于立杰 肖荷妹 李鳳丹 雷新鋒 李炳茂

·論著·

比索洛爾聯(lián)合大黃灌服對(duì)大鼠血壓晝夜節(jié)律及心肌組織內(nèi)皮系統(tǒng)的影響

于立杰 肖荷妹 李鳳丹 雷新鋒 李炳茂

目的觀察比索洛爾聯(lián)用中藥大黃治療前后大鼠血壓、一氧化氮(NO)和內(nèi)皮素(ET)的時(shí)間生物學(xué)特征的變化。方法健康雄性SD大鼠96只，隨機(jī)分為組Ⅰ(對(duì)照組，給予安慰劑)、組Ⅱ(灌服比索洛爾組，3 mg·kg-1·d-1)和組Ⅲ(300 mg·kg-1·d-1)，每組32只。每大組又隨機(jī)分為4小組，每組8只。服藥前1 d，分別于同日內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)(02∶00，08∶00，14∶00，20∶00)用鼠尾血壓儀測(cè)各大組中各一小組大鼠收縮壓。4周后，分別于同日內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)(02∶00，08∶00，14∶00，20∶00)用鼠尾血壓儀測(cè)各大組中各一小組大鼠收縮壓并處死，留取心肌組織，勻漿后取上清液，分別采用放免法和硝酸還原法檢測(cè)血中ET-1、NO的水平。結(jié)果與組Ⅰ比較，組Ⅱ、組Ⅲ在服藥4周后，收縮壓均下降，心肌組織內(nèi)ET-1濃度降低，心肌組織NO明顯上升，與組Ⅰ比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。經(jīng)治療后組Ⅲ的血壓較組Ⅱ下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，組Ⅲ的心肌組織ET-1濃度較組Ⅱ低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，組Ⅲ的心肌組織NO較組Ⅱ上升更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。余弦擬合曲線的特征值分析：組Ⅱ、組Ⅲ治療后收縮壓中值、心肌組織中ET-1曲線的中值較組Ⅰ減小，心肌組織中NO曲線的中值較組Ⅰ增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但組Ⅱ各指標(biāo)的變化幅度較組Ⅲ小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組Ⅱ、組Ⅲ大鼠治療后收縮壓、心肌組織ET-1和NO曲線的振幅、峰值相位、峰值時(shí)間均發(fā)生不同程度的位移(P<0.05)。結(jié)論比索洛爾聯(lián)合大黃具有協(xié)同作用，能更明顯降低血壓，同時(shí)對(duì)于維持血壓晝夜節(jié)律、改善組織內(nèi)皮系統(tǒng)功能有明顯影響。

