孫 悅，馬淑梅

造影劑腎病的研究進(jìn)展

孫 悅，馬淑梅*

造影劑腎病是造影劑在臨床應(yīng)用過程中出現(xiàn)的常見并發(fā)癥，不僅影響患者的腎功能，降低預(yù)后，延長(zhǎng)患者的住院時(shí)間，同時(shí)增加治療期間的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，造影劑腎病逐漸受到醫(yī)務(wù)工作者的關(guān)注。本文對(duì)造影劑腎病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

造影劑腎??；急性腎損傷；發(fā)病機(jī)制；危險(xiǎn)因素；防治措施

0 引言

造影劑腎病(Contrast-induced nephropathy，CIN)是造影劑在臨床應(yīng)用過程中出現(xiàn)的常見并發(fā)癥，目前已成為醫(yī)源獲得性急性腎損傷的第3位病因。臨床上CIN尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，歐洲泌尿生殖學(xué)會(huì)(ESUR)提出的標(biāo)準(zhǔn)得到廣泛認(rèn)可：在排除其他病因的前提下，血管內(nèi)注射碘造影劑后3 d內(nèi)腎功能發(fā)生損害，血清肌酐水平升高0.5 mg/dL (44.2 μmol/L)或比基礎(chǔ)值升高25%[1]。

1 CIN的流行病學(xué)

由于各研究者采取的診斷標(biāo)準(zhǔn)及研究人群不同，得到的CIN發(fā)病率大不相同。一項(xiàng)薈萃分析顯示，CIN的發(fā)病率可在1%～30%內(nèi)波動(dòng)[2]。很多患者盡管血清肌酐水平或肌酐清除率在正常范圍內(nèi)波動(dòng)仍可被診斷為CIN。

2 臨床常用造影劑的種類及應(yīng)用

碘造影劑的使用已有六十多年的歷史，其發(fā)展經(jīng)歷了從無機(jī)碘到有機(jī)碘、從離子型到非離子型等階段，不同物理性能的造影劑應(yīng)用于不同的臨床檢查方法，其不良反應(yīng)的差異顯著。

2.1 離子型造影劑(Ionic contrast media) 為第一代碘造影劑，按結(jié)構(gòu)分為單酸單體和單酸二聚體。單酸單體代表藥物有泛影葡胺(多用于泌尿系造影、心臟血管造影、腦血管造影等)、碘他拉葡胺(主要用于泌尿系造影)等；單酸二聚體的代表藥物有碘克沙醇(主要用于椎管內(nèi)造影)。離子型造影劑性質(zhì)穩(wěn)定，但水溶性差、滲透壓高，引起的不良反應(yīng)發(fā)生率高，機(jī)體的耐受性差，逐漸被第2代非離子型造影劑所取代。

2.2 非離子型造影劑(Non-ionic contrast media) 為第2代碘造影劑，相比于第1代碘造影劑，增加了親水性，降低了黏度及毒性，其滲透壓低，接近血漿，產(chǎn)生的不良反應(yīng)小，生物安全性良好，目前已廣泛應(yīng)用于心臟、血管造影和CT增強(qiáng)掃描，代表藥物有碘海醇、碘維索、碘異肽醇、碘普羅胺等。一項(xiàng)研究表明，相對(duì)于離子型造影劑，非離子型造影劑引起輕中度不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較小，但二者引起致死性風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率無明顯差異[3]。

3 CIN的發(fā)病機(jī)制

CIN的發(fā)病機(jī)制由多種因素參與，機(jī)制較復(fù)雜，目前尚未完全闡明，主要有以下幾個(gè)方面。

3.1 腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變及腎臟髓質(zhì)缺血性損傷 此為CIN發(fā)病機(jī)制中最主要的因素。造影劑進(jìn)入機(jī)體血管后引起血漿滲透壓升高，血容量增加，因此腎血管開始出現(xiàn)短暫的擴(kuò)張，時(shí)間約為20 min，隨后由于滲透性利尿的作用，血容量減少，開始長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)的血管收縮，時(shí)間為4 h或更長(zhǎng)[4-5]。此過程造成腎臟血流動(dòng)力學(xué)的改變，使腎臟血流重新分配，髓質(zhì)相對(duì)缺氧，因而腎小管上皮細(xì)胞缺血缺氧。同時(shí)，造影劑的高滲作用使其經(jīng)腎小管排泄，由此腎臟髓質(zhì)的鈉水轉(zhuǎn)運(yùn)負(fù)荷增加，加重了髓質(zhì)的能量代謝及耗氧，從而引發(fā)急性腎損傷[6]。

