李欣穎，張大慶

·綜述·

慢性心力衰竭的診療展望

李欣穎，張大慶*

心力衰竭是各種心血管疾病的最終歸宿，有較高的發(fā)病率和死亡率。目前指南對(duì)于射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者的常規(guī)藥物治療可以顯著降低其發(fā)病率和死亡率。近年研究顯示，新藥依伐布雷定和纈沙坦/沙庫比曲可顯著改善射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者的預(yù)后，已被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。一些新的治療手段如機(jī)械性輔助裝置、干細(xì)胞治療也為心衰患者帶來新的曙光。本文對(duì)心衰的診斷、治療，以及慢性心衰的規(guī)范化管理進(jìn)行綜述。

心力衰竭；藥物治療；沙庫比曲/纈沙坦；依伐布雷定；托伐普坦

0 引言

心力衰竭(以下簡(jiǎn)稱心衰)是各種心臟疾病的終末階段，其患病率和病死率逐年上升，危害人類健康[1-2]。導(dǎo)致心衰加重的主要危險(xiǎn)因素包括感染(45.9%)、勞累過度或應(yīng)激反應(yīng)(26.0%)及心肌缺血(23.1%)、心臟容量超負(fù)荷(16.8%)，另外，藥物減量或停藥(8.4%)、急性心律失常和血壓升高亦具有顯著的誘發(fā)心衰作用[3-4]。目前，我國高血壓、糖尿病、心肌梗死患者數(shù)量不斷增多，如果不進(jìn)行早期干預(yù)，這些危險(xiǎn)因素的長(zhǎng)期聚集必將導(dǎo)致心衰的發(fā)生，給患者生命健康造成潛在的威脅。

1 心衰的診斷與分型

2016年，ESC心衰指南根據(jù)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)將心力衰竭分成3種類型：射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF)、射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭(HFmrEF)及射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF)，并提出了明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)(見表1)[5]。HFmrEF是新提出的診斷術(shù)語，指LVEF 40%～49%的心力衰竭，這部分患者在2014年中國心力衰竭指南中分類為臨界HFpEF。HFmrEF患者約占心衰群體的10%～20%，其在人口學(xué)、病因、用藥方面與HFrEF 及HFpEF 患者存在差異，血流動(dòng)力學(xué)、臨床表現(xiàn)、超聲影像學(xué)、生物標(biāo)記物方面有其自身特點(diǎn)。將HFmrEF作為一個(gè)特殊群體，有助于深入研究其臨床特點(diǎn)、病理生理機(jī)制和治療方法。對(duì)于HFpEF患者，我國是最早將利鈉肽測(cè)定列入診斷標(biāo)準(zhǔn)的。由于潛在的病因、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)、合并癥和對(duì)治療的反應(yīng)不同，根據(jù)LVEF區(qū)別心衰患者是很重要的。

2 心衰患者治療目標(biāo)、原則和功能評(píng)價(jià)要點(diǎn)

心衰患者的治療目標(biāo)包括降低死亡率，改善臨床癥狀，恢復(fù)機(jī)體活動(dòng)能力，提高生活質(zhì)量及降低住院率。藥物治療是改善心衰患者癥狀或預(yù)后的最重要和基本的方法。近年來，隨著對(duì)心衰的病理生理認(rèn)識(shí)的逐漸深入和完善，心衰的治療模式已從單純改善血流動(dòng)力學(xué)紊亂(即強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等)向拮抗體液神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活轉(zhuǎn)變。治療的目的是防止、延緩或逆轉(zhuǎn)心室重塑，修復(fù)衰竭心肌的生物學(xué)性質(zhì)(生物學(xué)治療)。不可否認(rèn)傳統(tǒng)的藥物，如利尿劑、地高辛、硝酸酯類藥物在心衰治療中仍有一定地位，其在癥狀改善方面的作用是不可替代的[6]。慢性心衰標(biāo)準(zhǔn)治療方案“金三角”，即ACEI(ARB)、β受體阻滯劑與醛固酮受體拮抗劑(MRA)的聯(lián)合應(yīng)用可以減少心衰住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)。然而，心衰患者的高病死率和預(yù)后差是困擾臨床醫(yī)生與患者的難題[7]。