晝夜節(jié)律；比索洛爾；大黃；內(nèi)皮素；一氧化氮

研究表明，正常情況下人體血壓晝夜節(jié)律呈“雙峰一谷”的“長(zhǎng)柄杓型”,即清晨覺醒前后，血壓持續(xù)上升，9∶00～11∶00達(dá)到高峰，然后逐漸平穩(wěn)，并于15∶00～18∶00再次出現(xiàn)高峰，晚上睡眠后血壓持續(xù)下降，2∶00～3∶00時(shí)最低，清晨睡醒前血壓又緩慢上升，全天出現(xiàn)“雙峰一谷”的長(zhǎng)柄杓型曲線[1]。通常規(guī)定根據(jù)夜間平均血壓較日間平均血壓下降的比率[(日間血壓平均值- 夜間血壓平均值)/日間血壓平均值×100%]分為四種類型：(1)夜間血壓平均值較日間血壓平均值下降的比率在10%～20%，稱之為杓型血壓(dipper)，這種血壓類型相對(duì)比較健康；(2)夜間血壓較日間下降的比率小于10%且大于0，稱之為非杓型血壓(non-dippers)；(3)夜間血壓下降值大于日間20%，稱之為超杓型或深杓型(over-dippers 或extreme-dippers)；(4)夜間血壓均值高于白天血壓均值，為反杓型(reverse-dippers)。后三種類型均為異常的血壓節(jié)律。異常的血壓晝夜節(jié)律是高血壓多種合并癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與心、腦、腎等靶器官損害密切相關(guān)[2-4]，對(duì)于血壓正?；颊撸绻溲獕簳円构?jié)律消失，此類患者的心血管疾病病死率與杓型原發(fā)性高血壓也是相同的[5]。夜間血壓水平持續(xù)升高和晝夜節(jié)律減弱或消失，使心血管系統(tǒng)長(zhǎng)時(shí)間處于負(fù)荷狀態(tài)，以致更容易發(fā)生左心室肥厚，更大程度的改變心臟結(jié)構(gòu)和心臟異常狀態(tài)[6,7]。血壓晝夜節(jié)律受內(nèi)皮系統(tǒng)活性物質(zhì)如舒張血管物質(zhì)一氧化氮(NO)和縮血管物質(zhì)內(nèi)皮素(ET)的調(diào)控，生理狀態(tài)下，二者處于平衡狀態(tài)，但當(dāng)血管內(nèi)皮功能受損時(shí)，血漿中內(nèi)皮素升高，二者平衡被打破，其晝夜節(jié)律消失，導(dǎo)致血壓晝夜節(jié)律消失[8,9]。目前中醫(yī)學(xué)對(duì)血壓晝夜節(jié)律異常的病因病機(jī)研究主要集中在三個(gè)方面，即用陰陽(yáng)學(xué)說來闡釋血壓晝夜節(jié)律的變化；用中醫(yī)辨證的方法探討不同中醫(yī)癥型與血壓晝夜節(jié)律異常的關(guān)系；運(yùn)用子午流注理論來探究血壓晝夜節(jié)律紊亂的機(jī)制[2]。近年來中醫(yī)藥在降低高血壓、恢復(fù)血壓節(jié)律方面的應(yīng)用即是基于中醫(yī)辨證思維的原理，祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥博大精深，以其毒副作用小、多靶點(diǎn)發(fā)揮療效等優(yōu)點(diǎn)在臨床上逐漸受到重視。但對(duì)于中藥的降低血壓、改善血壓晝夜節(jié)律及其對(duì)靶器官保護(hù)的分子學(xué)機(jī)制還有待進(jìn)一步研究，為此我們選取大鼠為研究對(duì)象，并以血壓和心肌組織為研究靶點(diǎn)，比較比索洛爾聯(lián)合大黃與單用比索洛爾治療前后血壓、心肌組織NO活性和ET-1濃度的變化，為探討中西藥物聯(lián)合治療高血壓、改善組織內(nèi)皮功能、減輕靶器官損害的影響提供理論基礎(chǔ)，也為新興藥物選擇提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 自河北醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心購(gòu)買健康雄性清潔級(jí)10周齡SD大鼠96只，體重250～300 g，常規(guī)飼養(yǎng)于衡水市人民醫(yī)院動(dòng)物中心，室溫維持在(22±2)℃，保持動(dòng)物自由進(jìn)食。給予適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后，將上述96只清潔級(jí)SD大鼠隨機(jī)分為組Ⅰ(對(duì)照組，給予安慰劑)、組Ⅱ(灌服比索洛爾組，3 mg·kg-1·d-1)及組Ⅲ(灌服比索洛爾，3 mg·kg-1·d-1)和(大黃組，300 mg·kg-1·d-1)，每大組又隨機(jī)分為4個(gè)小組，每組8只。

1.2 方法

1.2.1 動(dòng)物血壓的測(cè)定:采用RBP-1B型光電法鼠尾測(cè)定儀(中日友好醫(yī)院生產(chǎn))測(cè)定所有大鼠收縮壓，于灌胃前1 d及灌胃4周后的最后1 d的不同時(shí)間點(diǎn)，即02∶00，08∶00，14∶00，20∶00，分別測(cè)量3大組中各一小組大鼠的收縮壓。