3.2 腎小管的直接損傷 ①造影劑對(duì)腎小球系膜及腎小管細(xì)胞均有直接毒性，這種機(jī)制能夠引起細(xì)胞能量供應(yīng)不足、鈣離子失衡、細(xì)胞凋亡及氧化應(yīng)激[7]。②當(dāng)造影劑使腎臟發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)改變從而引起缺血缺氧損傷時(shí)，黃嘌呤氧化酶被激活，分解腺苷而產(chǎn)生活性氧(ROS)[8]。活性氧的細(xì)胞毒作用可以直接引起腎小管損害而影響腎功能。

3.3 腎小管的間接損傷 ①使用造影劑后，腎臟血流重新分布，髓質(zhì)相對(duì)缺氧，血液流向皮質(zhì)，髓袢升支粗段由于對(duì)缺氧較敏感而發(fā)生損傷。同時(shí)，在造影劑的高滲作用下，腎臟排泄量增加，加重髓質(zhì)負(fù)荷，增加需氧量，進(jìn)一步加重了腎臟的缺血缺氧損傷，引起腎小管上皮細(xì)胞死亡[9]。②造影劑還可以增加血液黏稠度，使髓質(zhì)血管中的紅細(xì)胞聚集，減低其流速甚至停滯，紅細(xì)胞攜氧能力下降，使髓質(zhì)的缺氧損傷進(jìn)一步加重[10]。

3.4 腎小管阻塞 ①造影劑引起的滲透性利尿增加尿酸鹽和草酸鹽的形成，二者沉積使腎小管發(fā)生堵塞，加重腎小管損傷。②造影劑中的電解質(zhì)含量較多，使Tamm-Horsfall蛋白分泌量增加，腎小管上皮細(xì)胞在ROS的作用下壞死、凋落，結(jié)合Tamm-Horsfall蛋白后形成膠狀物，使腎小管堵塞，損害腎功能[11]。

3.5 其他 研究發(fā)現(xiàn)，50%經(jīng)皮動(dòng)脈導(dǎo)管介入治療的患者可在腎臟微血管內(nèi)發(fā)現(xiàn)微膽固醇栓子，急性膽固醇栓塞綜合征的發(fā)生率約為1%。有學(xué)者認(rèn)為，這種急性腎損傷并非造影劑本身直接引起，但與造影過程相關(guān)，因此可視為CIN的病理生理過程[10]。也有學(xué)者認(rèn)為，膽固醇栓子應(yīng)與CIN鑒別診斷。②造影劑可使腎臟血管活性物質(zhì)改變，包括一氧化氮、前列腺素、腺苷、多巴胺、內(nèi)皮素、抗利尿激素、血管緊張素Ⅱ等，導(dǎo)致血管收縮，加重腎臟髓質(zhì)缺血[12]。

4 早期預(yù)警標(biāo)志物

使用造影劑后，急性腎損傷(Acute kidney injury，AKI)的發(fā)生不僅影響患者預(yù)后，還延長(zhǎng)患者的住院時(shí)間、增加治療期間的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此，對(duì)于AKI的早發(fā)現(xiàn)尤為重要。

4.1 血清肌酐(Serum creatinine，Scr) 由ESUR提出的CIN的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，將Scr作為衡量使用造影劑后急性腎損傷的主要指標(biāo)。Scr也是目前臨床上評(píng)價(jià)腎功能應(yīng)用最廣泛的化驗(yàn)指標(biāo)。但Scr的水平受體重、性別、年齡、肌肉等多種因素影響，且當(dāng)腎小球?yàn)V過率下降超過50%時(shí)，Scr才會(huì)超過正常值，所以該指標(biāo)并非是早期診斷CIN的理想指標(biāo)[13]。

