王玲，袁偉杰

? 循證理論與實(shí)踐 ?

貝尼地平對(duì)高血壓患者的腎臟保護(hù)效果的Meta分析

王玲1，袁偉杰1

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)三亞型鈣通道阻滯劑（CCB）貝尼地平對(duì)高血壓患者腎臟保護(hù)效益，以為臨床應(yīng)用提供循證證據(jù)支持。方法 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)性檢索PubMed、Ovid-Embase、Cochrane圖書(shū)館、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CJFD）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CSJD）等電子數(shù)據(jù)庫(kù)，納入貝尼地平對(duì)高血壓患者腎臟保護(hù)效益的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或臨床對(duì)照試驗(yàn)。采用Cochrane Handbook 5.0.1推薦的工具對(duì)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，并采用Stata 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 最終納入10項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，包括931例患者。貝尼地平在降低尿蛋白、尿蛋白/肌酐比值和血漿醛固酮水平方面優(yōu)于其他CCB類(lèi)藥物[尿蛋白：SMD=2.00，95%CI：1.23～2.77，P＜0.001；尿蛋白/肌酐比值：MD=457.00，95%CI：251.15～662.85，P＜0.001；血漿醛固酮水平：MD=20.80，95%CI：18.53～23.07，P＜0.001]；在改善肌酐清除率、腎小球?yàn)V過(guò)率、收縮壓和舒張壓的降低等方面，與其他降壓藥物無(wú)顯著差異。結(jié)論 貝尼地平在降低尿蛋白、尿蛋白/肌酐比值和血漿醛固酮水平方面優(yōu)于其他CCB，與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑（RAASi）類(lèi)藥物無(wú)顯著差異，具有較好的腎臟保護(hù)作用。

貝尼地平；鈣通道阻滯劑；高血壓；慢性腎臟病

高血壓與腎臟疾病間存在重要交互影響[1]。首先，持久的高血壓可造成腎臟損害，引起腎小動(dòng)脈硬化、腎功能減退甚至腎功能衰竭等一系列病理結(jié)構(gòu)及功能改變，稱為高血壓性腎病；其次，腎臟疾病亦是引發(fā)繼發(fā)性高血壓的第一病因，80%～90%的終末期腎臟病患者伴有高血壓[2]，腎小球腎炎患者的高血壓發(fā)生率則常超過(guò)60%[3]。因此，無(wú)論是高血壓患者的腎臟保護(hù)，或慢性腎臟疾病患者的高血壓管理，均是臨床醫(yī)師關(guān)注的焦點(diǎn)之一。

鈣通道阻滯劑（CCB）是一類(lèi)廣泛應(yīng)用于臨床的降壓藥物，根據(jù)藥物核心分子結(jié)構(gòu)及對(duì)不同鈣通道亞型（主要為L(zhǎng)、T、N型鈣通道）的阻滯作用可進(jìn)一步分類(lèi)[4]。盡管CCB較其他降壓藥物存在嚴(yán)重副反應(yīng)較少的優(yōu)勢(shì)，但在腎臟保護(hù)作用上因可能造成蛋白尿增加具有一定爭(zhēng)議。隨著對(duì)CCB藥物作用機(jī)理研究的深入，2012年KDIGO指南[5,6]明確闡述了這一現(xiàn)象的原因，并指出CCB對(duì)腎臟的影響不可一概而論：根據(jù)阻滯鈣通道類(lèi)型來(lái)區(qū)分的不同亞型CCB對(duì)腎臟保護(hù)作用亦有顯著差別。如對(duì)T型鈣通道阻滯可同時(shí)擴(kuò)張出、入球小動(dòng)脈，減輕腎小球囊內(nèi)壓力，降低蛋白尿水平，而對(duì)L型鈣通道阻滯則與之相反[4]。因此，選擇性L-型或L-型阻滯為主的CCB如硝苯地平、地爾硫卓和氨氯地平等，主要擴(kuò)張腎臟入球小動(dòng)脈，可造成腎小球囊內(nèi)壓增加，長(zhǎng)期情況下可能進(jìn)一步造成腎小球內(nèi)高血壓及繼發(fā)的腎臟損害。多通道阻滯的CCB，則更好地避免了這一負(fù)面影響，更均衡擴(kuò)張腎小球出、入球小動(dòng)脈，因此不升高腎小球囊內(nèi)壓，可減少尿蛋白排泄，延緩腎功能損害進(jìn)展[7]。