表1 心力衰竭類型及診斷標(biāo)準(zhǔn)

3 藥物治療的最新進(jìn)展

目前研究顯示，心衰的主要病理生理機(jī)制是神經(jīng)體液內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活[8]。另外，來自壓力感受器的傳入信息刺激下丘腦的視上核和室旁核，導(dǎo)致血管加壓素(AVP/ADH)的非滲透性分泌增加[9]，心衰患者血循環(huán)中AVP等激素水平高，AVP作用在血管平滑肌上的V1受體可引起全身血管收縮，作用在腎小管上皮細(xì)胞V2受體可增加水潴留，可見，AVP水平升高可同時(shí)增加心臟的前、后負(fù)荷。交感、RAAS 和AVP 等神經(jīng)體液系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)為臨床上治療心衰藥物的研發(fā)開辟了新的思路。

3.1 直接腎素抑制劑阿利吉侖(Aliskiren) 阿利吉侖是一種可口服、非蛋白、低分子量的腎素抑制劑，口服吸收好、半衰期長(zhǎng)。ASTRONAUT[10]/ALTITUDE[11]/ASPIRE[12]分別對(duì)慢性心衰患者、伴慢性腎病(CKD)和(或)心血管疾病(CVD)的2型糖尿病(DM)患者、心肌梗死患者進(jìn)行研究，得出的結(jié)論有相似之處，顯示阿利吉侖聯(lián)合ACEI或ARB無明顯臨床終點(diǎn)獲益，不能降低心血管死亡或心衰再住院風(fēng)險(xiǎn)，且不良反應(yīng)事件如腎功能不全、高血鉀、低血壓、卒中明顯增加。然而關(guān)于慢性心衰患者聯(lián)合應(yīng)用阿利吉侖與ACEI的利弊尚缺乏研究。

2016 ACC年會(huì)公布了ATMOSPHERE[13]研究結(jié)果，該項(xiàng)目旨在比較阿利吉侖單藥或加入依那普利與依那普利單藥治療，對(duì)于慢性心力衰竭患者的安全性及有效性。試驗(yàn)共涉及7 016例心衰患者，平均年齡67歲，其中42%為女性，糖尿病患者占28%，平均收縮壓為123 mmHg，平均隨訪時(shí)間為36.6個(gè)月。入選后隨機(jī)以1∶1∶1的模式分為3組。結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用阿利吉侖與單用依那普利治療相比，未能產(chǎn)生更多獲益，但不良反應(yīng)增多，如低血壓和高血鉀。與單用依那普利治療組相比，單用阿利吉侖治療組患者終點(diǎn)事件發(fā)生率有降低趨勢(shì)(P=0.018 4)，但未達(dá)到試驗(yàn)前預(yù)設(shè)的P值顯著性差異水平。

由此可見，對(duì)于心衰患者，在應(yīng)用ACEI充分治療的基礎(chǔ)上，阿利吉侖并不能進(jìn)一步改善患者的預(yù)后。目前，阿利吉侖在心衰領(lǐng)域的臨床應(yīng)用價(jià)值有邊緣化的趨勢(shì)，甚至將退出歷史舞臺(tái)。

3.2 血管肽酶抑制劑(ACEI+NEPI) 血管肽酶抑制劑是一類新的心血管藥物，對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)和中性肽內(nèi)切酶(NEP)具有雙重抑制作用，其機(jī)制為通過抑制ACE和NEP的活性來發(fā)揮降低血壓、增加體內(nèi)ANP水平、促進(jìn)尿鈉排泄的作用，較單純ACEI有一定的優(yōu)越性。同時(shí)還具有抑制心肌肥厚，改善心、腎功能等作用。奧馬曲拉(Omapatrilat，Vanlev)是開發(fā)中的ACE/NEP雙重抑制劑的最新藥物。IMPRESS[14]研究選取NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)、LEVF≤40%、正接受ACEI治療的573例心力衰竭患者，隨機(jī)分為奧馬曲拉組(目標(biāo)劑量40 mg/d)和賴諾普利組(目標(biāo)劑量20 mg/d)，隨訪24周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，奧馬曲拉可降低心衰患者死亡率和復(fù)發(fā)率，減少心血管事件，改善心功能，初步顯示該藥物治療心衰的優(yōu)越性。隨后Ⅲ期臨床試驗(yàn)OVERTURE[15]研究(5 772例)在類似的心衰患者中進(jìn)行隊(duì)列研究，對(duì)比奧馬曲拉及依那普利的療效，以死亡或住院為主要的復(fù)合終點(diǎn)，隨訪2年。結(jié)果顯示，奧馬曲拉組與依那普利組在心衰的死亡率和復(fù)發(fā)率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.94)，但奧馬曲拉不良反應(yīng)較多，如眩暈、低血壓等。