1.2.2 取材:每日晨起7∶00，組Ⅱ給予比索洛爾(北京華素制藥股份有限公司)3 mg·kg-1·d-1灌胃1次，組Ⅲ分別給予比索洛爾3 mg·kg-1·d-1和大黃300 mg·kg-1·d-1灌胃1次，對(duì)照組給予相應(yīng)劑量的安慰劑(清水)，持續(xù)灌服上述藥物及安慰劑4周后，分別于同日24 h內(nèi)的02∶00，08∶00，14∶00，20∶00，不同時(shí)間點(diǎn)處死三大組中的各一小組大鼠，留取心肌組織，勻漿后低溫離心，3 000 r/min，留取上清液，-20℃冰箱保存?zhèn)溆谩?/p>

1.2.3 指標(biāo)的測(cè)定:自南京建成生物工程研究所購(gòu)買NO試劑盒。 采用硝酸還原酶法測(cè)定NO的濃度。自解放軍總醫(yī)院科技開發(fā)中心放免研究所購(gòu)買ET-1測(cè)定試劑盒。采用放免法測(cè)定ET-1濃度。

2 結(jié)果

2.1 3組各指標(biāo)比較 與組Ⅰ比較，組Ⅱ、組Ⅲ在服藥4周后，收縮壓均下降，心肌組織內(nèi)ET-1濃度降低，心肌組織NO明顯上升，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 組Ⅱ、組Ⅲ各指標(biāo)比較 經(jīng)治療后組Ⅲ的血壓較組Ⅱ下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，組Ⅲ的心肌組織ET-1濃度較組Ⅱ低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，組Ⅲ的心肌組織NO較組Ⅱ上升更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.3 收縮壓、心肌組織ET-1和NO的余弦擬合曲線特征值比較 應(yīng)用最小二乘法原理對(duì)三組大鼠服藥前后收縮壓、心肌組織ET-1和NO進(jìn)行余弦擬合法分析，得出余弦擬合曲線的特征值，對(duì)各曲線的特征值分析可見，灌服比索洛爾組、灌服比索洛爾和大黃組大鼠治療后收縮壓中值較對(duì)照組大鼠的血壓中值減小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，灌服比索洛爾組、灌服比索洛爾和大黃組大鼠心肌組織ET-1曲線的中值較對(duì)照組大鼠心肌組織中ET-1曲線的中值減小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，灌服比索洛爾組、灌服比索洛爾和大黃組心肌組織NO曲線的中值較對(duì)照組大鼠心肌組織中NO曲線的中值增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但灌服比索洛爾組各指標(biāo)的變化幅度較灌服比索洛爾和大黃組小。2治療組大鼠治療后收縮壓、心肌組織ET-1和NO曲線的振幅、峰值相位、峰值時(shí)間均發(fā)生不同程度的位移(P<0.05)。見表2，圖1～3。