貝尼地平是一類(lèi)L/T/N三通道阻滯CCB[4]，本文擬探討多通道阻滯的CCB對(duì)腎臟的保護(hù)作用，全面收集貝尼地平相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT）、半隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（Quasi-RCT）和臨床對(duì)照研究的數(shù)據(jù)，采用Meta分析的方法，比較貝尼地平與其他降壓藥如利尿劑、β受體拮抗劑、其他CCB、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）等對(duì)腎臟保護(hù)作用，為其臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 RCT、Quasi-RCT和臨床對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否實(shí)施隱蔽分組或盲法，語(yǔ)種限制為中文、英語(yǔ)或日語(yǔ)；

1.1.2 研究對(duì)象 納入高血壓患者（收縮壓/舒張壓≥130/80 mmHg）（1 mmHg=0.133kPa），伴或不伴有腎臟損害，研究指標(biāo)包括腎臟功能的評(píng)估；排除：①年齡≤20歲或≥80歲的患者；②接受透析治療或其他形式的替代治療的患者；③有嚴(yán)重心力衰竭、心肌梗死、心絞痛史患者；④腎血管性高血壓或內(nèi)分泌性高血壓患者；⑤出現(xiàn)嚴(yán)重糖尿病及所導(dǎo)致嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥的患者。

1.1.3 干預(yù)措施 貝尼地平 vs. 安慰劑；貝尼地平vs. 其他陽(yáng)性抗高血壓藥物包括利尿劑、β受體拮抗劑、CCB、ACEI和ARB等。不限制貝尼地平是否單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)合使用，試驗(yàn)組和對(duì)照組的基礎(chǔ)治療在兩組之間一致或可比。不限制藥物的劑量和療程等。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要指標(biāo)：①腎臟相關(guān)指標(biāo)：肌酐清除率（Ccr）、血清肌酐（Scr）、腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）、尿蛋白、尿白蛋白、尿蛋白/肌酐比值、尿白蛋白/肌酐比值（ACR）、尿β2微球蛋白；②代謝指標(biāo)：血漿醛固酮水平、血漿腎素活性。次要指標(biāo)：①血壓指標(biāo)：收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）。

1.2 數(shù)據(jù)檢索、收集及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

1.2.1 數(shù)據(jù)檢索 檢索PubMed（1966年至2015年 4月30日）、Ovid-Embase（1980年至2015年4月30日）、The Cochrane Library（1989年至2015年4月30日）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM，1978年至2015年4月30日）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CJFD，1994年至2015年4月30日）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（1949年至2015年4月30日）及中國(guó)科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CSJD，1989年至2015年4月30日）數(shù)據(jù)庫(kù)。隨機(jī)部分的檢索策略基于Cochrane Handbook 5.3推薦的高敏感度策略，采用自由詞和主題詞相結(jié)合的檢索途徑。

1.2.2 數(shù)據(jù)收集 根據(jù)事先設(shè)計(jì)好的資料提取表格，提取以下信息：①研究特征，包括發(fā)表時(shí)間、期刊級(jí)別（SCI、Medline、CSCD，其他）、國(guó)家、研究設(shè)計(jì)類(lèi)型、研究階段；②患者特征，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、患高血壓時(shí)間、血壓值、尿蛋白值、血清肌酐水平、合并癥（如糖尿病）；③干預(yù)措施，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組所使用的藥物、劑量、療程等；④結(jié)局指標(biāo)包括Ccr、Scr、GFR、尿蛋白、尿白蛋白、尿蛋白/肌酐比值、ACR、尿β2微球蛋白、血漿醛固酮水平、血漿腎素活性、SBP和DBP等。

1.2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，對(duì)納入研究的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的條目[8]：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法（選擇偏倚）；②是否實(shí)施隱蔽分組（選擇偏倚）；③對(duì)受試者和研究人員實(shí)施盲法（實(shí)施偏倚）；④對(duì)結(jié)果測(cè)量者實(shí)施盲法（測(cè)量偏倚）；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性（失訪偏倚）；⑥是否存在選擇性報(bào)告（選擇性報(bào)告偏倚）；⑦其他偏倚。7個(gè)條目的評(píng)估結(jié)果最終以“是”、“否”和“不確定”表示，其中“是”代表低風(fēng)險(xiǎn)偏倚，“否”代表高風(fēng)險(xiǎn)偏倚，“不確定”代表不確定風(fēng)險(xiǎn)偏倚。