在高血壓人群中進(jìn)行的奧馬曲拉與依那普利對(duì)比治療心血管疾病研究(OCTAVE)[16]顯示，奧馬曲拉在降高血壓方面優(yōu)于現(xiàn)有制劑，但因?yàn)椴涣挤磻?yīng)較多，尤其是罕見但可能致命的血管性水腫的增加而被美國食品和藥品管理局(FDA)停產(chǎn)。

3.3 沙庫比曲(Sacubitril)/纈沙坦(Valsartan)復(fù)方制劑(Entresto) 沙庫比曲/纈沙坦是2015年7月FDA批準(zhǔn)上市的重磅抗心衰藥物，可降低慢性心力衰竭(NYHAⅡ～Ⅳ級(jí))患者因心衰而住院和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，并改善射血分?jǐn)?shù)[17]。應(yīng)用于經(jīng)心衰優(yōu)化藥物治療后仍有癥狀的非臥床性HFrEF患者，尤其適用于eGFR>30 mL/(kg·min)的穩(wěn)定期患者。腦啡肽酶抑制劑沙庫比曲和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦復(fù)方制劑，可抑制腦啡肽酶活性并阻斷AngⅡ1型受體(AT1)。沙庫比曲可有效抑制腦啡肽酶活性，從而減少利鈉肽等肽的降解、升高利鈉肽水平；另外，沙庫比曲可抑制AngⅡ的產(chǎn)生。纈沙坦選擇性阻斷AngⅡ與 AT1受體，可抑制AngⅡ依賴性的醛固酮釋放。

PARADIGM-HF[18](8 399例)研究是確立沙庫比曲/纈沙坦在心衰治療地位的國際多中心大型臨床研究，入選人群為NAYAⅡ～Ⅳ級(jí)的心衰患者，歷時(shí)27個(gè)月，發(fā)現(xiàn)沙庫比曲/纈沙坦與標(biāo)準(zhǔn)療法依那普利比較，使心臟病死亡率降低20%，全因死亡率降低16%，住院率下降16%。幾乎在所有終點(diǎn)事件上，沙庫比曲/纈沙坦均優(yōu)于依那普利。不良反應(yīng)方面，沙庫比曲/纈沙坦血管性水腫的發(fā)生率為0.5%，依那普利組的發(fā)生率為0.2%，因此，使用ACEI和沙庫比曲/纈沙坦的患者，若發(fā)生血管水腫應(yīng)終止用藥，及時(shí)提供適當(dāng)治療，并監(jiān)視氣道損害，避免喉頭水腫的發(fā)生。2016年美國ACC/AHA/HFSA更新的心衰指南把“Entresto、β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑”推薦為HFrEF型心衰患者的標(biāo)準(zhǔn)療法，以作為傳統(tǒng)的ACEI和ARB類心衰藥物的替代療法。2016歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)急、慢性心力衰竭診斷和治療指南基于PARADIGM-HF研究結(jié)果，推薦對(duì)于經(jīng)ACEI、β受體阻滯劑和MRA最佳治療后仍有癥狀的HFrEF型非臥床心衰患者，應(yīng)用Entresto替代ACEI，可進(jìn)一步降低心衰住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)(推薦級(jí)別Ⅰ級(jí))[5]。

尚未有明確臨床研究證明沙庫比曲/纈沙坦對(duì)EFpHF心衰患者的有效性，鑒于其對(duì)于射血分?jǐn)?shù)降低的心衰的療效，對(duì)EFpHF人群的治療前景值得期待，但藥物相關(guān)血管神經(jīng)性水腫及低血壓的風(fēng)險(xiǎn)仍不可忽視。