表1 3組大鼠治療前后不同時(shí)段各指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果

注：與組Ⅰ比較，*P<0.05；與組Ⅱ比較，#P<0.05

表2 3組大鼠治療前后各指標(biāo)的生物節(jié)律的特征變化

圖1 3組大鼠血壓的余弦擬合曲線比較

3 討論

圖2 3組大鼠心肌組織NO的余弦擬合曲線比較

人體血壓的正常節(jié)律為杓型，非杓型、反杓型、超杓型血壓節(jié)律均為異常節(jié)律。研究已證實(shí)，血壓晝夜節(jié)律是獨(dú)立于血壓水平之外的心腦血管病預(yù)測(cè)因素[5]。非杓型血壓是左心室肥厚(LVH)、腦血管疾病、充血性心力衰竭、心肌梗死、蛋白尿的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]，較杓型血壓相比，更能加速頸動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程和促進(jìn)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增加[11,12]。超杓型和反杓型患者中腦血管損害更常見，尤其是反杓型，卒中發(fā)生率最高[13]?？芑菥甑萚14]納入349例原發(fā)性高血壓患者，其中LVH高血壓患者74例，非LVH高血壓患者275例，二者夜間血壓下降率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步分層分析發(fā)現(xiàn)，杓型組、超杓型組、非杓型組、反杓型組患者左心室重量指數(shù)(left ventricular mass index，LVMI)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中，反杓型組患者的LVMI顯著高于杓型組和非杓型組，非杓型組患者顯著高于杓型組患者。多因素相關(guān)分析結(jié)果提示夜間血壓下降率與LVMI呈顯著負(fù)相關(guān)。田俊萍等[15]分析探討了糖尿病和非糖尿病的缺血性卒中患者的血壓晝夜節(jié)律與心腦血管預(yù)后的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)，在非糖尿病組，未觀察到血壓晝夜模式與預(yù)后的相關(guān)性，但在糖尿病組，分析顯示非杓型患者無心腦血管事件的生存顯著低于杓型患者，Cox回歸顯示高齡、糖尿病、高的入院改良Rankin評(píng)分法評(píng)分、收縮壓夜間血壓下降率(非杓型)是卒中患者不良心腦血管事件的預(yù)測(cè)因素。結(jié)果顯示血壓晝夜節(jié)律異常是糖尿病的缺血性卒中患者不良心腦血管預(yù)后的預(yù)測(cè)因素，而在非糖尿病的卒中患者卻未發(fā)現(xiàn)血壓晝夜節(jié)律與預(yù)后的相關(guān)性。還有研究發(fā)現(xiàn)，與杓型高血壓患者相比較，非杓型和反杓型高血壓患者早期腎損害的指標(biāo)如腎小球?yàn)V過率(eGFR)、尿微量白蛋白(MA)、胱抑素C均異常升高，提示血壓晝夜節(jié)律減弱或消失與早期腎損害密切相關(guān)[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療組大鼠心肌組織中ET、NO較對(duì)照組有變化，提示導(dǎo)致血壓晝夜節(jié)律異常的內(nèi)皮系統(tǒng)活性物質(zhì)也作用于動(dòng)物組織，提示內(nèi)皮系統(tǒng)—血壓晝夜節(jié)律—組織損傷三者可能存在關(guān)聯(lián)。

圖3 3組大鼠心肌組織ET-1濃度余弦擬合曲線比較

近年來研究證實(shí)，血壓晝夜節(jié)律的調(diào)控機(jī)制可能有以下幾個(gè)方面：神經(jīng)因素、體液因素和活動(dòng)、睡眠因素等，另外，體內(nèi)一些激素及一些疾病狀態(tài)也影響著患者的血壓節(jié)律[17,18]，其中體液因素包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RASS)和血管內(nèi)皮系統(tǒng)[6]。血管內(nèi)皮細(xì)胞主要產(chǎn)生兩大類血管活性物質(zhì)：內(nèi)皮依賴性舒張因子和內(nèi)皮依賴性收縮因子，其中，血管舒張因子NO和ET是維持血管基礎(chǔ)張力的血管活性物質(zhì)，生理情況下，二者處于平衡狀態(tài)，維持人體正常的血壓晝夜節(jié)律。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，體內(nèi)ET-1/NO的自身調(diào)節(jié)體系平衡被破壞[19]，具有強(qiáng)力縮血管作用的物質(zhì)如ET-1、血栓素(TXA2)釋放增加，而NO、前列環(huán)素(PGⅠ2)等擴(kuò)血管作用物質(zhì)分泌減少，導(dǎo)致血管內(nèi)皮收縮功能增強(qiáng)，依賴性舒張功能減弱，血管壁結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，導(dǎo)致血壓升高。而血管內(nèi)皮受損導(dǎo)致血管通透性增加，大分子物質(zhì)如低密度脂蛋白、胰島素以及各種細(xì)胞生長(zhǎng)因子進(jìn)入血管壁，使得全身血管粥樣硬化逐漸形成，進(jìn)一步造成相應(yīng)灌注器官的受損。在高血壓時(shí)存在著靶器官損害-ET釋放增多-血壓晝夜節(jié)律消失三者之間的惡性循環(huán)[9]。任智超等[8]的研究也佐證了上述理論，研究發(fā)現(xiàn)，血漿中內(nèi)皮微粒水平隨著血壓變異性的增大而升高，而血壓變異性的改變可以體現(xiàn)在血壓晨峰的有無、晝夜節(jié)律的改變等方面。血壓晨峰的有無與血漿中內(nèi)皮微粒和ET水平呈正相關(guān)，提示血壓晨峰的出現(xiàn)將導(dǎo)致內(nèi)皮功能的嚴(yán)重受損，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞大量釋放內(nèi)皮微粒和ET，且內(nèi)皮細(xì)胞的受損程度與高血壓的嚴(yán)重程度成正相關(guān)，隨著收縮壓或舒張壓的不斷增高，內(nèi)皮細(xì)胞受損越嚴(yán)重。本研究發(fā)現(xiàn)，治療組較對(duì)照組心肌組織中NO含量增高，ET含量減少，且治療組血壓水平比對(duì)照組低，可以反推血壓水平及節(jié)律變化與內(nèi)皮系統(tǒng)有關(guān)聯(lián)。