上述文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過(guò)程由2名合格研究人員獨(dú)立進(jìn)行，遇到不一致的意見(jiàn)商議解決或通過(guò)第三方裁定。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 采用Stata 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。二分類(lèi)變量[9]的合并效應(yīng)量采用RR值及可信區(qū)間（95%CI），連續(xù)性變量的合并效應(yīng)量采用均數(shù)差（MD）及95%CI。若同一測(cè)量指標(biāo)采用的計(jì)量單位不一致且無(wú)法進(jìn)行轉(zhuǎn)換，采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）作為合并效應(yīng)量并計(jì)算其95%的CI[10]。P ＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。合并統(tǒng)計(jì)量的檢驗(yàn)采用u檢驗(yàn)，α=0.05。

1.3.1 異質(zhì)性檢驗(yàn) 采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，P＞0.10為無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，P ＜0.10為有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用I2對(duì)異質(zhì)性的大小行定量分析，I2＜25%低度異質(zhì)性，25%＜I2＜50%為中度異質(zhì)性，I2≥50%為高度異質(zhì)性[8]。

當(dāng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性或存在中低統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)存在高度統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)，則分析導(dǎo)致異質(zhì)性的原因，根據(jù)導(dǎo)致異質(zhì)性的原因進(jìn)行亞組分析。如果仍然存在不能解釋的異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

1.3.2 敏感性分析 當(dāng)研究指標(biāo)結(jié)果受下列因素影響時(shí)，需做敏感性分析：①采用隨機(jī)效應(yīng)模型或固定效應(yīng)模型時(shí)，研究結(jié)果相差很大，甚至逆轉(zhuǎn)；②有失訪人員，且失訪人數(shù)對(duì)合并研究結(jié)果產(chǎn)生很大的影響。③排除未實(shí)施隱蔽分組或盲法的RCT，以確定低質(zhì)量研究對(duì)合并結(jié)果的影響。

1.3.3 亞組分析 擬根據(jù)不同的研究類(lèi)型（RCT vs. Quasi-RCT）、伴有或不伴有慢性腎臟病（CKD）、按照不同的對(duì)照藥物大類(lèi)（貝尼地平以外的其他CCBs類(lèi)藥物和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑（RAASi）進(jìn)行亞組分析[11-17]。

1.3.4 丟失數(shù)據(jù)處理 擬聯(lián)系作者來(lái)獲取有關(guān)信息，并對(duì)丟失數(shù)據(jù)是否影響研究質(zhì)量進(jìn)行敏感性分析。本研究按照國(guó)際上推薦的PRISMA條目[13]進(jìn)行規(guī)范報(bào)告。

2 結(jié)果

2.1 入選研究及患者的基本特征 本研究共初檢363篇文獻(xiàn)，經(jīng)逐層篩選后納入10項(xiàng)RCT[11,14-20]，包括931例患者。文獻(xiàn)篩選流程詳見(jiàn)圖1。納入的10項(xiàng)RCT研究中，5項(xiàng)來(lái)自中國(guó)，5項(xiàng)[11,14,17,18]來(lái)自日本。5項(xiàng)研究[11,13,17]比較的是貝尼地平與其他CCBs類(lèi)藥物的療效，5項(xiàng)研究[14-16]比較的是貝尼地平與RAASi類(lèi)藥物的療效。9項(xiàng)研究[11,14-17,19]納入患者為高血壓合并不同程度的慢性腎臟疾病，僅1項(xiàng)納入單純高血壓患者。此外，2項(xiàng)研究[11]所納入的患者還合并糖尿病，具體特征見(jiàn)表1。

對(duì)入選研究進(jìn)行評(píng)分的結(jié)果顯示，僅1項(xiàng)研究[17]報(bào)告采用隨機(jī)數(shù)字表產(chǎn)生隨機(jī)序列號(hào)，2項(xiàng)研究[17]對(duì)醫(yī)生和患者實(shí)施盲法，其余研究均不清楚其具體的隨機(jī)、隱蔽分組的方法等，見(jiàn)表2。

