李嘉茵，王向東

（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院，廣東 廣州 510515）

·藥房管理·

醫(yī)院靜脈用藥調(diào)配中心普通胰島素輸液配伍禁忌分析

李嘉茵，王向東

（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院，廣東 廣州 510515）

目的 提高審方藥師業(yè)務(wù)水平，保障臨床合理、安全用藥。方法 依據(jù)藥品說明書等相關(guān)資料和醫(yī)院靜脈用藥調(diào)配中心審核胰島素輸液醫(yī)囑的情況，總結(jié)和分析普通胰島素與其他藥物的禁忌配伍。結(jié)果 普通胰島素不能與偏酸性和偏堿性藥物配伍，不能與含有巰基或亞硫酸鹽的藥物配伍，與抗感染藥物、抗腫瘤藥物、中藥注射劑等多種藥物存在配伍禁忌。結(jié)論 審方藥師應(yīng)嚴(yán)格審核胰島素靜脈輸液的配伍禁忌，保證臨床用藥安全、有效。

普通胰島素；靜脈用藥調(diào)配中心；配伍禁忌；合理用藥

胰島素是由A、B兩條肽鏈組成的酸性蛋白質(zhì)，兩鏈之間通過兩個二硫鍵以共價相連，可被胃腸消化酶所破壞，故口服無效。普通胰島素未經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾或添加劑處理，為無色澄明液體，通常皮下注射使用，也可靜脈注射或肌肉注射，是目前臨床唯一可以靜脈滴注的胰島素制劑。臨床使用時應(yīng)依據(jù)患者具體情況選擇合適的給藥劑量和給藥方式，特別是需要補(bǔ)充能量的糖尿病患者，在輸入含葡萄糖的液體時應(yīng)同時滴注胰島素。在我院靜脈用藥調(diào)配中心，常見葡萄糖注射液中加入普通胰島素與其他藥物配伍靜脈滴注。本研究中依據(jù)藥品說明書、《459種中西藥注射劑配伍變化及臨床應(yīng)用檢索表》及相關(guān)文獻(xiàn)，對普通胰島素在輸液中與其他注射用藥物常見的配伍禁忌情況進(jìn)行總結(jié)和分析，為臨床合理用藥提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

依據(jù)藥品說明書、《新編藥物學(xué)》（第17版）、《中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南》、《459種中西藥注射劑配伍變化及臨床應(yīng)用檢索表》及相關(guān)文獻(xiàn)等資料，對我院靜脈用藥調(diào)配中心靜脈滴注胰島素時常見配伍禁忌進(jìn)行總結(jié)，歸納出與胰島素不可配伍使用的藥品名稱與類別，并分析存在配伍禁忌的原因。

