劉 紅 徐瑞芳

（上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院，上海 201199）

磷酸奧司他韋聯(lián)合抗病毒口服液治療甲型H1N1流感的臨床觀察

劉 紅 徐瑞芳

（上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院，上海 201199）

目的 對(duì)磷酸奧司他韋聯(lián)合抗病毒口服液治療甲型H1N1流感（風(fēng)熱證）的臨床療效及安全性進(jìn)行研究及判定，并探討其機(jī)制。方法 將患者120例按隨機(jī)分為對(duì)照組與治療組，各60例，治療組給予患者磷酸奧司他韋聯(lián)合抗病毒口服液治療，對(duì)照組給予患者單用抗病毒口服液治療，并對(duì)比兩組患者第3日、5日的體溫恢復(fù)率，臨床癥狀積分改善率、流感病毒轉(zhuǎn)陰率及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 觀察組甲型H1N1流感風(fēng)熱證患者的3 d、5 d的體溫恢復(fù)率，臨床癥狀積分改善率、流感病毒轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組（P<0.05），觀察組治療后血清白細(xì)胞介素-4（IL-4）、γ干擾素（IFN-γ）及IFN-γ/IL-4水平改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 磷酸奧司他韋治療甲型H1N1流感聯(lián)合抗病毒口服液治療臨床療效顯著，不良反應(yīng)小，甲流病毒抗原轉(zhuǎn)陰率高。

甲型H1N1 磷酸奧司他韋 H1N1流感 風(fēng)熱證

甲型H1N1流感為甲型H1N1病毒所致的急性呼吸道病變，甲型H1N1流感主要含有人流感、禽流感及豬流感3類(lèi)流感的DNA片段，具有較高的傳染率，并且早期征狀與普通感冒相似，臨床中較難分辨。甲型H1N1流感對(duì)患者的身體健康造成嚴(yán)重的負(fù)面影響［1］。流感大流行的干預(yù)措施可分為藥物性和非藥物性干預(yù)措施。藥物性干預(yù)措施包括疫苗和抗病毒藥物，特異性高，干預(yù)效果好，但數(shù)量有限，覆蓋面小，特別是對(duì)于資源匱乏的國(guó)家，實(shí)現(xiàn)難度大；非藥物性干預(yù)措施包括隔離、檢疫、社會(huì)隔離、旅行措施、健康教育等，特異性和干預(yù)效果相對(duì)較弱，但易于實(shí)現(xiàn)，覆蓋面廣，也是阻止疫情蔓延的有效途徑。盡管目前該病毒對(duì)奧司他韋和扎那米韋較為敏感，但全球很多國(guó)家存在抗病毒藥物濫用的現(xiàn)象，增加了病毒耐藥性產(chǎn)生的機(jī)會(huì)。本研究旨在探討磷酸奧司他韋聯(lián)合抗病毒口服液治療甲型H1N1流感風(fēng)熱證的臨床療效及安全性?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 甲型流感診斷標(biāo)準(zhǔn)為急性發(fā)熱 （體溫≥100下，37.8℃），急性呼吸道癥狀（流涕，喉痛或咳嗽），結(jié)合甲流抗原檢測(cè)和（或）病毒培養(yǎng)從而確診（H1N1）病毒感染源［2］。中醫(yī)辨證參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》有關(guān)感冒風(fēng)熱證［3］診斷標(biāo)準(zhǔn)確定診斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；本次發(fā)熱后，體溫大于或等于37.5℃；年齡15～70歲；起病在48h以?xún)?nèi)；自愿接受該藥治療，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)及納入標(biāo)準(zhǔn)者；病例資料不完善者；合并其他臟器如肝、腎、心臟等較嚴(yán)重的原發(fā)性疾病患者；孕產(chǎn)婦。

