唐學(xué)文，賈運濤，田曉江，季歡歡，董 志#（.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 40006；.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室/兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學(xué)重慶市重點實驗室，重慶 40004）

基于報告比值比法對利奈唑胺安全警戒信號的挖掘與評價Δ

唐學(xué)文1＊，賈運濤2，田曉江1，季歡歡2，董 志1#（1.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室/兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學(xué)重慶市重點實驗室，重慶 400014）

目的：挖掘和評價利奈唑胺上市后的安全警戒信號，為臨床合理用藥提供參考。方法：采用報告比值比法（ROR）對FDA公共數(shù)據(jù)開放項目（OpenFDA）2004－2016年第二季度的藥物不良事件（ADE）報告數(shù)據(jù)進(jìn)行利奈唑胺警戒信號檢測，ROR值95%置信區(qū)間（CI）下限＞1提示出現(xiàn)警戒信號。結(jié)果：納入分析的6 828 534份ADE報告中，以利奈唑胺為懷疑藥物的ADE報告7 224份。ADE上報數(shù)排序前10位分別為血小板減少癥、藥物相互作用、血小板減少、惡心、貧血、5-羥色胺綜合征、腹瀉、熱病、藥物無效、嘔吐。經(jīng)ROR法檢測數(shù)量排序前200位ADE報告，共得到120個警戒信號，涉及18個系統(tǒng)器官分類，ADE信號數(shù)量按系統(tǒng)器官分類排序前5位分別為醫(yī)學(xué)檢查、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、血液及淋巴系統(tǒng)疾病、代謝及營養(yǎng)類疾病、心臟器官病癥，其中有臨床參考意義的高風(fēng)險信號包括視神經(jīng)病變（ROR＝56.33）42例、5-羥色胺綜合征（ROR＝52.86）350例、乳酸性酸中毒（ROR＝18.30）162例、心內(nèi)膜炎（ROR＝15.38）31例、血小板減少癥（ROR＝14.29）566例、骨髓衰竭（ROR＝14.20）122例、全血細(xì)胞減少癥（ROR＝11.92）261例、彌散性血管內(nèi)凝血（ROR＝10.91）86例、中毒性表皮壞死松解癥（ROR＝9.06）58例等。ADE報告數(shù)量男性略多于女性， 45歲年齡組ADE上報數(shù)顯著多于低年齡組。結(jié)論：對OpenFDA數(shù)據(jù)庫進(jìn)行利奈唑胺警戒信號的檢測和分析，可有效地為后續(xù)藥物警戒工作提供參考。