3.4 依伐布雷定(Ivabradine，Corlanor) 依伐布雷定是選擇性竇房結(jié)If通道阻滯劑，通過延長(zhǎng)竇房結(jié)細(xì)胞動(dòng)作電位4期除極時(shí)長(zhǎng)，以降低竇房結(jié)自律細(xì)胞節(jié)律的方式來適度減慢竇性心律，不具有負(fù)性肌力和負(fù)性傳導(dǎo)效應(yīng)。

依伐布雷定與慢性心力衰竭預(yù)后研究(SHIFT)[19]入選了37個(gè)國家、677個(gè)中心的6 505例患者，符合條件包括LVEF≤35%，竇性心律，心率≥70次/min，心衰分級(jí)NYHAⅡ～Ⅳ級(jí)，伴有或不伴有缺血性疾病，入選前12個(gè)月內(nèi)曾因心衰住院治療并規(guī)律服用抗心衰藥物，平均隨訪23個(gè)月，主要復(fù)合終點(diǎn)包括心血管死亡和心衰惡化而住院，結(jié)果顯示，在常規(guī)抗心衰藥物治療基礎(chǔ)上，依伐布雷定組較安慰劑組使主要復(fù)合終點(diǎn)事件降低18%，因心衰住院率降低26%，心衰導(dǎo)致的死亡率降低26%。

基于依伐布雷定取得的良好臨床獲益，2015年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)依法布雷定用于竇性心律且心率>70次/min的HFrEF患者。2016年ESC和ACC/AHA/HFSA的心衰指南推薦依伐布雷定為心衰C階段(射血分?jǐn)?shù)降低)可選擇的治療藥物，適用于經(jīng)心衰藥物優(yōu)化治療后仍有癥狀、竇性心律且心率≥70次/min、LVEF≤35%、NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)的HFrEF患者，以減少心衰惡化而住院的風(fēng)險(xiǎn)(Ⅱa，B)[5]。對(duì)癥狀性、LVEF ≤35%、竇性心律、靜息心率≥70次/min的HFrEF患者，如對(duì)β受體阻滯劑不耐受或存在禁忌證的患者，也可應(yīng)用本藥物(Ⅱa，C)。

3.5 托伐普坦(Tolvaptan/Samsca) 心衰時(shí)，RAAS、交感神經(jīng)和AVP均被激活，但是對(duì)AVP一直關(guān)注不夠。AVP是來自中樞的神經(jīng)激素,在人體內(nèi)含量非常低,并非每個(gè)醫(yī)院都有能力檢測(cè),使其很難有大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)。

托伐普坦是一種AVP的V2受體選擇性拮抗劑[20]。目前，美國FDA批準(zhǔn)的托伐普坦對(duì)心衰的治療僅限定于明顯的高容量性和正常容量性低鈉血癥(血鈉濃度<125 mEq/L，或低鈉血癥不明顯但有癥狀并且限制液體治療效果不佳)的心衰患者。臨床應(yīng)用顯示，此藥物可以顯著增加尿量，降低尿比重，對(duì)24 h尿鈉排泄無影響[21-22]。心衰伴低鈉血癥是一種嚴(yán)重的疾病狀態(tài)，AVP受體拮抗劑能夠減少水潴留，且在治療稀釋性低鈉血癥的同時(shí)不會(huì)加重腎功能的損害[23]，具有很好的應(yīng)用前景[24]。