2.2 貝尼地平與其他高血壓藥物的總體對(duì)照分析在血壓控制方面，10項(xiàng)RCT[11,14-17,19]隨機(jī)效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示：在高血壓伴/不伴有慢性腎臟疾病的患者中，貝尼地平降壓的有效性與其他高血壓藥物無(wú)顯著差異[SBP：Benidipine vs. CCBs MD=0.76，95%CI（-1.92，3.44），P=0.577，I2=86.2%，Benidipine vs. RAASiMD=-1.84，95%CI （-3.84，-0.20），P=0.028，I2=19.2%，Overall MD=-0.56，95%CI（-2.12，0.99），P=0.477，I2=73.9%（圖2）；DBP：MD=0.61，95%CI （-0.30，1.52），P=0.189，I2=42.1%（表3）]。

框1 PubMed檢索策略

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

在腎臟保護(hù)方面，針對(duì)腎功能指標(biāo)進(jìn)行總體分析的結(jié)果顯示，貝尼地平與其他高血壓藥物相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中，主要評(píng)估指標(biāo)包括Ccr[MD=2.32，95%CI（-2.92，7.56），P=0.386，I2=0（表3）]、Scr[MD=3.16，95%CI（-1.78，8.09），P=0.210，I2=79.2%（圖3）]、GFR[MD=0.41，95%CI（-1.35，2.18），P=0.645，I2=90.1%（表3）]、尿蛋白[UP，SMD=0.44，95%CI（-0.27，1.15），P=0.224，I2=87.2%（圖4）]、尿蛋白/肌酐比值[MD=226.18， 95%CI（-201.40，653.45），P=0.300，I2=94.1%（圖5）]及ACR[MD=-6.69，95%CI（-16.63，2.96），P=0.174，I2=0（表3）]。

2.3 貝尼地平與其他CCB類(lèi)藥物的亞組對(duì)照分析 在血壓控制方面，貝尼地平與其他CCB類(lèi)藥物的對(duì)照分析結(jié)果與總體分析結(jié)果一致：在高血壓合并慢性腎臟疾病的患者中，貝尼地平降壓的有效性與其他CCB類(lèi)藥物無(wú)顯著差異[SBP：MD=0.76，95%CI（-1.92，3.44），P=0.577，I2=86.2%（圖2）；DBP：MD=0.66，95%CI（-1.24，2.57），P=0.494，I2=67.9%（表3）]。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

在腎臟保護(hù)方面，多項(xiàng)研究的Meta亞組分析結(jié)果顯示，貝尼地平對(duì)多項(xiàng)腎功能指標(biāo)的調(diào)控均較其他CCB類(lèi)藥物體現(xiàn)出顯著的優(yōu)越性，具體包括：貝尼地平較其他CCB類(lèi)藥物顯著降低患者尿蛋白水平[SMD=2.00，95%CI（1.23，2.77），P＜0.001，I2=NA（圖4）]；貝尼地平顯著降低患者尿蛋白/肌酐水平[MD=457.00，95%CI（251.15，662.85），P＜0.001，I2=NA（圖5）]；貝尼地平顯著降低患者Scr水平[MD=-0.05，95%CI（-0.07，-0.03），P ＜0.001，I2=NA（圖3）]。

僅一項(xiàng)研究[11]對(duì)患者的血漿醛固酮水平及血漿腎素活性進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示，貝尼地平在降低高血壓合并慢性腎臟疾病患者血漿醛固酮水平方面，顯著優(yōu)于其他CCB類(lèi)藥物，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=20.80，95%CI（18.53，23.07），P=0.000，I2=NA（圖6）]；對(duì)于血漿腎素活性的影響則與其他CCB類(lèi)藥物無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[MD=0.01，95%CI（-0.08，0.10），P=0.836，I2=NA（表3）]。