利奈唑胺；數(shù)據(jù)挖掘；藥品不良事件；警戒信號

藥品不良反應(yīng)報告是上市后再評價的重要途徑，可以反映藥品在實際使用中的安全性。在藥物警戒不良反應(yīng)監(jiān)測領(lǐng)域，數(shù)據(jù)挖掘主要應(yīng)用于描述人群分布和藥物使用情況，以及藥品不良反應(yīng)（Adverse drug reaction，ADR）信號的發(fā)現(xiàn)與篩選。采用適當(dāng)?shù)男盘柾诰蚣夹g(shù)或方法對藥物不良事件（Adverse drug event，ADE）/ADR自發(fā)呈報數(shù)據(jù)庫進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，可較早地發(fā)現(xiàn)潛在的ADE/ADR信號，及時進(jìn)行藥品上市后安全性再評價。利奈唑胺在2000年4月由美國FDA批準(zhǔn)上市，2007年引進(jìn)我國并廣泛使用，屬于新型噁唑烷酮類抗菌藥物[1]。目前，國內(nèi)涉及利奈唑胺相關(guān)ADR多為個案報告，缺乏大規(guī)模上市后安全性再評價研究，本文擬通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對美國FDA不良事件報告系統(tǒng)（Adverse events reporting system，F(xiàn)AERS）中利奈唑胺相關(guān)的ADE警戒信號進(jìn)行分析，探討利奈唑胺在臨床廣泛范圍內(nèi)使用的安全性問題。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究數(shù)據(jù)來源于美國FDA公共數(shù)據(jù)開放項目（OpenFDA）數(shù)據(jù)平臺[2]。OpenFDA旨在向大眾提供FDA公共數(shù)據(jù)，包括藥品、醫(yī)療器械、食品等信息，其ADE報告原始數(shù)據(jù)由FAERS導(dǎo)入。FAERS數(shù)據(jù)庫采用人用藥品注冊技術(shù)國際協(xié)調(diào)會議（ICH）國際醫(yī)學(xué)用語詞典（MedDRA）首選術(shù)語（Preferred term，PT）對ADE進(jìn)行編碼統(tǒng)計，其ADE原始報告規(guī)整程度高，數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)化，可用信息量極大[3]。選取FAERS數(shù)據(jù)庫2004－2016年第二季度所有ADE報告進(jìn)行挖掘，數(shù)據(jù)提取采用visualizeFDA（www.visualizefda.com/fda/Drugs/Adverse-Events）可視化分析工具，該分析站點通過對接應(yīng)用程序接口（Application program interface，API）直接提取OpenFDA數(shù)據(jù)庫中結(jié)構(gòu)化的ADE報告信息，提取效率高且準(zhǔn)確。為保證ADE數(shù)據(jù)提取的完整性，納入所有含通用名為利奈唑胺（Linezolid）的ADE報告，得到利奈唑胺為懷疑藥物的ADE原始報告進(jìn)行信號分析。

1.2 警戒信號檢測方法

本研究信號挖掘算法采用報告比值比法（Reporting odds ratio，ROR），該方法首先由荷蘭藥物警戒中心Lareb實驗室提出，屬于比值失衡測量法，具有偏倚較少、靈敏度較高等特點，應(yīng)用廣泛[4-5]。本研究警戒信號檢測標(biāo)準(zhǔn)：（1）ADE報告數(shù)量 3例，＜3例的報告對于臨床實際意義不大。（2）ROR值95%可信區(qū)間（CI）下限＞1。

1.3 數(shù)據(jù)處理

查詢ADE報告中患者對應(yīng)用藥信息及臨床特征，采用描述性統(tǒng)計方法對患者年齡、性別、用藥適應(yīng)證等信息進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 利奈唑胺ADE上報情況和患者基本信息

提取FAERS數(shù)據(jù)庫2004－2016年第二季度上報數(shù)據(jù)，共得到6 828 534份ADE報告，其中利奈唑胺為懷疑藥物的ADE患者報告7 224份，占全部ADE報告的0.106%，各年度利奈唑胺ADE報告數(shù)量及趨勢見圖1。年齡構(gòu)成中男性3 389例（46.9%），女性2 790例（38.6%），性別不詳1 045例（14.5%）。按照未成年（17歲）、青年（18～44歲）、中年（45～64歲）、老年（65～ 85歲）及高齡老年（＞85歲）分組，結(jié)果見圖2。利奈唑胺用藥適應(yīng)證上報數(shù)前20位見表1。

圖1 ADE報告上報數(shù)年度分布Fig 1 Annual distribution ofADE reports number

圖2 ADE報告年齡分布Fig 2 Age distribution ofADE reports

表1 利奈唑胺用藥適應(yīng)證上報數(shù)前20位Tab 1 Top 20 indications of ADE reports associated with linezolid

