田苗，林嵐*，趙寅，吳水才

（1. 北京工業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)與生物工程學(xué)院，北京 100124；2.北京市第六醫(yī)院 器械科，北京 100007）

高血壓對(duì)健康老年人大腦網(wǎng)絡(luò)特征的影響

田苗1，林嵐1*，趙寅2，吳水才1

（1. 北京工業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)與生物工程學(xué)院，北京 100124；2.北京市第六醫(yī)院 器械科，北京 100007）

高血壓已成為當(dāng)今社會(huì)影響人類健康的十大疾病之一。隨著我國(guó)人口老齡化的加速，高血壓患者基數(shù)和比例的不斷擴(kuò)大,高血壓對(duì)大腦認(rèn)知功能的影響已成為臨床研究的一個(gè)熱點(diǎn)。研究結(jié)果顯示高血壓患者在認(rèn)知功能未受損情況下，已存在大腦加速老化和腦網(wǎng)絡(luò)的異常。本文基于30例健康老年人和30例高血壓患者的彌散張量成像（DTI）數(shù)據(jù)，通過(guò)構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò)對(duì)高血壓患者的腦網(wǎng)絡(luò)參數(shù)進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示高血壓患者的全局網(wǎng)絡(luò)特征與健康人相比無(wú)明顯差異，但在局部網(wǎng)絡(luò)上存在異?，F(xiàn)象。這些局部異常可能為高血壓患者大腦加速老化提出新的解釋。

高血壓；彌散張量成像；腦網(wǎng)絡(luò)；腦網(wǎng)絡(luò)特征

0 引言

高血壓是一種以動(dòng)脈血壓持續(xù)升高為主要臨床特征的慢性病癥，是最常見的心血管疾病[1]，具有發(fā)病機(jī)率高、遠(yuǎn)期危害大、難以早期發(fā)現(xiàn)的特點(diǎn)。它是腦卒中、心肌梗塞、心力衰竭及慢性腎病的主要危險(xiǎn)因素之一[2]。2002年全國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)和健康狀況調(diào)查顯示，我國(guó)成人高血壓患病率達(dá)到了18.8%，而且在中、老年人群中，已有近一半已被確診為高血壓[3,4]。高血壓作為最常見的慢性病，在發(fā)病早期往往癥狀不明顯甚至無(wú)癥狀，它所導(dǎo)致的腦卒、心衰等各種并發(fā)癥已成為臨床研究的熱點(diǎn)。越來(lái)越多的研究證明，高血壓會(huì)潤(rùn)侵身體的各種器官，對(duì)其造成不可預(yù)測(cè)的損傷。大腦作為人體最復(fù)雜最高級(jí)的器官，高血壓對(duì)其影響往往被忽視。紐約哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員[5]，通過(guò)對(duì)918位無(wú)認(rèn)知障礙的老年個(gè)體進(jìn)行追蹤，進(jìn)行了平均4年半的定期回訪（18個(gè)月為間隔），并對(duì)他們進(jìn)行體檢和認(rèn)知測(cè)試。在隨訪期間，有334人發(fā)生了輕度認(rèn)知損害。334個(gè)樣本中，患有高血壓的個(gè)體發(fā)生輕度認(rèn)知損害的風(fēng)險(xiǎn)比血壓正常的個(gè)體高出40%，并且其中 70% 的高血壓患者更容易出現(xiàn)語(yǔ)言障礙及注意力不集中等情況。高血壓一般在患病早期不會(huì)對(duì)大腦的認(rèn)知功能造成明顯損傷，患者常常忽視這種認(rèn)知衰退的問(wèn)題，意識(shí)不到潛在的認(rèn)知退行危機(jī)，往往將其誤認(rèn)為是大腦的正常老化。發(fā)表在《柳葉刀—神經(jīng)病學(xué)》上的一項(xiàng)研究[6]顯示，不受控的高血壓早在中年早期就能破壞患者大腦的結(jié)構(gòu)和功能。這項(xiàng)研究首次證明了高血壓導(dǎo)致了早期高血壓中年患者的大腦結(jié)構(gòu)損傷。該研究運(yùn)用磁共振成像的方法揭示了579名平均年齡為39歲的受試者大腦白質(zhì)內(nèi)部細(xì)微的組織損傷。結(jié)果證明與正常個(gè)體相比，高血壓患者大腦白質(zhì)的結(jié)構(gòu)完整性受損以及灰質(zhì)出現(xiàn)萎縮。并且持續(xù)的較高血壓也會(huì)導(dǎo)致記憶力、執(zhí)行功能和信息處理速度衰退等問(wèn)題的提早發(fā)生[7,8]。中年期的血壓升高會(huì)加速老年期的認(rèn)知衰退，并且會(huì)提高阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s Disease，AD）的患病風(fēng)險(xiǎn)[9,10]。我們前期基于動(dòng)物模型和老年人的研究結(jié)果也表明了高血壓可以導(dǎo)致大腦的加速老化。高血壓組大鼠與同齡青年組大鼠相比，具有更多類似老年組大鼠的腦部特征[11]。對(duì)于老年人的研究結(jié)果顯示高血壓患者的大腦相對(duì)同齡健康個(gè)體的大腦平均有4.1歲的增齡[12,13]。