4.2 腎損傷因子(Kidney injury molecule-1,KIM-1) KIM-1是1998年Ichimura等[14]在大鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，其在正常腎臟組織中表達(dá)極少，當(dāng)腎臟發(fā)生缺血損傷時(shí)，該因子在近端腎小管上皮細(xì)胞中表達(dá)迅速增加。有研究者監(jiān)測(cè)了注射造影劑后大鼠的腎臟組織病理改變、腎功能及尿KIM-1濃度，結(jié)果顯示，早期腎功能無明顯異常時(shí)腎臟病理已出現(xiàn)損傷，此時(shí)尿KIM-1濃度顯著升高[15]。因此，KIM-1可作為造影劑腎病早期診斷的標(biāo)志物。

4.3 血清胱抑素C (Cys C) Cys C為半胱氨酸蛋白酶抑制劑，目前已有學(xué)者指出，Cys C在反映腎小球?yàn)V過功能方面較Scr更敏感[16]，且其不易受體重、性別、年齡、肌肉等因素的影響。Cys C對(duì)于早期診斷及預(yù)測(cè)AKI有很高的應(yīng)用價(jià)值[17]。

4.4 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)性載脂蛋白(Neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL) NGAL是載脂蛋白超家族成員，由1條含178個(gè)氨基酸殘基多肽鏈構(gòu)成。NGAL的二聚體在中性粒細(xì)胞上表達(dá)，作為防御鐵載體的固有免疫系統(tǒng)[18]。在缺血及腎毒性因素導(dǎo)致的急性腎損傷后，NGAL在腎臟的表達(dá)增加，該性質(zhì)使NGAL成為急性腎損傷的早期標(biāo)志物。

Cristina等[19]對(duì)458例合并高危因素的患者進(jìn)行研究，檢測(cè)使用造影劑前后2、6、24、48 h的血、尿NGAL水平，結(jié)果表明，6 h內(nèi)血NGAL>179 ng/mL是使用造影劑后1年內(nèi)不良事件發(fā)生的獨(dú)立預(yù)警標(biāo)志物，6 h內(nèi)尿NGAL<20 ng/mL和血NGAL<179 ng/mL是排除AKI的可靠標(biāo)志物。

4.5 其他 白細(xì)胞介素-18、肝臟型脂肪酸結(jié)合蛋白、尿纖維蛋白原、尿酸等指標(biāo)的變化均對(duì)造影劑腎病的診斷有應(yīng)用價(jià)值。

5 危險(xiǎn)因素

Mehran等[20]將PCI后CIN相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行分層及評(píng)分(見表1)，用于指導(dǎo)高危人群對(duì)于CIN的防治。其中，總分≤5分為低危，發(fā)生率為7.5%；總分6～10分為中危，發(fā)生率為14.0%；總分11～15分為高危，發(fā)生率為26.1%；總分≥16分為極高危，發(fā)生率為57.3%。

表1 PCI后CIN相關(guān)危險(xiǎn)因素分層及評(píng)分

5.1 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS) OSAHS可引起夜間缺氧、胸腔負(fù)壓增加，導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能受損、新陳代謝失衡等病理生理改變。此種病理生理改變易引起冠心病患者造影劑腎病的發(fā)生[21-22]。

5.2 超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP) hs-CRP是重要的炎性因子之一，多項(xiàng)研究表明，PCI術(shù)前hs-CRP水平與術(shù)后發(fā)生CIN有一定的相關(guān)性[23-24]，因此，hs-CRP是CIN的危險(xiǎn)因素。

5.3 血清白蛋白(Serum albumin，SA) 研究顯示，SA是造影劑腎病的獨(dú)立預(yù)警標(biāo)志物。Sani等[25]研究顯示，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后發(fā)生AKI者的SA水平較不發(fā)生AKI的患者明顯降低。