Udelson等[25]評(píng)估托伐普坦對(duì)收縮功能不全心衰患者(181例)血流動(dòng)力學(xué)影響的研究顯示，托伐普坦顯著降低肺毛細(xì)血管契壓(PCWP)，而腎功能未出現(xiàn)顯著惡化。歷經(jīng)26個(gè)月的EVERST項(xiàng)目[26](4 133例)，評(píng)估了長(zhǎng)期口服托伐普坦對(duì)射血分?jǐn)?shù)減低的急性心衰患者預(yù)后的影響，主要終點(diǎn)事件為全因死亡、心血管死亡或心衰住院，次要終點(diǎn)包括呼吸困難、體重和水腫情況的改變。入選后48 h內(nèi)開始口服托伐普坦30 mg/d，并持續(xù)至少60 d。研究顯示，長(zhǎng)期應(yīng)用托伐普坦治療進(jìn)展的心力衰竭安全性好，癥狀改善明顯，且不增加死亡率。目前，中國心衰指南對(duì)于所有NYHAⅡ～Ⅳ級(jí)慢性HFrEF患者、有體液潴留證據(jù)的所有心衰患者均應(yīng)給予利尿劑治療，托伐普坦在利尿劑推薦之列(Ⅰ類，C級(jí))[5]。

4 其他治療手段

4.1 干細(xì)胞治療 藥物治療雖可延緩、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，卻不能使心肌細(xì)胞再生，因此，干細(xì)胞治療修復(fù)或促進(jìn)心肌再生或改善心肌血供是目前心衰領(lǐng)域研究的另一熱點(diǎn)方向。干細(xì)胞治療技術(shù)目前被認(rèn)為是最有希望和最具前景價(jià)值的“理想化”治療方法。2016年歐洲心臟病學(xué)年會(huì)的“心力衰竭與新療法專場(chǎng)”公布了2項(xiàng)心衰干細(xì)胞治療的重要研究結(jié)果，引起了學(xué)者們的關(guān)注。

充血性心力衰竭心肌干細(xì)胞再生治療研究[27](Congestive heart failure cardiopoietic regenerative therapy，CHART-1)是關(guān)于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療心衰患者的Ⅲ期臨床研究，共納入歐洲和以色列39個(gè)醫(yī)院、有癥狀的缺血性心力衰竭患者271例，隨機(jī)接受安慰劑治療(151例)和心肌再生治療(120例)，心肌修復(fù)細(xì)胞來源于從患者骨髓中分離出來的間充質(zhì)干細(xì)胞，然后經(jīng)C-Cathez導(dǎo)管心肌內(nèi)注射至心臟損傷組織進(jìn)行治療，觀察隨訪39周，評(píng)估心臟修復(fù)再生療法的有效性和安全性。在嚴(yán)重心臟擴(kuò)大患者(左室舒張末期容積為200～370 mL)的亞組分析中顯示，心臟再生療法組較對(duì)照組在死亡率和心衰加重發(fā)生率上有明顯差異，心臟再生療法具有一定的積極效果。此外，治療組中注射治療次數(shù) ≤19 次的患者，有望從心臟修復(fù)細(xì)胞治療中獲益更多。

CHART-1研究結(jié)果可篩選特定心衰人群接受心臟再生治療進(jìn)行后期的臨床試驗(yàn)，為CHART-2研究的設(shè)計(jì)提供了基礎(chǔ)。CHART-2研究是關(guān)于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療非缺血性心肌病的研究，該研究納入22例LVEF≤40%的非缺血性心肌病患者，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組(10例)和安慰劑組(12例)。與以往直接注射干細(xì)胞至心臟的方法不同，該研究采取靜脈注射“缺血耐受性”間充質(zhì)干細(xì)胞(itMSCs)進(jìn)行治療。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，itMSCs治療可顯著改善90 d后的6分鐘步行距離(較安慰劑多36 m，P=0.02)，改善堪薩斯城心肌病問卷評(píng)分(臨床總分+5.22，P=0.02；功能狀態(tài)評(píng)分+5.65，P=0.06)[28]。

我國干細(xì)胞再生醫(yī)學(xué)正處于快速、規(guī)范的發(fā)展過程中，進(jìn)一步科學(xué)地推動(dòng)干細(xì)胞治療相關(guān)臨床研究將為心衰患者治療帶來新希望。

4.2 多細(xì)胞治療 Lxmyelocel-T是自體骨髓細(xì)胞的一種衍生物[29]。Lxmyelocel-T治療是一種自體骨髓驅(qū)動(dòng)的多細(xì)胞治療方法,應(yīng)用專門細(xì)胞處理系統(tǒng)選擇性擴(kuò)增骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，達(dá)到心肌修復(fù)的目的。