2.2 警戒信號檢測結(jié)果

ADE上報數(shù)排序前10位分別為血小板減少癥、藥物相互作用、血小板減少、惡心、貧血、5-羥色胺綜合征、腹瀉、熱病、藥物無效、嘔吐。統(tǒng)計上述對應(yīng)10 926個ADE中數(shù)量排序前200位ADE，信號篩選后排除感染及侵染系統(tǒng)自身原發(fā)疾病，經(jīng)ROR法共檢測出120個利奈唑胺警戒信號，利用BioPortal工具（http：//purl.bioontology.org/ontology/MEDDRA）查詢各信號對照的國際醫(yī)學(xué)用語詞典（MedDRA）術(shù)語集系統(tǒng)器官分類（System organ class，SOC），共涉及18個SOC，對應(yīng)10 926例次ADE（注：1份報告可能涉及多個ADE信號，故合計數(shù)＞報告數(shù)），ADE信號數(shù)量按系統(tǒng)器官分類排序前5位分別為醫(yī)學(xué)檢查、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、血液及淋巴系統(tǒng)疾病、代謝及營養(yǎng)類疾病、心臟器官病癥，其中有臨床參考意義的高風(fēng)險信號包括視神經(jīng)病變（ROR＝56.33）42例、5-羥色胺綜合征（ROR＝52.86）350例、乳酸性酸中毒（ROR＝18.30）162例、心內(nèi)膜炎（ROR＝15.38）31例、血小板減少癥（ROR＝14.29）566例、骨髓衰竭（ROR＝14.20）122例、全血細(xì)胞減少癥（ROR＝11.92）261例、彌散性血管內(nèi)凝血（ROR＝10.91）86例、中毒性表皮壞死松解癥（ROR＝9.06）58例等。利奈唑胺警戒信號SOC分類見圖3，利奈唑胺各系統(tǒng)警戒信號檢測結(jié)果見表2。

圖3 利奈唑胺警戒信號SOC分類Fig 3 SOC classification of alert signals of linezolid

表2 利奈唑胺各系統(tǒng)警戒信號檢測結(jié)果Tab 2 Results of signal detection associated with linezolid in specific system

續(xù)表2Continued Tab 2

續(xù)表2Continued Tab 2

3 討論

從總體ADE報告各年度分布情況看（如圖1所示），2004—2009年期間維持在較低水平（年均448例），2010年出現(xiàn)峰值（905例）后逐年下降，由于缺乏利奈唑胺年均用藥量，故ADE分布數(shù)量趨勢有待進(jìn)一步研究。經(jīng)ROR法檢測，ADE上報數(shù)前200位報告，共得到120個警戒信號，部分ADE上報數(shù)量大但未出現(xiàn)信號，如呼吸困難（ROR＝0.73）162例、眩暈（ROR＝0.61）127例、頭痛（ROR＝0.42）103例、焦慮（ROR＝0.76）91例等，提示利奈唑胺與部分可疑ADR之間關(guān)聯(lián)性較低。用藥適應(yīng)證前20位中，10種未在說明書中描述，表明ADE報告中利奈唑胺超適應(yīng)證用藥狀況嚴(yán)重。在本研究中，ADE報告性別差異不明顯，男性上報數(shù)略多于女性。在患者年齡構(gòu)成方面，大于45歲人群上報數(shù)均明顯多于44歲以下年齡組，65～85歲老年患者組人數(shù)最多，提示中老年患者較易出現(xiàn)利奈唑胺相關(guān)ADE。考慮到老年患者普遍治療時間長，用藥總量大，存在組織器官退化且大多合并多種慢性疾病，影響利奈唑胺代謝和排泄，高齡患者臨床用藥應(yīng)加強(qiáng)藥物監(jiān)測，密切關(guān)注患者相關(guān)ADR。