另外，也有研究顯示，高脂血癥、敗血癥、腫瘤、器官移植及高尿酸血癥等也是CIN的高危因素，其相關(guān)性仍需大量試驗(yàn)證實(shí)。

6 防治措施

6.1 嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，評(píng)估危險(xiǎn)因素 在使用造影劑前應(yīng)明確患者有無造影檢查指征，如無明確指征，應(yīng)盡量避免使用造影劑。對(duì)于合并高危因素且必須行造影檢查的患者，使用造影劑前應(yīng)盡力糾正或減少危險(xiǎn)因素，如：OSAHS的患者在使用造影劑前，應(yīng)予以持續(xù)氣道正壓通氣改善低通氣狀態(tài)[22]；口服二甲雙胍者停藥48 h，若使用造影劑后Scr無明顯變化，48 h后重新開始口服[1]等。使用造影劑后24～72 h內(nèi)應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功。避免短期內(nèi)重復(fù)使用造影劑，兩次造影檢查最好間隔3個(gè)月以上。

6.2 造影劑的選擇 很多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，低滲造影劑引起的腎毒性發(fā)生率低于高滲造影劑，1993年Barrett等[26]發(fā)表的Meta分析具有里程碑的意義。但等滲造影劑在預(yù)防CIN方面較低滲造影劑是否更有優(yōu)勢(shì)，國(guó)內(nèi)外的研究結(jié)果不一。

不同造影劑的黏度不同，其黏度受溫度影響，且造影劑的黏度對(duì)CIN的發(fā)病率也有一定影響。有研究表明，造影劑從室溫(20 ℃)加熱到37 ℃，黏度下降約50%[27]，因此，提高造影劑注入機(jī)體時(shí)的溫度可降低CIN發(fā)病率，但加熱造影劑以降低CIN發(fā)病率仍需大量研究證實(shí)。

6.3 造影劑的用量(Contrast volume，CV) 關(guān)于造影劑的用量，目前廣泛認(rèn)可的觀點(diǎn)：患者腎小球?yàn)V過率不超過60 mL/(min·1.73 m2)時(shí)，造影劑的使用劑量應(yīng)控制在100 mL之內(nèi)[28]。目前CV/eGFR預(yù)測(cè)CIN發(fā)生已成為近年來研究熱點(diǎn)，CV/eGFR比值可作為CIN發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，相關(guān)文獻(xiàn)顯示，CV/eGFR<1.0可降低慢性腎功能不全患者PCI術(shù)后CIN的發(fā)病率及改善預(yù)后[29]。

6.4 藥物預(yù)防 目前還沒有被配準(zhǔn)用于CIN預(yù)防的藥物，但近年來大量關(guān)于CIN的研究表明，多種藥物對(duì)CIN具有預(yù)防作用。

6.4.1 腺苷受體拮抗劑 氨茶堿可阻斷腺苷對(duì)腎臟血管的收縮作用，增加腎血流量，對(duì)腎小管有一定的保護(hù)作用[30]。有研究顯示，冠狀動(dòng)脈造影前采用氨茶堿200 mg 2次/d口服治療的患者，手術(shù)前后的Scr、GFR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[31]。

6.4.2 他汀類 他汀類藥物在發(fā)揮調(diào)脂作用的同時(shí)，具有抗炎、抗氧化、抑制血小板聚集及抑制內(nèi)皮素等作用，薈萃分析(n=2 509)表明，短期大劑量應(yīng)用阿托伐他汀可降低冠狀動(dòng)脈造影患者術(shù)后CIN的發(fā)生率及血液透析風(fēng)險(xiǎn)[32]。

6.4.3 N-乙酰半胱氨酸(NAC) NAC具有抗氧化及清除自由基的功能，還能與NO結(jié)合形成穩(wěn)定且有效的血管擴(kuò)張劑而使腎血管擴(kuò)張，對(duì)腎臟有保護(hù)作用。薈萃分析(n=3 824)表明，NAC可預(yù)防腎功能受損及造影劑用量<140 mL的PCI術(shù)后患者CIN的發(fā)生[33]。NAC對(duì)CIN的預(yù)防作用目前在國(guó)內(nèi)外仍存在爭(zhēng)議，最終結(jié)論仍需大量試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明。