IxCELL-DCM試驗(yàn)[30]入選了缺血性心肌病、心功能為NYHAⅢ或Ⅳ級(jí)、LVEF≤35%且已植入ICD的心衰患者(126例)，行骨髓抽吸后，以1∶1的比例隨機(jī)分配到ixmyelocel-T干細(xì)胞治療組(60例)和安慰劑組(66例)，自體骨髓細(xì)胞的傳送經(jīng)導(dǎo)管心內(nèi)膜注射，隨訪12個(gè)月。結(jié)果顯示，主要終點(diǎn)復(fù)合事件包括全因死亡、心血管住院和計(jì)劃外門診治療、失代償性心衰的復(fù)合發(fā)生率減少37% (RR= 0.63;95%CI0.42～0.97；75% vs. 53%,P=0.019 7)，并顯著減少嚴(yán)重不良事件(75% vs. 53%,P=0.019 7)，提示Lxmyelocel-T治療可改善中晚期心衰患者的長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸。

CatheterDCM試驗(yàn)[31]研究顯示，擴(kuò)張型心肌病(DCM)患者有可能從注射自體骨髓細(xì)胞衍生的Lxmyelocel-T細(xì)胞中獲益。2012年在美國心血管造影和介入學(xué)(SCAI)年會(huì)上，來自Minneapolis心臟研究所的Henry博士公布的ⅡA階段的臨床研究，包含22例 NYHAⅢ～Ⅳ級(jí)、LVEF≤30% 的患者，根據(jù)是否存在心肌缺血分層，隨機(jī)分配至細(xì)胞注射或標(biāo)準(zhǔn)治療組，隨訪1年。結(jié)果顯示，以非選擇性骨髓單核細(xì)胞進(jìn)行心肌修復(fù)是安全的(不良事件0.22次vs.1.16次)，且對(duì)照組及非缺血治療組患者細(xì)胞注射的缺血治療組患者NYHA分級(jí)、6分鐘步行距離及射血分?jǐn)?shù)均有改善。研究人員將在 CatheterDCM 試驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上，開始對(duì) ixmyelocel-T 在缺血性心肌病患者(LVEF<35%)進(jìn)行ⅡB階段研究。多細(xì)胞療法尚需要得到更多的科學(xué)證據(jù)支持。

4.3 迷走神經(jīng)刺激(VNS)治療 迷走神經(jīng)刺激術(shù)是近幾年興起的治療慢性心衰的新技術(shù)。2014年最新完成的 INOVATE-HF[32]研究，涉及85個(gè)臨床中心，納入NYHAⅢ級(jí)且EF<40%的患者，分為CardioFit(VNS)治療組(436例)和標(biāo)準(zhǔn)藥物對(duì)照組(271例)，平均隨訪16個(gè)月，主要療效終點(diǎn)是任何原因的死亡或第1次心衰惡化的復(fù)合事件。結(jié)果顯示，主要終點(diǎn)事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(30.3% vs. 25.8%,P=0.37)；VNS組NYHA心功能分級(jí)和6分鐘步行距離得到改善(P<0.05)，但左室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)無顯著差異。

NECTAR-HF[33]研究針對(duì)96例 NYHA 心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)、LVEF≤35%、LVEDD≥55 mm的心衰患者，入選前至少采用理想藥物治療30 d，隨訪18個(gè)月，發(fā)現(xiàn)VNS治療并未改善左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、LVEDD、LVEF、運(yùn)動(dòng)功能和NT-proBNP。

ANTHEM-HF[34]研究涉及LVEF≤40%的慢性癥狀性心衰患者，給予最佳治療和VNS，但未設(shè)置對(duì)照組。結(jié)果顯示，VNS治療6個(gè)月后，LVEF、NYHA分級(jí)顯著改善、6分鐘步行距離較基線時(shí)增加了56 m，明尼蘇達(dá)心力衰竭生命質(zhì)量量表(LiHFe)評(píng)分減少18分，說明VNS治療改善了慢性心衰患者的心功能和生活質(zhì)量，且與刺激哪一條迷走神經(jīng)無關(guān)。