1.2 臨床資料 將2015年10月至2016年10月本院收治的120例甲型H1N1流感風(fēng)熱證患者作為本次的研究對(duì)象。年齡21～58歲，中位年齡35歲。120例甲流患者中，癥狀均以發(fā)熱、咳嗽、頭痛、咽痛、全身酸痛等一系列臨床表現(xiàn)為主，有咽紅，扁桃體Ⅰ～Ⅱ度腫大80例；合并有雙肺呼吸音粗，但均未聞及干濕性啰音40例；X線(xiàn)檢查示胸片正常者105例，少許肺部感染15例。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果示白細(xì)胞數(shù)≥4.0～10×109/L 110例，＜4.0×109/L 101例。120名患者均采鼻咽拭子，用甲流病毒抗原快速檢測(cè)法檢測(cè)，快速檢測(cè)實(shí)驗(yàn)試劑為北京萬(wàn)泰公司的Flu A抗原斑點(diǎn)ELISA試劑，嚴(yán)格按操作指南進(jìn)行。在患者本人及家屬知情并允許的情況下采取信封式分組為對(duì)照組與觀察組各60例，觀察組男性37例，女性23例；年齡23～58歲，平均 （37.22± 4.31）歲。對(duì)照組男性39例，女性21例；年齡21～58歲，平均（36.51±4.18）歲。兩組甲型H1N1流感患者的基線(xiàn)資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 參照中國(guó)疾病預(yù)防控制中心制定的甲型H1N1流感診療方案（2009年試行版第2版）的治療指南［2］，兩組患者在入院后均給予維持機(jī)體內(nèi)電解質(zhì)及pH平衡的基礎(chǔ)治療。對(duì)照組給予磷酸奧司他韋［達(dá)菲；瑞士Roche Pharma（Schweiz）Ltd；規(guī)格為75 mg］75 mg口服，每日2次；抗病毒口服液（安徽東盛友邦制藥有限公司；藥物成分為板藍(lán)根、石膏、生地黃、知母、郁金、蘆根、廣藿香、連翹、菖蒲；規(guī)格10 mL×10支）1支口服，每日3次［4］。兩組療程均為5 d。

1.4 觀察指標(biāo) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［5］擬定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。1）體溫。體溫T≤37.3℃，且保持24 h或24 h以上為緩解。2）癥狀積分。癥狀積分根據(jù)文獻(xiàn)［5］標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定，治療后癥狀積分為0且保持24 h或24 h以上視為癥狀積分改善。3）流感病毒轉(zhuǎn)陰率。分別于治療后第3、5日（每日1次）咽拭子甲型H1N1流感病毒核酸檢測(cè)［6］。4）生化指標(biāo)。檢測(cè)治療前后血清白細(xì)胞介素-4（IL-4）、γ干擾素（IFN-γ）及IFN-γ/IL-4水平。4）不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件。兩組甲型H1N1流感患者第3、5日的體溫恢復(fù)率，臨床積分、流感病毒轉(zhuǎn)陰率及不良反應(yīng)發(fā)生率為計(jì)數(shù)資料 （%表示，χ2檢驗(yàn)）。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組體溫恢復(fù)、癥狀積分、流感病毒轉(zhuǎn)陰情況比較 見(jiàn)表1。觀察組甲型H1N1流感患者第3、5日的體溫恢復(fù)率、臨床癥狀改善率、流感病毒轉(zhuǎn)陰率均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。

表1 兩組體溫恢復(fù)、癥狀積分、流感病毒轉(zhuǎn)陰情況比較n（%）

2.2 兩組治療前后生化指標(biāo)比較 見(jiàn)表2。觀察組治療后血清IL-4、IFN-γ及IFN-γ/IL-4水平改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。

表2 兩組治療前后生化指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組治療前后生化指標(biāo)比較（±s）

組別 時(shí)間 IFN-γ/IL-4 IFN-γ（pg/mL） IL-4（pg/mL）觀察組治療前 3.51±1.09（n＝60）治療后 2.45±0.76△對(duì)照組治療前 3.54±1.80 26.47±10.17 5.88±0.74 9.66±1.36△4.85±0.33△22.12±10.95 5.29±0.53（n＝60）治療后 2.80±0.72 13.11±1.11 4.22±0.20

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 見(jiàn)表3。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