6.4.4 普羅布考 普羅布考在臨床上主要用于高膽固醇血癥的治療，在降低血清膽固醇的同時(shí)，具有抗氧化及抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。Wang等[34]對(duì)小鼠的試驗(yàn)表明，普羅布考能夠有效降低CIN的發(fā)生率，其機(jī)制可能為普羅布考通過降低腎臟的氧化應(yīng)激，從而加速腎臟功能及病理的恢復(fù)。

另外，國(guó)內(nèi)外均有研究者致力于鈣通道阻滯劑、多巴胺受體激動(dòng)劑(非諾多泮)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)及血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、抗壞血酸、烏司他丁、心房鈉尿肽、別嘌呤醇、甘露醇、呋塞米、前列腺素E1等藥物對(duì)CIN的預(yù)防作用研究，其最終結(jié)論仍需要大量研究證實(shí)。

6.5 水化療法 水化能夠在增加血容量的同時(shí)稀釋血管內(nèi)造影劑，增加血管舒張因子合成，使腎臟髓質(zhì)部的缺血缺氧環(huán)境得以改善。①生理鹽水是較常用的水化療法方案。Chien等[35]以小鼠為對(duì)象進(jìn)行研究，在使用釓雙胺造影劑前后12 h，每4 h予實(shí)驗(yàn)組小鼠注射生理鹽水(4 mL/kg)。結(jié)果表明，生理鹽水水化能夠有效阻止CIN的發(fā)生。②碳酸氫鈉水化是近年來新起的水化方案，眾多研究者將碳酸氫鈉水化與生理鹽水水化兩種方案做比較，較多研究者認(rèn)為，碳酸氫鈉較生理鹽水能夠更有效地預(yù)防CIN的發(fā)生[36-37]。目前水化療法是被廣泛接受的有效干預(yù)CIN發(fā)病率的方法，但心功能不全的患者慎用此治療方法。

6.6 肢體缺血預(yù)處理(LIPC) 使用造影劑前給予肢體反復(fù)短暫的缺血再灌注，不會(huì)對(duì)肢體產(chǎn)生損傷的疊加，反而會(huì)激發(fā)機(jī)體內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，增加NO生成，誘導(dǎo)腎臟耐受長(zhǎng)時(shí)間的缺血，從而預(yù)防CIN的發(fā)生。Er等[38]研究LIPC對(duì)CIN的預(yù)防作用，結(jié)果表明，經(jīng)缺血預(yù)處理患者的CIN發(fā)生率明顯降低。

6.7 血液透析 使用造影劑后立即行血液透析，可有效清除體內(nèi)的造影劑，清除率高達(dá)60%～90%，但并不能預(yù)防CIN的發(fā)生。ESUR不推薦使用血液透析預(yù)防CIN[1]。血液透析的高風(fēng)險(xiǎn)、高費(fèi)用使得在臨床上較少用于CIN的預(yù)防與治療。但Rey等[39]報(bào)道，針對(duì)高危人群，使用造影劑后血液透析可作為有效的防治措施。

7 預(yù)后

CIN大多屬于亞臨床型，多數(shù)無少尿等臨床表現(xiàn)。有報(bào)道，大部分造影劑所致AKI是一過性的，3個(gè)月內(nèi)多數(shù)可恢復(fù)到基線水平，但18.6%的患者依然存在持續(xù)性腎臟損害(冠脈造影術(shù)后3個(gè)月時(shí)eGFR比基線下降25%)[40]。McDonald等[41]證實(shí)，對(duì)于AKI相關(guān)的預(yù)后不良患者，靜脈使用造影劑并不是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。

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Research progress of contrast-induced nephropathy

SUN Yue,MA Shu-mei*

(Department of Cardiology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Contrast-induced nephropathy (CIN) is a common complication during the contrast use in clinic,which not only affects patients′ renal function and prognosis,but also lengthens the hospital stay and increases the financial burden.Hence,CIN has gradually gained the attention of doctors. In this paper,research progress of CIN was reviewed.

Contrast-induced nephropathy;Acute kidney injury;Pathogenesis;Risk factors;Prevention and treatment measures

2016-10-15

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第一心血管內(nèi)科，沈陽(yáng) 110004

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201708025