血小板減少癥是利奈唑胺所致嚴(yán)重不良反應(yīng)之一，國內(nèi)郭代紅等[6]和王海燕等[7]報道利奈唑胺在臨床試驗中致血小板減少癥的發(fā)生率分別為19.0%和31.3%。本文數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果顯示，利奈唑胺血液及淋巴系統(tǒng)ADE警戒信號明確且均有較大上報數(shù)，其中血小板減少癥排名居ADE上報數(shù)量首位。目前，利奈唑胺引起血液系統(tǒng)ADR的機(jī)制尚未明確，但相關(guān)文獻(xiàn)多支持可逆性骨髓抑制及免疫介導(dǎo)機(jī)制[8-9]。趙文艷等[10]和Fang J[11]的研究表明，利奈唑胺致血液系統(tǒng)ADR的危險因素包括肝腎功能減退、治療時間長、血細(xì)胞基線值低和高齡等。此外本研究挖掘得到彌散性血管內(nèi)凝血信號，該反應(yīng)以嚴(yán)重的止血功能紊亂為主要特征，其狀況發(fā)展將導(dǎo)致嚴(yán)重的廣泛的全身性出血、組織器官供血不足、功能障礙等臨床表現(xiàn)[12]。由此可見，利奈唑胺的患者較易產(chǎn)生血液系統(tǒng)ADR，因此在用藥前和用藥期間要加強(qiáng)血常規(guī)監(jiān)測，嚴(yán)格掌握用藥適應(yīng)證，避免長時間應(yīng)用，避免與骨髓抑制藥物聯(lián)用，如免疫抑制劑、抗腫瘤藥、引起血紅蛋白減少、減少血小板數(shù)量和降低血細(xì)胞計數(shù)的藥物，確需合用時應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者血象檢查指標(biāo)及可能的出血傾向，必要時考慮停用利奈唑胺治療。

皮膚及皮下組織類疾病ADE中，伴嗜酸性粒細(xì)胞浸潤和全身癥狀的藥物反應(yīng)（DRESS）信號突出。DRESS是一種罕見、嚴(yán)重且可能危及生命的ADR，其癥狀包括發(fā)熱、重度皮疹，伴面部腫脹或身體大面積皮膚脫屑等[13]。本研究同時檢測出其他類型重癥皮膚損傷ADE信號，如免疫系統(tǒng)疾病史-約綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）。SJS/TEN皮損多以彌漫分布的水皰和紫癜樣損害為主，且黏膜損害較重，易導(dǎo)致皮膚和眼部慢性并發(fā)癥，發(fā)病率低但病死率高[14]。故臨床醫(yī)師應(yīng)用利奈唑胺應(yīng)密切關(guān)注DRESS/SJS/TEN相關(guān)ADE，掌握三者診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療原則，及時制訂有效的治療方案。

挖掘結(jié)果還顯示，利奈唑胺乳酸性酸中毒信號強(qiáng)度高且上報數(shù)較多，其臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、心動過速，甚至意識模糊，利奈唑胺誘導(dǎo)乳酸性酸中毒的機(jī)制可能與抑制線粒體蛋白質(zhì)合成有關(guān)[15]。用藥過程中若發(fā)生反復(fù)惡心或嘔吐、有原因不明的酸中毒或低碳酸血癥，應(yīng)立即停藥并采取治療措施，將不良反應(yīng)損害降至最低。Kulkarni K等[16]、Saijo T等[17]研究表明，利奈唑胺持續(xù)治療數(shù)月可導(dǎo)致可逆的視神經(jīng)病變和不可逆的周圍神經(jīng)病變，神經(jīng)毒性機(jī)制可能與線粒體蛋白質(zhì)合成受損有關(guān)，本文信號挖掘結(jié)果與此相符。此外，本研究結(jié)果顯示，利奈唑胺出現(xiàn)5-羥色胺綜合征信號，該結(jié)果印證了FDA于2011年7月26日發(fā)布的服用5-羥色胺系統(tǒng)類抗精神病藥物患者應(yīng)用利奈唑胺時可能導(dǎo)致嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)——5-羥色胺綜合征的藥物安全警告[18-19]。

合理應(yīng)用抗菌藥物是提高療效、降低ADR發(fā)生率以及減少或延緩細(xì)菌耐藥發(fā)生的關(guān)鍵，本文檢測到利奈唑胺耐藥性ADE報告76例，其耐藥風(fēng)險值得關(guān)注。