表3 兩組甲型H1N1流感患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較（n）

3 討 論

甲型H1N1流感為甲型H1N1病毒侵襲呼吸道所致的傳染性疾病，甲型H1N1病毒表面為Ⅰ型血凝素及神經(jīng)氨酸酶構(gòu)成，其神經(jīng)氨酸酶可對(duì)游離的病毒進(jìn)行堆積，從而作用于正常細(xì)胞，導(dǎo)致呼吸道上皮細(xì)胞被病毒侵蝕。咽痛、發(fā)熱、咳嗽及肌肉酸痛為該疾病的主要臨床表現(xiàn)［7］，當(dāng)患者確診為甲型H1N1病毒感染后應(yīng)當(dāng)立即給予相應(yīng)的治療，否則將導(dǎo)致嚴(yán)重的不良后果。世界衛(wèi)生組織推薦的抗病毒治療藥物為奧司他韋和扎拉米韋［8］在我國(guó)的儲(chǔ)備有限，受保存期限制，價(jià)格昂貴，且已發(fā)現(xiàn)耐奧司他韋的H1N1流感病毒株［9］。隨著社區(qū)爆發(fā)可能性的增加，耐藥風(fēng)險(xiǎn)亦隨之增加，因此探索新的經(jīng)濟(jì)而有效的治療方法非常有必要。本病屬于中醫(yī)學(xué)“時(shí)行感冒”范疇，多突然暴發(fā)、迅速蔓延。因其強(qiáng)烈傳染性特點(diǎn)，屬于中醫(yī)學(xué)“疫病”范疇。本病以風(fēng)熱犯衛(wèi)證較多，其次為衛(wèi)氣同病證，風(fēng)寒外束證最少?！皽匦吧鲜?，首先犯肺”“溫邪則熱變最速，未傳心包，邪尚在肺，肺主氣，其和皮毛，故曰在表”。溫?zé)岫拘斑M(jìn)犯人體途徑是口鼻或肌膚，熱毒之邪外襲，衛(wèi)氣被遏，與邪相抗?fàn)幑拾l(fā)熱、微惡寒、肺氣失宣，故咳嗽，熱毒爍津成痰，故見(jiàn)咳痰；溫?zé)岫拘把魟t咽痛；舌紅、苔黃、脈浮數(shù)均為溫?zé)岫拘扒忠u衛(wèi)表的表現(xiàn)。本研究以最為多發(fā)的風(fēng)熱證為觀察對(duì)象，探討中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢(shì)。

磷酸奧司他韋為奧司他韋活性代謝物的藥物前提，于機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生奧司他韋羧酸鹽，為神經(jīng)氨酸酶抑制劑，可抑制感染細(xì)胞釋放病毒，從而降低了甲型H1N1流感病毒的擴(kuò)散面積。相關(guān)研究表明，奧司他韋對(duì)神經(jīng)氨酸酶活性的抑制作用為普通藥物的3～5倍，奧司他韋于肝臟酯酶的催化作用下產(chǎn)生奧司他韋羧酸鹽［10-11］，從而與流感病毒神經(jīng)氨酸酶活性位點(diǎn)進(jìn)行結(jié)合，從而起到抑制病毒釋放的作用，結(jié)合抗病毒口服液（主要成分為板藍(lán)根、石膏、生地黃、知母、郁金、蘆根、廣藿香、連翹、菖蒲。諸藥合用可起抗病毒作用，其不良反應(yīng)較低［12］）抗病毒口服液具有芳香開(kāi)竅、清熱祛濕、涼血解毒、瀉火退熱的功效。該口服液含有多種抗病毒成分，能抑制病毒在動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制，對(duì)多種病毒有較強(qiáng)殺滅作用，對(duì)多種細(xì)菌等有明顯抑制作用，對(duì)以細(xì)菌和病毒感染的發(fā)熱、肺炎、上呼吸道感染、咽喉炎、禽流感等均具有很好的療效［13］，甲流抗原轉(zhuǎn)陰率更快。

Th1主要分泌IL-2、IFN-β、IFN-γ等，主要介導(dǎo)與細(xì)胞毒和局部炎癥有關(guān)的免疫應(yīng)答，參與細(xì)胞免疫與遲發(fā)性超敏性反應(yīng)的形成；Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-6、IL-10等，可刺激B細(xì)胞增生并產(chǎn)生抗體，與體液免疫相關(guān)［14］。有研究表明，許多疾病的發(fā)生與Th1/ Th2類(lèi)細(xì)胞失衡相關(guān)，通常將IFN-γ/IL-4作為T(mén)h1/ Th2類(lèi)細(xì)胞的比值，用于評(píng)價(jià)機(jī)體免疫狀態(tài)［15-16］。本研究數(shù)據(jù)表明磷酸奧司他韋聯(lián)合抗病毒口服液能使患者增高的IFN-γ水平及IFN-γ/IL-4比值降低，逆轉(zhuǎn)Th1/Th2的失衡，減少機(jī)體的免疫炎癥損傷，從而減輕氣道炎癥，清除病原體。

