石衛(wèi)峰，徐紅冰，榮亮亮，范國(guó)榮，劉皋林*

甲巰咪唑片致膽汁淤積性肝炎一例

石衛(wèi)峰1，徐紅冰1，榮亮亮2，范國(guó)榮1，劉皋林1*

1例65歲女性患者，因甲亢服用甲巰咪唑(20 mg/d)治療，1 個(gè)月后出現(xiàn)嚴(yán)重黃疸，被診斷為膽汁淤積性肝炎，先后2次住院進(jìn)行降黃疸治療，在停藥50 d后黃疸明顯好轉(zhuǎn)。

甲巰咪唑；不良反應(yīng)；膽汁淤積性肝炎；黃疸；肝損傷

1 臨床資料

患者，女，65歲，2016年2月無明顯誘因出現(xiàn)心悸、易怒、怕熱多汗伴明顯消瘦，2016年3月17日患者因上述癥狀加重而至我院就診，確診為“Graves病”，予甲巰咪唑片(德國(guó)默克制藥有限公司)20 mg qd、利可君(江蘇吉貝爾藥業(yè)有限公司)20 mg tid、鹽酸普萘洛爾(常州康普藥業(yè)有限公司)10 mg tid等口服治療。治療前血白細(xì)胞為5.0×109/L，肝腎功能無異常。2016年4月16日，患者出現(xiàn)大便白陶土樣，尿色茶樣，全身皮膚黏膜逐漸黃染，無發(fā)熱、腹痛。就診后查血生化示：總膽紅素(TBiL) 246.4 μmol/L，直接膽紅素(DBiL) 212.1 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) 51 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 30 U/L，堿性磷酸酶(ALP) 316 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶190 U/L；腹部B超和CT均提示，肝、脾及腸系膜多發(fā)鈣化灶。醫(yī)師考慮藥物性肝損傷可能性大，停用甲巰咪唑，并予異甘草酸鎂保肝治療?；颊哂?月25日住院治療，總膽紅素328 μmol/L，直接膽紅素278.2 μmol/L，ALT 17.6 U/L，AST 18.5 U/L，堿性磷酸酶238 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶60.3 U/L，診斷為膽汁淤積性肝炎，先后予異甘草酸鎂、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸、還原型谷胱甘肽及甲潑尼龍等藥物治療。5月13日：總膽紅素236.8 μmol/L，直接膽紅素213.6 μmol/L，ALT 17.0 U/L，AST 29.4 U/L，堿性磷酸酶138 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶 99.3 U/L；5月17日患者出院，但仍有皮膚、鞏膜黃染，出院后繼續(xù)口服熊去氧膽酸和雙環(huán)醇，門診隨訪仍訴全身乏力不適。5月30日再次入院，查血生化示：總膽紅素86.6 μmol/L，直接膽紅素82.2 μmol/L，堿性磷酸酶 100 U/L，ALT 15.8 U/L，AST 43.5 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶 103 U/L，再次予以異甘草酸鎂、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、還原型谷胱甘肽保肝，熊去氧膽酸退黃，甲潑尼龍抗炎。6月6日復(fù)查血生化示：總膽紅素64.5 μmol/L，直接膽紅素58.3 μmol/L，堿性磷酸酶104 U/L，ALT 30.5 U/L，AST 34.6 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶 113 U/L。6月7日患者病情好轉(zhuǎn)出院。

2 討論

本例患者既往無肝炎病史，給予甲巰咪唑前查肝功能無異常，入院后查病毒學(xué)肝炎血清標(biāo)志物和自身免疫性肝炎的自身抗體譜均陰性。本次發(fā)病前僅服用甲巰咪唑、利可君和普萘洛爾，這3種藥中甲巰咪唑有報(bào)道可引起肝功能損害，而利可君與普萘洛爾無相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道；患者服藥1個(gè)月后出現(xiàn)大便白陶土樣，尿色茶樣和黃疸，總膽紅素和堿性磷酸酶均大于正常上限的2倍，ALT/ALP為0.16；停用甲巰咪唑，先后給予異甘草酸鎂、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸和甲潑尼龍等治療后黃疸好轉(zhuǎn)，不良反應(yīng)的發(fā)生與藥品之間存在合理的時(shí)間順序；影像學(xué)檢查排除膽結(jié)石、膽道梗阻等疾病因素，因此該病例符合甲巰咪唑致膽汁淤積性肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，甲巰咪唑與不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)判斷為“很可能”。