圖2 貝尼地平與其他陽(yáng)性降壓藥物比較對(duì)高血壓患者SBP降低的Meta分析

圖3 貝尼地平與其他陽(yáng)性降壓藥物比較對(duì)高血壓患者Scr降低的Meta分析

圖4 貝尼地平與其他陽(yáng)性降壓藥物比較對(duì)高血壓患者尿蛋白降低的Meta分析

表3 貝尼地平與其他陽(yáng)性降壓藥物其余指標(biāo)比較的Meta分析

在其他腎功能指標(biāo)如Ccr水平[MD=8.10，95%CI（-5.43, 21.63），P=0.241，I2=NA（表3）]、GFR水平[MD=1.14，95%CI（-1.01，3.30），P=0.299，I2=40.6%（表3）]、ACR比值[MD=-7.00，95%CI（-16.66，2.66），P=0.156，I2=NA（表3）]的影響，貝尼地平則與其他CCB類(lèi)藥物無(wú)顯著差異。盡管在ACR比值降低上貝尼地平仍體現(xiàn)出較好趨勢(shì)，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 貝尼地平與RAASi類(lèi)藥物的亞組對(duì)照分析 在血壓控制方面，對(duì)貝尼地平與RAASi類(lèi)藥物進(jìn)行對(duì)照分析及進(jìn)一步敏感性分析的結(jié)果顯示：在高血壓合并慢性腎臟疾病的患者中，貝尼地平降低SBP的有效性與RAASi類(lèi)藥物相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，[SBP：MD=-1.84，95%CI（-3.84，-0.20），P=0.028，I2=19.2%（圖2）]；降低DBP的有效性與RAASi類(lèi)藥物無(wú)顯著差異[DBP：MD=0.27，95%CI（-0.70，1.23），P=0.588，I2=0（表3）]。

圖5 貝尼地平與其他陽(yáng)性降壓藥物比較對(duì)高血壓患者尿蛋白/肌酐比值降低的Meta分析

圖6 貝尼地平與其他陽(yáng)性降壓藥物比較對(duì)高血壓患者降低血漿醛固酮水平的Meta分析

RAASi類(lèi)藥物的一大臨床優(yōu)勢(shì)為具有降壓之外的腎臟保護(hù)作用，因此，多數(shù)指南均優(yōu)先推薦RAASi類(lèi)藥物應(yīng)用于伴有微量白蛋白尿的高血壓患者[18]。然而針對(duì)貝尼地平與RAASi類(lèi)藥物的亞組分析顯示，貝尼地平在各腎臟保護(hù)評(píng)估指標(biāo)的作用上與RAASi類(lèi)藥物無(wú)顯著差異，Ccr水平[MD=1.30，95%CI（-4.38, 6.98），P=0.654， I2=0（表3）]、Scr水平[MD=1.30，95%CI （-4.01，6.61），P=0.495，I2=86.1%（圖3）]、GFR水平[MD=-0.65，95%CI（-3.39，2.10），P=0.645，I2=77.4%（表3）]、尿蛋白水平[SMD=0.01，95%CI（-0.25，0.27），P=0.955，I2=0（圖4）]、尿白蛋白水平[SMD=0.56，95%CI （-0.38，1.50），P=0.243，I2=95.2%（表3）]、尿蛋白/肌酐比值[MD=20.00，95%CI（-11.51，51.51），P=0.214，I2=NA（圖5）]或ACR比值[MD=68.40，95%CI（-80.91，217.71），P=0.369，I2=NA（表3）]差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

僅1項(xiàng)研究對(duì)患者的尿β 2-MG水平進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果與其他指標(biāo)一致，在降低高血壓合并慢性腎臟疾病患者尿β 2-MG水平方面，貝尼地平與RAASi類(lèi)藥物療效無(wú)顯著差異[MD=6.00，95%CI （-3.65，15.65），P=0.223，I2=NA（表3）]。

敏感性分析：由于研究[18]納入的研究對(duì)象僅為單純高血壓患者，故將其剔除后對(duì)SBP、DBP、Scr、尿白蛋白、尿蛋白的降低以及GFR和Ccr的升高等指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：僅在SBP的降低方面，貝尼地平對(duì)比RAASi類(lèi)藥物的結(jié)果發(fā)生逆轉(zhuǎn)，差異由有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義變?yōu)闊o(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.37，95%CI（-3.56，0.81），P=0.218，I2=35.2%]（表4）。在其他指標(biāo)，如DBP、GFR、Scr、尿白蛋白水平，尿蛋白水平的降低及CCr水平方面，貝尼地平對(duì)比RAASi類(lèi)藥物的結(jié)果均未發(fā)生逆轉(zhuǎn)（表4）。