本文研究數(shù)據(jù)顯示，觀察組甲型H1N1流感患者第3日的體溫恢復(fù)率為66.67%，臨床癥狀消失率為80.00%、流感病毒轉(zhuǎn)陰率為86.67%，均優(yōu)于對(duì)照組，不僅如此，治療第5日的體溫恢復(fù)率、臨床癥狀消失率、流感病毒轉(zhuǎn)陰率亦優(yōu)于對(duì)照組，進(jìn)一步說(shuō)明了甲型H1N1流感患者聯(lián)合使用磷酸奧司他韋和抗病毒口服液治療可提高臨床療效。觀察組甲型H1N1流感患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為3.33%，對(duì)照組為5.35%，說(shuō)明了給予甲型H1N1流感患者磷酸奧司他韋聯(lián)用抗病毒口服液治療的不良反應(yīng)少，安全性較高。

綜上所述，磷酸奧司他韋聯(lián)合聯(lián)用抗病毒口服液治療甲型H1N1流感的臨床療效顯著，且不良反應(yīng)小，安全性高。

［1］ 姜波.奧司他韋治療甲型H1N1流感的療效與安全性分析［J］.現(xiàn)代診斷與治療，2016，27（2）：260-261.

［2］ 中國(guó)疾病預(yù)防控制中心.甲型H1N1流感診療方案（2009年試行版第1版）［S］.2009.

［3］ 張伯臾.中醫(yī)內(nèi)科學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，1985：40.

［4］ 谷豐.奧司他韋聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療甲型H1N1流感合并肺炎的療效觀察［J］.中國(guó)衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2014，11（35）：109-110.

［5］ 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則［M］.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002：98-99.

［6］ 中國(guó)疾病預(yù)防控制中心.甲型H1N1流感確診病例出院標(biāo)準(zhǔn)（試行）［S］.2009.

［7］ 孫少貴.奧司他韋聯(lián)合連花清瘟膠囊治療重癥甲型H1N1流感的15例分析［J］.廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，31（4）：692-693.

［8］ Uyeki T.Antivi raltreatment for patient shospitalized with 2009 pandemicin fluenza A（H1N1）［J］.N Engl J Med，2009，361（23）：e110

［9］ Baz M，Abed Y，Papenburg J，et al.Emergence of oseltamivir-resistant pandemic H1N1 virusduring prophylaxis［J］.N Engl J Med，2009，361（23）：2296-2297.

［10］張國(guó)良，李秀惠，夏章，等.奧司他韋對(duì)新型甲型H1N1流感輕癥病例治療效果的回顧性分析［J］.中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志，2012，26（3）：211-213.

［11］許飛，康秀華，錢(qián)克儉，等.25例甲型H1N1流感重癥及危重癥確診病例臨床特征及治療分析［J］.江西醫(yī)藥，2011，46（9）：783-786.

［12］連瑞麗，李宇偉，魏志華，等.抗BING毒口服液的研制與應(yīng)用［J］.鄭州牧業(yè)工程高等專(zhuān)科學(xué)校學(xué)報(bào)，2008，28（2）：12-15.

［13］龔力菲.醫(yī)學(xué)免疫學(xué)［M］.北京：科學(xué)出版社，2000：78.

［14］羅炳德，潘沅，林培政，等.蒿芩清膽湯對(duì)流感病毒性濕熱證NF-κB表達(dá)的影響［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2009，36（5）：840-842.

［15］Mossad SB.The resurgence of swine-orgin influenza A（HlNI）［J］.Cleve Clin J Med，2009，76（6）：337-343.

［16］ Dawood FS，Jain S，F(xiàn)inelli L，et al.Emergenceofa novel swine-origin influenza A（H1N1）virusinhumans［J］.N Engl J Med，2009，360（25）：2605-2615.

R511.7

B

1004-745X（2017）08-1474-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.08.050

2017-03-17）