比索洛爾是一種高度選擇性β1受體阻滯劑，可抑制腎素的基礎(chǔ)分泌和刺激后分泌，升高NO濃度，降低ET-1濃度，通過改善血管內(nèi)皮功能，進(jìn)而有效降低血壓并減少其對(duì)靶器官的損害[20]。但對(duì)β-受體阻滯劑對(duì)于組織內(nèi)皮影響還未見報(bào)道，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩治療組大鼠在治療后，血壓降低同時(shí)，NO上升，ET-1濃度下降，且血壓、NO、ET-1的生物學(xué)特征明顯改變，表現(xiàn)為中值、振幅下降，峰值相位、峰值時(shí)間變化明顯。表明比索洛爾在降低血壓同時(shí)，可以明顯改善組織內(nèi)皮功能，提示比索洛爾可能會(huì)改善組織器官損傷。

近年來，通過傳統(tǒng)中醫(yī)療法控制血壓，減少藥物不良反應(yīng)，恢復(fù)異常的血壓晝夜節(jié)律，減少靶器官的損害[2，21]。中醫(yī)藥的降壓機(jī)制是多方面的，通過多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)發(fā)揮降壓作用，并能兼顧高血壓的其他病理環(huán)節(jié)。近年來，利用中醫(yī)藥來協(xié)助西藥降壓治療，調(diào)節(jié)異常血壓節(jié)律，取得了明顯效果[22,23]。傳統(tǒng)中藥大黃為蓼科植物掌葉大黃、唐古特大黃與藥用大黃的干燥根莖。性味苦、寒。入脾、胃、大腸、心包、肝經(jīng)。主要功效為瀉下通便，清熱解毒，活血化瘀等。早在1992年，李炳茂[24]就發(fā)現(xiàn)了大黃的降壓、降糖作用，并將之應(yīng)用于臨床，取得了明顯效果?，F(xiàn)代藥理研究表明，大黃具有瀉下、抑菌、抗腫瘤、雙向調(diào)節(jié)血壓、抑制血小板聚集、一直肝臟過氧化脂質(zhì)的生成、抗衰老、抗病毒、清除氧自由基、抗肝纖維化、增強(qiáng)免疫力等作用[25]。大黃在心血管系統(tǒng)的作用體現(xiàn)在可以降壓、強(qiáng)心、降血脂、改善微循環(huán)。其機(jī)制可能是大黃抑制去氧腎上腺素對(duì)血管的收縮反應(yīng)；大黃還能抑制組胺誘導(dǎo)的血管收縮反應(yīng)；大黃是鈣通道阻滯劑；大黃中含有大黃素、大黃蒽醌衍生物，其中大黃素有利尿排尿的效果，大黃蒽醌衍生物對(duì)高血壓發(fā)病過程中重要的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶有明顯的抑制作用，降低血壓；大黃對(duì)血管內(nèi)皮和肺泡上皮具有保護(hù)作用[26-28]。本研究發(fā)現(xiàn)大黃聯(lián)合比索洛爾組大鼠治療后與比索洛爾組相比較，血壓、心肌組織ET-1濃度下降幅度更大，心肌組織NO含量更高，且各指標(biāo)曲線提示曲線各值變化更明顯，表明聯(lián)合大黃治療對(duì)組織內(nèi)皮具有更好的保護(hù)作用，能夠更平穩(wěn)的降低血壓，維持血壓正常的生物節(jié)律。