Diffusion Tensor Imaging (DTI)是一種描述大腦結(jié)構(gòu)的新方法，可以無(wú)創(chuàng)記錄大腦內(nèi)部白質(zhì)纖維束的連接情況。近年來(lái)，隨著腦網(wǎng)絡(luò)[14,15,16]研究的不斷發(fā)展，基于DTI的網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù)為腦網(wǎng)絡(luò)研究[17]提供了新的視角。當(dāng)前，高血壓對(duì)大腦網(wǎng)絡(luò)的影響還。本文基于30例高血壓患者和同齡30例健康人的DTI影像數(shù)據(jù)，構(gòu)建其大腦網(wǎng)絡(luò)，計(jì)算腦網(wǎng)絡(luò)參數(shù)，并對(duì)腦網(wǎng)絡(luò)的全局特征與局部特征進(jìn)行了比較，尋求兩者的差異及變化，以期更好地了解高血壓對(duì)大腦老化的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象及數(shù)據(jù)獲取

我們選取30例健康老年人和30例患有高血壓的老年人作為研究對(duì)象，受試者年齡均在50-70之間，且均無(wú)精神異常史及其他影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾?。ㄈ绨柶澓ＤY等），簡(jiǎn)易精神量表(Minimum Mental State Examination，MMSE)檢查評(píng)分均≥25分，漢密爾頓抑郁評(píng)定量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）≤10分。

試驗(yàn)數(shù)據(jù)均通過(guò)GE SignaⅡ3.0T核磁共振掃描儀進(jìn)行采集。DTI數(shù)據(jù)通過(guò)使用單次自旋回波擴(kuò)散致敏回波平面成像（EPI）序列獲得。掃描參數(shù)為：8個(gè)不含擴(kuò)散敏感梯度的方向，B = 1000s/mm2; 51個(gè)含敏感坡度的方向，B =1000s/mm2; TR=12500ms，TE=71ms，矩陣=128×128，F(xiàn)OV=250*250 mm2，切片厚度為2.6mm。T1加權(quán)數(shù)據(jù)采用掃描儀，基于三維擾相梯度回波序列獲得。掃描參數(shù)：TR=5.3ms，TE=2.0ms，TI=500，翻轉(zhuǎn)角=15°，矩陣= 256×256，F(xiàn)OV=256*256mm2，層厚=1mm。

1.2 DTI大腦結(jié)構(gòu)連接組的構(gòu)建

在構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò)之前，需要對(duì)所獲得的DTI數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理。我們的預(yù)處理及腦網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建部分均由PANDA(a Pipeline for Analysing braiN Diffusion images，http://www.nitrc.org/projects/ panda/)[18]實(shí)現(xiàn)。PANDA軟件是在Ubuntu系統(tǒng)下基于Matlab環(huán)境運(yùn)行的。它是基于FSL、Diffusion Toolkit、MRIcron（dcm2nii）和PSOM（Pipeline System for Octave and Matlab）等軟件開發(fā)的一款可全自動(dòng)處理大量DTI 數(shù)據(jù)的軟件包。在預(yù)處理工作中，我們首先將掃描所得的DICOM格式的原始圖像轉(zhuǎn)換為NIfTI格式，其次依據(jù)T1圖像獲得全腦mask，然后進(jìn)行頭動(dòng)校正和電渦流噪聲校正，最后經(jīng)由FSL軟件中的DTIFIT命令計(jì)算得到DTI參數(shù)圖像FA。