3 討論

既往認(rèn)為降壓同時(shí)還具有腎臟保護(hù)作用的藥物主要包括RAASi和CCB類(lèi)藥物[6]。其中，RAASi類(lèi)藥物尤其是ACEI對(duì)于腎臟保護(hù)的作用較為確切，但CCB類(lèi)藥物的作用存在爭(zhēng)議。一方面，CCB類(lèi)藥物具有血壓非依賴性的腎臟保護(hù)作用，包括減少腎臟肥大、減少自由基形成、增加一氧化氮生成、降低參與腎臟的代謝活性及改善尿毒癥性腎鈣質(zhì)沉著等；另一方面，亦有觀點(diǎn)認(rèn)為經(jīng)典的CCB類(lèi)藥物如硝苯地平等主要擴(kuò)張腎臟入球小動(dòng)脈，可造成腎小球?yàn)V過(guò)率增高及腎臟血流加速，長(zhǎng)期情況下可能進(jìn)一步造成腎小球高血壓及繼發(fā)的腎臟損害[2]。

2007及2010年Hayashi等研究指出，不同CCB類(lèi)藥物對(duì)腎臟出、入球小動(dòng)脈的作用不同，取決于CCB作用的Ca2+通道亞型[21,22]。根據(jù)電生理特性的不同，鈣離子通道可分為5種亞型，其中L、T 和N三種亞型的研究較多，而P/Q和R亞型研究相對(duì)較少。在腎小球出、入球小動(dòng)脈壁上，L型Ca2+通道主要分布于入球小動(dòng)脈壁，而T、N型通道則在入、出球小動(dòng)脈壁上均有分布。

與經(jīng)典選擇性L-型鈣通道阻滯劑如硝苯地平、地爾硫卓和氨氯地平不同，貝尼地平對(duì)3種鈣通道（L、N和T型）都具有較高的結(jié)合率[23]，能均衡擴(kuò)張出、入球小動(dòng)脈，不導(dǎo)致腎小球內(nèi)“三高”，具有腎臟保護(hù)作用[14,18,23]，但上述結(jié)論還缺乏大樣本的循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。

本研究基于納入的國(guó)內(nèi)外10項(xiàng)RCT研究，系統(tǒng)評(píng)估了貝尼地平對(duì)高血壓患者的腎臟保護(hù)效果，Meta分析結(jié)果顯示，貝尼地平在降低患者的尿蛋白、尿蛋白/肌酐比值、血漿醛固酮水平及控制Scr水平方面顯著優(yōu)于其他CCB類(lèi)藥物。除此之外，貝尼地平在提高患者的肌酐清除率和腎小球?yàn)V過(guò)率、降低尿白蛋白、尿白蛋白/肌酐比值和尿β2微球蛋白方面，與其他CCB類(lèi)藥物療效類(lèi)似，且貝尼地平亦均顯示出其可能的優(yōu)勢(shì)趨勢(shì)。因此，本研究的結(jié)果證實(shí)，貝尼地平對(duì)高血壓患者的保護(hù)腎臟比其他CCB類(lèi)藥物更為有益。

即使與腎臟保護(hù)作用確切且普遍認(rèn)為具有優(yōu)勢(shì)的RAASi類(lèi)藥物相比，貝尼地平在各項(xiàng)腎功能指標(biāo)的控制上均可達(dá)到類(lèi)似效應(yīng)。在達(dá)到降低目標(biāo)血壓的同時(shí)，貝尼地平對(duì)于各項(xiàng)腎臟指標(biāo)如肌酐清除率和腎小球?yàn)V過(guò)率的提高，尿白蛋白、尿白蛋白/肌酐比值和尿β2微球蛋白的降低方面均與RAASi類(lèi)藥物無(wú)顯著差別。因此，關(guān)于CCB類(lèi)藥物對(duì)腎臟作用的傳統(tǒng)觀念或應(yīng)隨著對(duì)CCB類(lèi)藥物不同鈣通道阻滯作用的認(rèn)識(shí)和細(xì)分有所改變。