2 結(jié)果與分析

2.1 結(jié)果

靜脈滴注普通胰島素時不可配伍使用的常用注射藥物[1－2]見表1。

2.2 分析

2.2.1 普通胰島素載體溶劑的選擇

胰島素等電點(diǎn)是pH介于5.34～5.45，其降解機(jī)理有脫酞胺反應(yīng)和聚合反應(yīng)2種。有研究表明，pH是影響胰島素溶液穩(wěn)定性的重要因索，胰島素降解反應(yīng)速率在酸性（pH＜7）溶液中隨pH降低而增大，而在堿性（pH＞7）溶液中則隨pH的降低而減小，即溶液pH越接近其等電點(diǎn)其穩(wěn)定性越好。由于早期純化工藝的局限性，胰島素注射液中含有一定量的蛋白酶，而酸性環(huán)境可以抑制蛋白酶對胰島素的降解，因此胰島素處方是酸性的（pH為2.5～3.5）。胰島素在酸性條件下易引起A21位門冬酰胺的脫氨基反應(yīng)，從而降低穩(wěn)定性。隨著胰島素純化工藝的提高，蛋白水解酶的含量已經(jīng)大大降低，也無須再保持酸性環(huán)境，于是研制出了中性胰島素注射液（pH為6.9～7.8）[3]，穩(wěn)定性更好。因此，0.9%氯化鈉注射液（pH為4.5～7.0）、5% 或10%葡萄糖注射液（pH為3.2～5.5）、葡萄糖氯化鈉注射液（pH為3.5～5.5）、右旋糖酐（pH為3.5～6.5）、能量合劑（pH為5.5）、全胃腸外營養(yǎng)藥（pH為5.0～6.0）等均可作為載體溶劑，但偏酸性和偏堿性溶液均不宜作為載體溶劑，如5%碳酸氫鈉注射液（pH為 7.5～8.5）；20%甘露醇（pH為4.5～6.5）為超飽和溶液，加入任何藥物均易結(jié)晶，不宜作為溶劑；亞硫酸鹽可導(dǎo)致胰島素的二硫鍵斷裂，目前臨床使用的復(fù)方氨基酸（pH為5.5～7.0）有部分品種加入焦亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉作為抗氧化劑，含量一般為0.015%～0.050%，不可作為溶劑使用。

表1 與胰島素不可配伍使用的注射藥物

2.2.2 與抗腫瘤藥物的配伍禁忌

對于合并腫瘤和糖尿病的患者，臨床常在抗腫瘤藥物的葡萄糖配伍液中加入胰島素，用以抵消葡萄糖載體溶液帶來的血糖波動[4]。其中可配伍的抗腫瘤藥物有環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、柔紅霉素、博來霉素、放線菌素D等[1]。據(jù)報道，表柔吡星、柔紅霉素、吡柔比星、奧沙利鉑、卡鉑等與胰島素在5%葡萄糖注射液中配伍穩(wěn)定。此方法是經(jīng)驗(yàn)性配伍用藥或在實(shí)驗(yàn)條件下的觀察結(jié)果，而在臨床實(shí)際應(yīng)用中配伍是否適當(dāng)及輸液是否安全尚不能確定[5－9]。

2.2.3 與抗感染藥物的配伍禁忌

糖尿病患者體內(nèi)代謝功能紊亂，導(dǎo)致機(jī)體多種防御功能缺陷，細(xì)胞免疫及體液免疫功能減退，易誘發(fā)各種感染，臨床也常見抗感染藥物與胰島素在輸液中的配伍使用。亞胺培南含有巰基，兩性霉素B偏堿性（pH為7.2～8.0），培氟沙星、氟羅沙星等因分子結(jié)構(gòu)的原因，靜脈滴注時需以葡萄糖注射液為溶劑，但均與胰島素有配伍禁忌。另外，藥品說明書已注明需要單獨(dú)輸注的藥物，也不可與胰島素配伍使用，包括頭孢曲松鈉、左氧氟沙星、伏立康唑、米卡芬凈、卡泊芬凈、阿昔洛韋、噴昔洛韋、膦甲酸鈉等。

2.2.4 與中藥注射劑的配伍禁忌

中藥注射劑是指批準(zhǔn)文號為“國藥準(zhǔn)字Z”類的注射制劑。中藥注射劑成分復(fù)雜，由于受生產(chǎn)工藝的限制，大多數(shù)中藥注射劑中含有的蛋白質(zhì)、生物大分子等具有抗原性或半抗原性物質(zhì)，與胰島素配伍使用可引起過敏反應(yīng)，嚴(yán)重者可危及生命[10]。因此，中藥注射劑應(yīng)單獨(dú)使用，嚴(yán)禁混合配伍，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥[11]，包括胰島素在內(nèi)的任何藥物均不得混合使用。

2.2.5 與其他注射用藥物的配伍禁忌

含巰基的藥物會與胰島素的二硫鍵相互作用，使胰島素結(jié)構(gòu)改變（二硫鍵斷裂），觸發(fā)免疫反應(yīng)，產(chǎn)生胰島素自身抗體（IAA）[12]，降低胰島素生物活性而影響血糖水平。臨床常用的具有巰基結(jié)構(gòu)的注射藥物有美司鈉、谷胱甘肽、甲巰丙脯酸、硫普羅寧、亞胺培南等。硫辛酸為B族維生素，其本身不含巰基，但在體內(nèi)可代謝為含巰基的二氫硫辛酸，故亦為配伍禁忌。