腦網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建的兩個(gè)重要因素是定義網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)以及節(jié)點(diǎn)間的連接邊。AAL作為一種經(jīng)典的腦圖譜近年來(lái)在國(guó)內(nèi)外腦連接組的相關(guān)研究中已獲得廣泛應(yīng)用[19-21]，具有較高的可靠性。本研究中，我們采用Automated Anatomical Labeling（AAL）圖譜來(lái)完成腦網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)定義。它將腦網(wǎng)絡(luò)劃分為90個(gè)腦區(qū)。腦網(wǎng)絡(luò)的邊采用確定性追蹤中的Fiber Assignment by Continuous Tracking（FACT）算法計(jì)算。當(dāng)FA值＞0.2時(shí)，纖維束追蹤開始計(jì)算，當(dāng)角度閾值（angle threshold）＜45°或FA值＜0.2時(shí)追蹤停止。腦網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建流程如圖1所示。

圖1 腦網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建流程圖

1.3 DTI腦網(wǎng)絡(luò)特征的計(jì)算

研究中，我們選取了5個(gè)具有代表性的網(wǎng)絡(luò)特征：節(jié)點(diǎn)度、聚類系數(shù)、最短路徑長(zhǎng)度、中心介數(shù)以及小世界特征。這些特征參數(shù)均由計(jì)算軟件Brain Connectivity Toolbox (BCT， http:// www.brain-connectivity-toolbox.net)計(jì)算產(chǎn)生。具體特征參數(shù)計(jì)算公式及注解詳見表1。最后，我們對(duì)健康老年人和高血壓患者的全局和局部網(wǎng)絡(luò)特征進(jìn)行了比較。這里我們采用的是SPSS（Statistical Product and Service Solutions）軟件進(jìn)行組間單因素方差分析（One Way analysis of variance，ANOVA），以P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以此探究?jī)蓚€(gè)組別中的網(wǎng)絡(luò)參數(shù)是否存在顯著性的差異，從而進(jìn)一步判斷高血壓對(duì)大腦的影響。

2 結(jié)果

兩組對(duì)象的腦網(wǎng)絡(luò)連接矩陣如圖2所示，其中橫縱軸坐標(biāo)代表90個(gè)腦區(qū)，顏色對(duì)應(yīng)于腦區(qū)間的連接邊。連接矩陣代表腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部的連接模式，反映了腦區(qū)之間連接的稀疏度。

表1 特征參數(shù)的計(jì)算公式及注解

為了探究?jī)山M網(wǎng)絡(luò)的全局網(wǎng)絡(luò)特征差異，我們采用單因素方差分析對(duì)全局節(jié)點(diǎn)度、中心介數(shù)、聚類系數(shù)、最短路徑長(zhǎng)度及小世界特征這些全局網(wǎng)絡(luò)特征進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，高血壓患者和健康老年人在這些全局特征上均無(wú)顯著差異(P＞0.05)。同時(shí)我們也對(duì)兩組對(duì)象的局部節(jié)點(diǎn)度，中心介數(shù)，聚類系數(shù)和最短路徑長(zhǎng)度等局部特征進(jìn)行了比較（圖3）。藍(lán)色的條狀圖展示的是高血壓患者腦區(qū)的參數(shù)值，三角標(biāo)值展示的是健康人腦區(qū)的參數(shù)值。ANOVA分析結(jié)果顯示，兩組對(duì)象在局部節(jié)點(diǎn)度上有6個(gè)腦區(qū)（背外側(cè)上回、腦島、頂下緣角回、緣上回、角回、顳極顳上回，P值均小于0.05）存在顯著差異。在中心介數(shù)上有6個(gè)腦區(qū)（腦島、枕上回、緣上回、尾狀核、丘腦、顳極顳上回， P值均小于0.05）存在顯著差異。在聚類系數(shù)上有11個(gè)腦區(qū)（中央前回、眶部額中回、補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)、前扣帶和旁扣帶腦、距狀裂周圍皮層、楔葉、枕上回、中央后回、丘腦、顳極顳上回，P值均小于0.05）存在顯著差異。在最短路徑上有3個(gè)腦區(qū)（腦島、海馬、枕上回，P值均小于0.05）存在顯著差異。圖3展示了高血壓患者組與健康老年人組存在顯著差異的腦局部網(wǎng)絡(luò)特征值。藍(lán)色的條狀圖展示的是高血壓患者的網(wǎng)絡(luò)特征參數(shù)值，三角標(biāo)值展示的是健康人的網(wǎng)絡(luò)特征參數(shù)值。