綜上，目前已進(jìn)行的VNS治療在心衰患者中的療效尚不統(tǒng)一、存在爭(zhēng)議，但VNS治療可改善心衰患者的生活質(zhì)量，期待大規(guī)模、隨機(jī)對(duì)照臨床研究長(zhǎng)期隨訪加以驗(yàn)證。

4.4 機(jī)械性循環(huán)輔助裝置(Mechanical Circulatory Support,MCS) 終末期心衰患者最有效的治療方式為心臟移植，而機(jī)械性循環(huán)輔助裝置可作為無法獲得心臟供體患者的一種重要治療手段，具體應(yīng)用領(lǐng)域?yàn)樾呐K移植橋接等。MCS的主要并發(fā)癥有血栓和/或血栓栓塞、出血(腦出血和胃腸道出血占29.6%)，以及感染和多器官功能衰竭。

心室輔助裝置(VAD)可分為3代[35]。第1代VAD 為模擬自身心臟功能的搏動(dòng)泵，提供搏動(dòng)性血流，如人工心臟或以反搏形式如主動(dòng)脈球囊反搏來工作。全人造心臟(Total artificial heart)可完全代替心臟，主要用于心臟移植的過渡治療。第2、3代泵為連續(xù)軸流泵[36]，第2代VAD使用接觸性軸承和/或密封圈，軸承浸于血流中或被密封圈隔離，是一種可以提供持續(xù)性血流的裝置，耐久性更好；第3代VAD采用的是磁性和/或液動(dòng)性懸浮產(chǎn)生的非接觸性密封圈。當(dāng)使用主動(dòng)性磁懸浮時(shí)，VAD避免了接觸和損耗、但控制系統(tǒng)的復(fù)雜性和能量消耗有所增加。對(duì)于第3代 LVAD，在懸浮式左心室輔助裝置(HeartMate3)的歐洲臨床研究(50例)與既往HeartMate2研究對(duì)象(包括等待心臟移植及心功能Ⅲb或Ⅳ級(jí)心衰患者)的比較中發(fā)現(xiàn)，HeartMate3組中有92%的患者的生存期延長(zhǎng)了6個(gè)月，且生活質(zhì)量和心功能得到有效改善。美國正在進(jìn)行首個(gè)關(guān)于HeartMate3的MOMENTUM3研究，尚處于IDE(美國試驗(yàn)用醫(yī)療器械的豁免制度)試驗(yàn)階段，擬計(jì)劃納入超過1 000例患者。關(guān)于HeartWare裝置是否可批準(zhǔn)用于心衰終末期替代治療的ENDURENCE補(bǔ)充試驗(yàn)待公布[37]。未來如果為MCS植入患者提供遠(yuǎn)程心電監(jiān)測(cè)，患者將得到及時(shí)有效的專業(yè)指導(dǎo)。

5 慢性心衰管理

5.1 出院時(shí)充血評(píng)分和全因死亡率相關(guān) Everest 研究[38]分別在北美、南美和歐洲共359 個(gè)地區(qū)隨機(jī)選取4 133例心力衰竭住院患者進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示，充血評(píng)分越高，其事件的發(fā)生率越高。但由于Everest充血評(píng)分只反映了臨床充血狀況，即使患者的評(píng)分為0分和1分，其全因死亡率及心衰的再住院率也非常高。歐洲心血管協(xié)會(huì)心力衰竭委員會(huì)暨歐洲危重監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)2010發(fā)表的《急性心衰的評(píng)判共識(shí)》不僅包括臨床充血，也包括組織充血和血流動(dòng)力學(xué)充血。因此，正確評(píng)估并分級(jí)急性心衰患者的充血狀況非常重要。

5.2 體液潴留的生物標(biāo)記物 體液潴留時(shí)循環(huán)血量增加，心臟負(fù)荷加重，心肌耗氧量增加。這種狀態(tài)長(zhǎng)期存在使心肌收縮力減弱，進(jìn)而誘發(fā)心衰。眾多研究顯示，BNP和NT-proBNP均為心臟的神經(jīng)體液激素，心衰發(fā)生時(shí)可特異性地適應(yīng)心室容積擴(kuò)張和壓力超負(fù)荷時(shí)自心室釋放，即可以反映心臟容量及壓力負(fù)荷的變化[39]，BNP和NT-proBNP可客觀反映患者體液潴留情況，在急慢性心衰領(lǐng)域具有重要的診斷和判斷預(yù)后價(jià)值。