亞硫酸鹽、半胱氨酸等具有較強(qiáng)還原性的藥物常以輔料成分加入某些注射劑中作為抗氧化劑，胰島素的二硫鍵可因其還原作用斷裂而產(chǎn)生降解。這些藥物包括以焦亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉為輔料的硫酸慶大霉素、硫酸阿米卡星、依替米星、氯霉素、胃復(fù)安、復(fù)方甘草酸苷、依達(dá)拉奉、硫辛酸、維生素K1、維生素C、酚磺乙胺、地塞米松磷酸鈉、長春西汀、復(fù)方氨基酸等注射劑，以及含有半胱氨酸結(jié)構(gòu)或成分的谷胱甘肽、奧曲肽、依達(dá)拉奉、注射用復(fù)合輔酶等。

胰島素只應(yīng)加入已知具有相容性的混合液中，有些不很明確的自然來源物質(zhì)有可能含有蛋白質(zhì)分解酶的雜質(zhì)，因此不應(yīng)與胰島素相混合，包括一些白蛋白制劑、全血和血漿及部分生物制劑。如注射用尿激酶是一種能激活纖維蛋白溶酶原的酶（輔料包括人血白蛋白），尤瑞克林（人尿激肽原酶）也是一種蛋白水解酶，腦蛋白水解物注射劑、水解蛋白應(yīng)單獨(dú)使用。建議以上生物制劑均不與胰島素混合使用。

有文獻(xiàn)報道，胰島素容易與2價金屬離子如Ca2＋和Zn2＋形成復(fù)合物，因此，這些物質(zhì)在輸液瓶中不應(yīng)當(dāng)與胰島素混合[13]。在胰腺β細(xì)胞中，由于存在很高濃度的胰島素、Ca2＋、Zn2＋，有利于二鋅胰島素六聚體的形成，而這種六聚體之間的結(jié)合可能是由Ca2＋連接2個六聚體而驅(qū)動的[14]。人體中，六聚體是儲存形式，單體是吸收形式，胰島素處于解聚平衡中。在胰島素與含鈣制劑的輸液中，由于 Ca2＋的存在，有利于六聚體的形成，單體減少而延緩吸收，但不存在胰島素與 Ca2＋或Zn2＋之間的配伍禁忌，因此胰島素與氯化鈣、葡萄糖酸鈣、復(fù)方氯化鈉注射液、復(fù)方乳酸鈉注射液等含鈣制劑可以配伍[1]，但應(yīng)盡量避免胰島素因Ca2＋而延緩藥效的影響，建議不要配伍。

藥品說明書已注明“不應(yīng)與任何其他藥物混合使用”的注射用藥物，應(yīng)單獨(dú)使用靜脈滴注，包括普通胰島素在內(nèi)的任何藥物均不可與之配伍使用。我院臨床常用此類藥品有奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、埃索美拉唑、生長抑素、多烯磷脂酰膽堿、丙戊酸鈉、氨溴索、托拉塞米、丙氨酰谷氨酰胺、蔗糖鐵、多種微量元素、環(huán)孢素、骨肽、骨瓜提取物、小牛血清去蛋白提取物、鹿瓜多肽、丹參酮ⅡA磺酸鈉等。

3 結(jié)語

我院臨床常見胰島素與其他藥物配伍靜脈滴注，而胰島素注射液與抗感染藥物、抗腫瘤藥物、中藥注射劑等多種藥物存在配伍禁忌，因此特別提示審方藥師，應(yīng)努力學(xué)習(xí)，嚴(yán)格掌握相關(guān)知識，認(rèn)真審核胰島素在靜脈輸液中的配伍使用，以確保臨床用藥安全、合理。

[1]張石革，崔 嶸，袁 英，等.459種中西藥注射劑配伍變化及臨床應(yīng)用檢索表[Z].北京：北京科學(xué)技術(shù)出版社，2014.