圖2 健康人與高血壓患者的腦網(wǎng)絡(luò)平均連接矩陣，矩陣連接按AAL腦區(qū)順序排列（左圖為健康老年人，右圖為同齡高血壓患者）

3 討論與結(jié)論

在此研究中，我們對(duì)年齡匹配的健康老年人組和高血壓患者組進(jìn)行腦網(wǎng)絡(luò)分析，并比較了兩組對(duì)象腦網(wǎng)絡(luò)的全局特征與局部特征。單樣本方差分析結(jié)果顯示，兩組對(duì)象的全局網(wǎng)絡(luò)特征無(wú)明顯差異。由于本研究所采用的高血壓受試者具有較完整的認(rèn)知能力，我們可以認(rèn)為其大腦受損程度較輕微。由于高血壓所造成的腦損傷并不是一種彌漫性的腦損傷，因此在高血壓對(duì)大腦損傷的早期，兩組對(duì)象全局網(wǎng)絡(luò)特征的差異不明顯。局部網(wǎng)絡(luò)特征比較的結(jié)果表明在局部節(jié)點(diǎn)度，中心介數(shù)，聚類系數(shù)，最短路徑長(zhǎng)度值上分別有6個(gè)、6個(gè)、11個(gè)、3個(gè)存在顯著差異的腦區(qū)。這與我們預(yù)期高血壓會(huì)造成局部腦網(wǎng)絡(luò)異常的預(yù)期呈現(xiàn)一致。

基于以上的結(jié)果，我們提出了一種基于認(rèn)知儲(chǔ)備假說(shuō)的解釋。我們認(rèn)為認(rèn)知功能正常的高血壓受試者未表現(xiàn)出明顯的認(rèn)知損傷的癥狀，并不意味著其大腦與健康人一樣處于正常老化的狀態(tài)。事實(shí)上，高血壓患者從高血壓早期開始就存在著一定程度的腦損傷。由于個(gè)體的認(rèn)知儲(chǔ)備的存在，大腦可以通過(guò)不斷加重腦網(wǎng)絡(luò)負(fù)荷，以及運(yùn)用新網(wǎng)絡(luò)來(lái)補(bǔ)償腦損傷造成的認(rèn)知損傷。當(dāng)大腦中還存在認(rèn)知儲(chǔ)備余度時(shí)，認(rèn)知能力和全局腦網(wǎng)絡(luò)效率并不會(huì)出現(xiàn)明顯的下降。當(dāng)高血壓大量消耗了認(rèn)知儲(chǔ)備后，才會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的出現(xiàn)以及AD患病風(fēng)險(xiǎn)的提高。大量的臨床證據(jù)已為此假定的正確性提供了有效證明。同時(shí)，由于大腦對(duì)腦損傷的補(bǔ)償需要不斷使用新的補(bǔ)償網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致了局部網(wǎng)絡(luò)的變化。具體表現(xiàn)為局部網(wǎng)絡(luò)特征的變化。由于我們?cè)谘芯恐惺褂玫臄?shù)據(jù)還比較有限，實(shí)驗(yàn)結(jié)果還比較初步。在未來(lái)的研究中，我們考慮使用大量的神經(jīng)影像數(shù)據(jù)，結(jié)合大腦老化過(guò)程中的腦網(wǎng)絡(luò)全局和局部特征變化，根據(jù)認(rèn)知儲(chǔ)備機(jī)理的新發(fā)展來(lái)為我們的解釋提供進(jìn)一步的驗(yàn)證。

圖3 高血壓患者組與健康老年人組的局部網(wǎng)絡(luò)特征值

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The effect of Hypertension on Brain Network Characteristics of Elder Adults

TIAN Miao1, LIN Lan1*, ZHAO Yin2, WU Shui-cai1
(1. College of Life Science and Bioengineering，Beijing University of Technology，Beijing, 100124，China；2. The sixth hospital of Beijing, equipment division, Beijing, 100007, China）

With the acceleration of China’s aging population, hypertension has become one of the top ten diseases that affect human health, cardinality and the proportion of the patients with HTN continues to expand. Some studies on hypertensive subjects suggest the accelerated brain aging and abnormal brain network, while the effects of hypertension on brain network are still not well understood. Based on the DTI data from 30 healthy elder adults and 30 age matched hypertension patients, the effect of hypertension on brain network has been studied by network analysis. The results showed that hypertension had no significant effect on the global network but influence the local network. Those local network abnormal may provide further explanation about accelerated brain aging in hypertensive subjects.

Hypertension, DTI, Brain network, Brain network characteristics

10.19335/j.cnki.2096-1219.2017.02.03

國(guó)家科技支撐計(jì)劃課題（2015BAI02B03）, 北京工業(yè)大學(xué)研究生科技基金（ykj-2016-00009）, 北京市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（7143171）

林嵐,副教授。