本研究亦具有一定的局限性。在納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方面，僅1項(xiàng)研究[7]報(bào)告了的具體的隨機(jī)方法（隨機(jī)數(shù)字表），其余研究均未報(bào)告具體的隨機(jī)方法及是否實(shí)施隱蔽分組；在盲法的應(yīng)用方面，僅2項(xiàng)研究[17]報(bào)告對(duì)臨床醫(yī)生采用盲法，其余研究均未對(duì)此進(jìn)行相關(guān)描述和說(shuō)明。因此，不排除存在實(shí)施偏倚的可能性。其他局限性還包括：①未聯(lián)系原作者對(duì)研究的隨機(jī)方法等信息進(jìn)行核實(shí)；②限于納入研究的數(shù)量，僅根據(jù)高血壓藥物大類(lèi)進(jìn)行亞組分析，未能根據(jù)具體的藥物進(jìn)行亞組分析，可能導(dǎo)致一定程度的異質(zhì)性。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)顯示貝尼地平在降低尿蛋白、尿蛋白/肌酐比值和血漿醛固酮水平方面顯著優(yōu)于其他CCB類(lèi)藥物；在提高肌酐清除率和腎小球?yàn)V過(guò)率，降低尿白蛋白/肌酐比值方面，貝尼地平與其他CCB類(lèi)藥物作用效果相似。在提高肌酐清除率和GFR、降低尿蛋白/肌酐比值和尿β2微球蛋白等多個(gè)方面，貝尼地平與RAASi類(lèi)藥物的作用類(lèi)似，無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但限于當(dāng)前納入研究的質(zhì)量、數(shù)量及測(cè)量指標(biāo)單位的不一致性等問(wèn)題，今后研究應(yīng)更加關(guān)注研究質(zhì)量的提高和改善、加強(qiáng)測(cè)量單位的一致性等方面，而且仍需進(jìn)一步開(kāi)展貝尼地平與其他降壓藥物的RCT以進(jìn)一步驗(yàn)證其有效性和安全性。

[1] Phillips JK. Pathogenesis of hypertension in renal failure: role of the sympathetic nervous system and renal afferents[J]. Clinical and experimental pharmacology & physiology,2005,32(5-6):415-8.

[2] Toto RD. Treatment of hypertension in chronic kidney disease[J]. Seminars in nephrology, 2005,25(6):435-9.

[3] Corpa MV and Soares V. Systemic hypertension in patients with glomerulonephritis[J]. Renal failure,2002,24(3):347-52.

[4] Tomino Y. Renoprotective Effects of the L-/T-type Calcium Channel Blocker Benidipine in Patients with Hypertension[J]. Current Hypertension Reviews,2013,9(2):108-14.

[5] Roberts MA. Commentary on the KDIGO Clinical Practice Guideline for the management of blood pressure in chronic kidney disease[J]. Nephrology,2014,19(1):53-5.

[6] foundation Nk. KDIGO Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease[J]. Kidney International Supplements,2012,2(5):355.

[7] Segura J,Garcia-Donaire JA and Ruilope LM. Calcium channel blockers and renal protection: insights from the latest clinical trials[J]. Journal of the American Society of Nephrology : JASN,2005, 16 Suppl 1: S64-6.

[8] Higgins JPT AD, Sterne JAC,et al. Chapter 8: Assessing risk of bias in included studies //Higgins JPT, Green S. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0[J]. The Cochrane Collaboration, 2011.

[9] 張質(zhì)鋼,張秋寧,等. Meta分析中二分類(lèi)變量的效應(yīng)指標(biāo)選擇-ZC8[J]. 循證醫(yī)學(xué),2013,13(4):243-6.

[10] 趙耐青. 連續(xù)變量的Meta分析參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法-ZC9[J]. 數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志,2000,13(2):109-11.

[11] TOMINO SIaY. Effects of calcium antagonists in hypertensive patients withrenal dysfunction: A prospective, randomized,parallel trial comparing benidipine and nifedipine[J]. Nephrology,2004,9(5): 265-71.

[12] Abe M,Okada K,Maruyama T,et al. Comparison of the antiproteinuric effects of the calcium channel blockers benidipine and amlodipine administered in combination with angiotensin receptor blockers to hypertensive patients with stage 3-5 chronic kidney disease[J]. Hypertens Res, 2009, 32(4): 270-5.

[13] Moher D,Liberati A,Tetzlaff J,et al. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement[J]. Int J Surg,2010,8(5):336-41.