2016年的CHANCE-HF[40]研究，首次就急性心衰患者出院時(shí)CA125指導(dǎo)治療組(187例)維持CA125≤35 U/mL 與標(biāo)準(zhǔn)治療組(193例)進(jìn)行比較，隨訪1年觀察心衰再入院和/或死亡情況。CA125以往被用于卵巢癌診斷、隨訪及預(yù)后分析，是一種高分子糖蛋白。其由MUC16基因編碼，屬于黏蛋白家族。一般表達(dá)于體腔上皮表面，具有潤(rùn)滑作用。目前，心衰患者體內(nèi)CA125水平升高機(jī)制未知?？赡苁茄装Y激活和機(jī)械應(yīng)力多因素作用的結(jié)果。CA125可作為反映心力衰竭嚴(yán)重程度的輔助診斷指標(biāo)。未來聯(lián)合檢測(cè)CA125、BNPpro-BNP在心衰診斷、治療、預(yù)后評(píng)估方面有重要意義。

5.3 肺動(dòng)脈壓檢測(cè) FDA批準(zhǔn)CardioMEMS肺動(dòng)脈壓監(jiān)視器通過遠(yuǎn)程監(jiān)控心衰患者肺淤血情況，指導(dǎo)患者治療策略調(diào)整。無創(chuàng)肺阻抗監(jiān)測(cè)是一種新型高敏設(shè)備(Edema Guard體外肺阻抗監(jiān)控器)，其對(duì)即將發(fā)生的肺充血進(jìn)行預(yù)警，并提醒需調(diào)整藥物治療。CHAMPION[41]研究顯示，CardioMEMS組經(jīng)過肺動(dòng)脈壓力信息可開放獲取指導(dǎo)治療時(shí)間平均為13個(gè)月，因心臟衰竭住院的患者減少了33%。對(duì)于左心衰患者，監(jiān)測(cè)肺動(dòng)脈壓力有利于心衰藥物的選擇與調(diào)整，是實(shí)現(xiàn)心衰規(guī)范管理治療的重要方面。

6 總結(jié)

目前，“金三角”即ACEI(ARB)、β受體阻滯劑與醛固酮受體拮抗劑是慢性心衰的核心治療措施。近年來，沙庫比曲/纈沙坦復(fù)方制劑、依法布雷定、托伐普坦等新藥的研發(fā)取得突破性進(jìn)展，為慢性心衰患者帶來新的治療選擇；隨著干細(xì)胞治療、多細(xì)胞治療、迷走神經(jīng)刺激療法、機(jī)械性輔助裝置等的不斷完善及逐漸被臨床研究所驗(yàn)證，聯(lián)合對(duì)心衰患者科學(xué)規(guī)范化的管理，將為心衰患者的防治、病情轉(zhuǎn)歸及預(yù)后帶來新的希望。

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Prospect of the diagnosis and treatment for chronic heart failure

LI Xin-ying,ZHANG Da-qing*

(Department of Cardiology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Heart failure is the ultimate outcome of various cardiovascular diseases,with high morbidity and mortality.Current guidelines for conventional drug therapy in patients with reduced ejection fraction heart failure(HFrEF) can significantly decrease their morbidity and mortality.In recent years,clinical trials have shown that ivabradine and entresto can obviously improve the ejection fraction and prognosis of patients with HFrEF,which have been approved by FDA for clinical use.Some emerging approaches such as mechanical aids devices and stem cell therapy for patients with heart failure progressively bring a new dawn.This paper reviews the diagnosis,treatment and the standardized management of patients with heart failure.

Heart failure;Medical treatment;Sacubitril/valsartan;Ivabradine;Tolvaptan

2017-01-28

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心內(nèi)科，沈陽 110004

遼寧省高等學(xué)校杰出青年學(xué)者成長(zhǎng)計(jì)劃(LJQ2015-117)

10.14053/j.cnki.ppcr.201708023

*通信作者