甲巰咪唑是硫脲類抗甲狀腺藥物，是治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥的一線用藥，其常見的不良反應(yīng)包括胃腸道不適、皮疹、皮膚瘙癢等，少數(shù)患者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)或肌肉疼痛[1-2]、粒細(xì)胞缺乏、膽汁淤積性黃疸或中毒性肝炎等嚴(yán)重、罕見的不良反應(yīng)。

甲巰咪唑可導(dǎo)致短暫性、無癥狀性的血清轉(zhuǎn)氨酶升高，通常發(fā)生在最初治療的3個(gè)月內(nèi)；可導(dǎo)致有明顯臨床癥狀的特異性肝損傷，通常在用藥后2～12周發(fā)病，并以膽汁淤積型為主[3-4]，亦有混合型的報(bào)道[5]。甲巰咪唑?qū)е掠倌懶透窝椎臋C(jī)制目前尚不明確，細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)可能發(fā)揮重要作用，當(dāng)淋巴細(xì)胞被甲巰咪唑或其代謝產(chǎn)物激發(fā)，產(chǎn)生的淋巴因子可減少膽汁的流動(dòng)而導(dǎo)致膽汁淤積。甲巰咪唑?qū)е履懼俜e患者的肝臟活檢可見肝臟匯管區(qū)擴(kuò)大伴炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，膽管增生，膽栓形成，以及彌漫性腫脹的肝細(xì)胞[6]。

對(duì)于甲巰咪唑?qū)е碌母螕p傷，首先考慮停用甲巰咪唑，并使用其他治療Graves病的措施，如I131治療。熊去氧膽酸可在這類膽汁淤積型肝炎病例中逆轉(zhuǎn)黃疸，若療效不佳，糖皮質(zhì)激素可作為備選藥物[7]。對(duì)于部分甲亢伴重度藥物性膽汁淤積的患者，治療性血漿置換是一種安全、快速、有效的治療措施，其不僅可快速降低血漿甲狀腺激素和抗甲狀腺抗體的水平，還可降低膽紅素水平[8]。

雖然甲巰咪唑?qū)е赂螕p傷的發(fā)生率不高，但是該藥應(yīng)用較多，因此，醫(yī)護(hù)人員和患者仍應(yīng)保持高度的重視，使用中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者肝功能，特別是在最初使用的3個(gè)月之內(nèi)，并注意提醒患者一旦出現(xiàn)惡心、皮膚瘙癢、皮膚黃染、肝部不適等情況應(yīng)及時(shí)就醫(yī)。

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A case of cholestatic hepatitis caused by methimazole tablets

SHI Wei-feng1,XU Hong-bing1,RONG Liang-liang2,FAN Guo-rong1,LIU Gao-lin1*

(1.Department of Clinical Pharmacy,Shanghai General Hospital,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 200080,China;2.School of Pharmacy,Xuzhou Medical University,Xuzhou 221004,China)

A 65-year-old woman developed severe jaundice at one month after receiving methimazole (20 mg,qd) for the treatment of hyperthyroidism.The patient was diagnosed with cholestatic hepatitis.She was hospitalized twice for reducing jaundice,and her jaundice index improved markedly at 50 d after withdrawing methimazole.

Methimazole;Adverse reactions;Cholestatic hepatitis;Jaundice;Liver injury

2016-10-08

1.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，上海 200080；2.徐州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 徐州 221004

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201708030