[2]李國鋒，楊 凌.6759對藥物配伍速查與釋疑手冊[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2015：103.

[3]丁曉麗，李湛軍，辛中帥.胰島素注射液質(zhì)量現(xiàn)狀及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)研究[J].中國藥房，2015，26（27）：3849－3852.

[4]彭家志，何爭民.胰島素與欖香烯在葡萄糖注射液中的配伍穩(wěn)定性考察[J].中國藥業(yè)，2017，26（1）：13－15.

[5]李雅靜，王 晨.注射用鹽酸表柔比星與胰島素在葡萄糖注射液中的配伍穩(wěn)定性考察[J].中國藥師，2012，15（9）：1296－1298.

[6]李雅靜，王 晨，陳 雷，等.注射用鹽酸柔紅霉素與胰島素在葡萄糖注射液中的配伍穩(wěn)定性考察[J].中國藥師，2011，14（9）：1359－1360.

[7]陳麗英，何秀云，王志威.注射用吡柔比星與胰島素在葡萄糖注射液中的配伍穩(wěn)定性[J].藥物與臨床，2016（3）：72－73.

[8]邱 瀾，呂景燕，莊 茜.腫瘤伴糖尿病患者使用的奧沙利鉑與兩種輸液配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)[J].中國藥業(yè)，2010，19（8）：26－27.

[9]王 晨，趙春杰，胡建平，等.注射用卡鉑與胰島素在葡萄糖注射液中的配伍穩(wěn)定性[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2010，30（21）：1860－1861.

[10]林接玉，王 燕，黃建勇.我院靜脈用藥調(diào)配中心普通胰島素使用情況調(diào)查分析[J].中國藥業(yè)，2014，23（7）：42－44.

[11]國家中醫(yī)藥管理局.中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則[Z].國中醫(yī)藥醫(yī)政發(fā)〔2010〕30號.

[12]劉 敏，尹士男 .胰島素自身免疫綜合征[J].藥品評價，2015，12（11）：34－38.

[13]郭 進(jìn)，陳奇斌.胰島素在臨床輸液中的合理應(yīng)用[J].中國綜合臨床，2004，20（9）：858.

[14]田衛(wèi)群.胰島素透口腔粘膜作用機(jī)理研究[D].武漢：華中科技大學(xué)，2003.

Incompatibility of Regular Insulin for Intravenous Drip

Li Jiayin，Wang Xiangdong
（Nanfang Hospital of Southern Medical University，Guangzhou，Guangdong，China 510515）

Objective To raise the professional level of prescription－checking pharmacists and ensure the rationality and safety of clinical drug use.M ethods To sum up and analyze the incompatibility of regular insulin with other drugs according to the drug instructions and other relevant information，and the situation of the checking of insulin injection prescriptions by pharmacists in our hospital′s PIVAS.Results Regular insulin for intravenous drip was incompatible with acidic and alkaline drugs，drugs contained sulfydryl，sulfite and antiinfective drugs，antineoplastic drugs，traditional Chinese medicine injection and other drugs.Conclusion Prescription－checking pharmacists should strengthenly check incompatibility of insulin for intravenous drip to ensure the effectiveness and safety of clinical drugs.

regular insulin；PIVAS；incompatibility；rational drug use

R954；R977.1＋5

A

1006－4931(2017)16－0093－03

2017－04－10)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.16.033

李嘉茵（1984－），大學(xué)本科，藥師，研究方向?yàn)獒t(yī)院藥學(xué)，（電話）020－62787956。

王向東（1964－），大學(xué)本科，主管藥師，研究方向?yàn)獒t(yī)院藥學(xué)，（電子信箱）wxdlxy＠sohu.com。