目前ADR研究多數(shù)集中在隨機(jī)對照試驗和臨床觀察，本研究基于ADE自發(fā)上報數(shù)據(jù)庫，通過ROR法對美國ADE自發(fā)上報數(shù)據(jù)庫OpenFDA中利奈唑胺不良事件報告進(jìn)行信號挖掘，較全面地分析和評價了利奈唑胺在臨床實際中各系統(tǒng)尤其是血液系統(tǒng)的ADR風(fēng)險信號強(qiáng)度和數(shù)量，從藥物警戒信號角度分析了ADR發(fā)生狀況及可能的影響因素。需要注意的是，定量信號檢測方法產(chǎn)生的信號不代表藥物與ADR存在必然的因果聯(lián)系，需要進(jìn)一步根據(jù)臨床用藥研究和評估加以確定，同時數(shù)據(jù)庫中部分ADR報告帶有隨意性和偏倚，低報漏報、內(nèi)容不完整性等也會對結(jié)果造成影響。盡管如此，本文提供了藥物安全性評價的一種新思路，有助于提高醫(yī)務(wù)工作者對利奈唑胺ADR的認(rèn)識，降低臨床用藥風(fēng)險。

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Excavation and Evaluation of Security Alert Signals of Linezolid Based on Reporting Odds Ratio Method

TANG Xuewen1，JIA Yuntao2，TIAN Xiaojiang1，JI Huanhuan2，DONG Zhi1（1.School of Pharmacy，Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China；2.Dept.of Pharmacy，Children’s Hospital of Chongqing Medical University/Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders/China International Science and Technology Cooperation Base of Child Development and Critical Disorders/Chongqing Key Laboratory of Pediatrics，Chongqing 400014，China）

OBJECTIVE：To excavate and evaluate the security alert signals of linezolid after marketing，and to provide reference for rational drug use in clinic.METHODS：The reporting odds ratio（ROR）method was used to excavate the security alert signals from the adverse drug events（ADE）data in the OpenFDA platform of FDA during second quarter of 2004-2016.The lower limit of 95%CI＞1 was regarded as suggestive of ADE alert signal.RESULTS：A total of 6 828 534 reports were extracted，among which there were 7 224 reports mainly induced by linezolid.Top 10 ADE reports were thrombocytopenia，drug interaction，thrombocytopenia，nausea，anaemia，serotonin syndrome，diarrhoea，pyrexia，drug ineffective，vomiting.After the detection of top 200 ADE reports by ROR method，120 signals related to 18 system organ class（SOC）were identified.Top 5 ADE signals in turn by SOC were medical examination，nervous system disorders，blood and lymphatic system disorders，metabolism and nutrition disorders，cardiac disorders.The high risk signals with clinical reference value included 42 cases of optic neuropathy（ROR＝56.33），350 cases of serotonin syndrome（ROR＝52.86），162 cases of lactic acidosis（ROR＝18.30），31 cases of endocarditis（ROR＝15.38），566 cases of thrombocytopenia（ROR＝14.29），122 cases of bone marrow failure（ROR＝14.20），261 cases of panhematopenia（ROR＝11.92），86 cases of disseminated intravascular coagulation（ROR＝10.91），58 cases of toxic epidermal necrolysis（ROR＝9.06），etc.As for ADE reports，male was slightly higher than female，and the patients in age group of 45 reported evidently more compared to younger age group.CONCLUSIONS：By detecting and evaluating alert signals of linezolid through OpenFDA platform，we could effectively lay the foundation for further research of pharmacovigilance.

Linezolid；Data mining；ADE；Alert signals

R969.3；R978.1

A

1001-0408（2017）20-2779-05

2016-12-14

2017-04-12）

（編輯：晏 妮）

重慶市社會民生科技創(chuàng)新專項（No.cstc2016shmszx130048）

＊藥師，碩士研究生。研究方向：藥事管理。電話：023-63619303。E-mail：553972957@qq.com

#通信作者：教授，博士。研究方向：藥理學(xué)、藥事管理。電話：023-63619303。E-mail：zhidong073@hotmail.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.20.12