Anti-NMDAR limbic encephalitis-a clinical curiosity[J].World J Surg Oncol,2014,12（1）:1-5.

[11]DALMAU J,LANCASTER E,MARTINEZ-HERNANDEZ E,et al.Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis.[J].Lancet Neurol,2011,10（1）:63-74.

[12]DALMAU J,GLEICHMAN AJ,HUGHES EG,et al.Anti-NMDA-receptorencephalitis:case series and analysis of the effects of antibodies[J].Lancet Neurol,2008,7（12）:1091-1098.

[13]BRAVO-ORO A,ACOSTA-YEBRA D,GRIMALDO-ZAPATA IP,et al.Reversible cortical atrophy secondary to anti-NMDA receptor antibody encephalitis.[J].Rev Neurol,2015,60（10）: 447-452.

The clinical features and MRI findings of autoimmune encephalitis.

CAO Du,ZHANG Lijuan,GUO Xiuming,HUANG Cheng,WEI Youdong,LI Qi.Department of Neurology,the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,1 Youyi Road，Chongqing 400016，China.Tel：023-89012487.

ObjectiveTo investigate the clinical symptoms and MRI imaging findings in patients with autoimmune encephalitis and to improve clinician’s understanding about the clinical and imaging characteristics of autoimmune encephalitis.MethodsWe analyzed the clinical features and MRI findings of 33 patients with autoimmune encephalitis in our department.ResultsOf these 33 patients,27（81.8%）had psychiatric symptoms,26（78.8%）had seizure,18（54.5%）had involuntary movement,11（33.3%）had fever and 9（27.3%）patients presented with central hypoventilation,the present of involuntary movement and fever was lower in group LE than in group NMDA.A total of 10 patients had positive MRI finding.Of these 10 patients,8 had brain parenchyma lesions,3 had meningeal involvement.The most likely affected parenchymal lesions are occipital lobe,bilateral hippocampus,frontal lobe,parietal lobe,temporal lobe,thalamus and cerebellum.ConclusionPsychiatric symptoms and seizure are the most common neurological symptoms of autoimmune encephalitis.MRI may show abnormal signals in the limbic system.FLAIR is the most sensitive MR imaging sequence for detection of autoimmune encephalitis lesions.

Autoimmune encephalitis Clinical symptoms MRI

R742

A

2016-11-28）

（責(zé)任編輯：李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.06.005

*重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（重慶 400016）**重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科