[14] Tsukasa Nakamura ES,Nobuharu Fujiwara,Yasuhiro Kawagoe,et al. Comparative Effects of Benidipine and Amlodipine onProteinuria, Urinary 8-OHdG, Urinary L-FABP, andInflammatory and Atherosclerosis Markers in Early-StageChronic Kidney Disease[J]. The American Journal of the Medical Sciences,2010,339(2):157-63.

[15] 董波,屈曉冰. 貝尼地平和培哚普利對(duì)老年高血壓病伴蛋白尿患者腎功能的影響[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志,2011,13(11):54-6.

[16] 吳桂玲,張榮珍. 貝尼平地對(duì)高血壓腎臟損害患者的療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊,2012,39(20): 85-6.

[17] 付饒,王曄,劉渤. 貝尼地平對(duì)慢性腎衰竭合并高血壓患者血壓和腎臟血流動(dòng)力學(xué)的影響[J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2015, 16(3):256-7.

[18] Uehara M. Renal Protective Effect of Benidipine Against the Dysfunction in Patients with Diabetic Nephropathy[J]. Therapeutic Research,2004,25(12):2489-95.

[19] 韓榮旗,羅朝利,姜梅,等. 貝尼地平聯(lián)合貝那普利治療高血壓腎病的療效觀察[J]. 世界臨床藥物,2013,34(7):401-4.

[20] 劉美紅,周齊艷,陳曉育,等. 貝尼地平和厄貝沙坦聯(lián)合治療對(duì)高血壓病患者腎臟影響的臨床研究[J]. 中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2009,4(20): 138-9.

[21] Hayashi K,Homma K,Wakino S,et al. T-type Ca channel blockade as a determinant of kidney protection[J]. The Keio journal of medicine, 2010, 59(3):84-95.

[22] Ohishi M,Takagi T,Ito N,et al. Renal-protective effect of T-and L-type calcium channel blockers in hypertensive patients: an Amlodipine-to-Benidipine Changeover (ABC) study[J]. Hypertension research : official journal of the Japanese Society of Hypertension, 2007,30(9):797-806.

[23] Tani S,Takahashi A,Nagao K,et al. Effects of the T/L-type calcium channel blocker benidipine on albuminuria and plasma aldosterone concentration. A pilot study involving switching from L-type calcium channel blockers to benidipine[J]. International heart journal,2014, 55(6):519-25.

本文編輯：張超，姚雪莉

Renal protection effects of benidipine in patients with hypertension: meta-analysis

WANG Ling*, YUAN Weijie.*Department of Nephrology, First People 's Hospital, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200080, China. Corresponding author: YUAN Wei-jie, E-mail: ywj4169@163.com

Objective The meta-analysis was conducted to systematically review the efficacy of benidipine (an L-, N- and T-type calcium channel blocker，CCB) in the treatment of hypertension combined with chronic kidney disease and to provide references for clinical selection. Methods PubMed, Ovid-EMbase, the Cochrane Library, CBM, CJFD, CNKI, WanFang Data and CSJD were systemically searched up to collect randomized controlled trials (RCTs), Quasi-RCTs, or clinical controlled trials (CCTs) on benidipine in the treatment of hypertension combined with chronic kidney disease. The risk of bias was evaluated by Cochrane collaboration’s tool. Then meta-analysis was performed using Stata 12.0. Results Ten RCTs were finally included involving 931 patients. The results of meta-analysis indicated that benidipine was better than other CCBs in decreasing proteinuria, urinary protein to creatinine ratio and plasma aldosterone concentration [Proteinuria: SMD=2.00, 95%CI：1.23～2.77, P=0.000; Urinary Protein to Creatinine Ratio: MD=457.00, 95%CI：251.15～662.85, P=0.000; Plasma Aldosterone Concentration: MD=20.80, 95%CI：18.53～23.07, P=0.000]. However, there was no significant difference between two groups in improving the creatinine clearance, GFR, decreasing systolic and diastolic blood pressure, etc. Conclusion In respects of decreasing proteinuria, urinary protein/creatinine ratio and plasma aldosterone level, benidipine was significantly better than other CCBs and comparable to RAASi-type drugs, which demonstrated a positive role of benidipine in kidney protection.

Benidipine; Calcium channel blockers; Hypertension; Chronic Kidney Disease

R544.1

A

1674-4055(2017)07-0772-07

1200080 上海,上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科

袁偉杰,Email: ywj4169@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.07.02