本研究采用正常血壓大鼠進(jìn)行研究，便于取材，也避免了高血壓對(duì)NO、ET等活性物質(zhì)水平的影響，利于更直接的觀察指標(biāo)變化，大鼠是夜間活動(dòng)動(dòng)物，在喂飼大鼠過程中，盡量避免光照等外界條件對(duì)其造成的干擾，盡量保持其應(yīng)原本的活動(dòng)規(guī)律，采用一次喂飼藥物，也更好的模擬了目前常用的一次給藥方法。本研究還有很多不足之處，如所選取動(dòng)物數(shù)量偏少，不能完全模擬人體的組織中活性物質(zhì)變化過程等，在今后的研究中，更加完善研究方法，加大樣本數(shù)量，采用更加科學(xué)、合理等實(shí)驗(yàn)環(huán)境等。傳統(tǒng)中醫(yī)藥在我國(guó)廣大人民群眾中有良好的應(yīng)用基礎(chǔ)，且相對(duì)于西藥來說可能價(jià)格更便宜，患者應(yīng)用依從性更好，應(yīng)充分挖掘大黃的臨床利用價(jià)值，提取、提純其有效成分，以更方便患者應(yīng)用。

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EffectsofbisoprololcombinedwithDahuangoncircadianrhythmofbloodpressure,NOandETinexperimentalrats

YULijie,XIAOHemei,LIFengdan,etal.

DepartmentofComprehensiveMedicine,HarrisonInternationalPeaceHospital,Hebei,Hengshui053000,China

ObjectiveTo observe the effects of bisoprolol combined with Dahuang on circadian rhythm of blood pressure(BP),nitric oxide (NO) and endothelin (ET) in experimental rats.MethodsNinety-six healthy male SD rats weighted 250～300 grams were randomly divided into three groups,with 32 rats in each group,then every group was redivided into 4 subgroups randomly,with 8 rats in each group. The rats in control group (groupⅠ) were given placebo,and the rats in group Ⅱ were given bisoprolol (3mg·kg-1·d-1) by gavage,and the rats in group Ⅲ were given bisoprolol (300mg·kg-1·d-1) by gavage.On one day before drug administration,the systolic pressure of rats was measured by rat-tail manometry in 4 different time points (02∶00,08∶00,14∶00,20∶00).After 4 weeks,the systolic pressure of rats was measured again by rat-tail manometry in the 4 different time points.Then the rats were sacrificed and myocardial tissues were obtained.The levels of ET-1,NO in myocardial tissues were detected by radioimmunity method and acid reductase method.ResultsAs compared with that in group Ⅰ,the systolic blood pressure in group Ⅱ and group Ⅲ was decreased, and the levels of ET-1 in myocardial tissues were decreased, however, the levels of NO were significantly increased (P<0.05). Moreover the decrease degree in group Ⅲ was more obvious than that in group Ⅱ (P<0.05). The levels of ET-1 in group Ⅲ were significantly lower than those in group Ⅱ(P<0.05),and the levels of NO in myocardial tissues in group Ⅲ were obviously higher than those in group Ⅱ (P<0.05).After treatment,the systolic blood pressure, amplitude,peak phase and peak time of curve of ET-1 and NO in myocardial tissues in group Ⅱ and group Ⅲ had different extent displacement (P<0.05).ConclusionThe bisoprolol combined with Dahuang has synergetic effects, which can obviously decrease blood pressure,at the same time, which has obvious effects on circadian rhythm of blood pressure and endothelial system function of rats.

circadian rhythm; bisoprolol;Dahuang; endothelin; nitric oxide

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.18.003

項(xiàng)目來源：河北省中醫(yī)藥管理局立項(xiàng)項(xiàng)目(編號(hào)：2014320)

053000 河北省衡水市，哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院綜合內(nèi)科

R 338.6

A

1002-7386(2017)18-2734-05

2017-03-13)