張 維，張 梅，王玉成，崔 岱，周紅文，陳歡歡，袁慶新， 李劍波，楊 濤

(1.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，江蘇 南京 210029； 2.蕪湖市第二人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科，安徽 蕪湖 241000)

·論著·

假性甲狀旁腺功能減退癥合并低鉀血癥臨床特點(diǎn)分析

張 維1，2，張 梅1，王玉成1，崔 岱1，周紅文1，陳歡歡1，袁慶新1， 李劍波1，楊 濤1

(1.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，江蘇 南京 210029； 2.蕪湖市第二人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科，安徽 蕪湖 241000)

目的 分析假性甲狀旁腺功能減退癥(pseudohypoparathyroidism，PHP)合并低鉀血癥患者的臨床特征。方法 回顧性分析2006年7月至2016年4月期間在我院住院治療的13例PHP患者的臨床資料。結(jié)果 13例患者中男5例，女8例，均無(wú)典型Albright遺傳性骨營(yíng)養(yǎng)不良癥(Albright’s hereditary osteodystrophy，AHO)軀體畸形，臨床表現(xiàn)84.6%的患者有手足抽搐癥狀，38.5%的患者有四肢乏力、麻木癥狀；實(shí)驗(yàn)室檢查6例合并低血鉀，10例合并甲狀腺功能異常；合并低血鉀組病程較長(zhǎng)，血鉀在3.0～3.5 mmol/L，其他臨床表現(xiàn)及生化指標(biāo)與非低血鉀組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 PHP患者易合并低鉀血癥及亞臨床甲狀腺功能減低。

假性甲狀旁腺功能減退癥；低鉀血癥; 甲狀腺功能減退癥

假性甲狀旁腺功能減退癥(pseudohypoparathyroidism，PHP)是一種少見(jiàn)的多基因遺傳性疾病，其發(fā)病基因可在X染色體上，也可在常染色體上，表現(xiàn)為顯性或隱性遺傳，男女發(fā)病率約為1∶2。該疾病臨床表現(xiàn)多樣，共同特征為：有低血鈣、高血磷，血清甲狀旁腺素(PTH)水平升高，靶組織對(duì)活性PTH無(wú)反應(yīng)，部分患者還伴有特殊的軀體畸形。PHP為臨床少見(jiàn)疾病，對(duì)其中合并低鉀血癥者的報(bào)道及研究更少。本文回顧分析了住院治療的PHP合并低鉀血癥患者的臨床資料，并對(duì)其特點(diǎn)進(jìn)行了總結(jié)，以期提高對(duì)PHP合并低鉀血癥的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2006年7月至2016年4月南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科確診為PHP患者13例。PHP主要診斷依據(jù)[1]：①有甲狀旁腺功能減退癥的生化改變(低血鈣、高血磷)。②靶組織對(duì)活性PTH無(wú)反應(yīng)。③血PTH增高(要排除腎臟功能不全)，堿性磷酸酶正常。④多數(shù)患者還伴有特殊的軀體畸形。

1.2 方法 回顧性分析研究。① 病史及體格檢查：包括性別、年齡、發(fā)病年齡、病程、手足搐搦、癲癇樣發(fā)作、其他主要不適、Albright遺傳性骨營(yíng)養(yǎng)不良癥(Albright’s hereditary osteodystrophy，AHO)表型。 AHO表型包括:臉圓、身材矮小、肥胖、掌(跖)骨短、皮下骨性結(jié)節(jié)。② 實(shí)驗(yàn)室檢查：血鉀、血鈣、血磷、血鈉、血氯、血脂、肝腎功能、血PTH、甲狀腺功能，24小時(shí)尿電解質(zhì)。③ 影像學(xué)檢查：頭顱CT、全身多處骨平片、甲狀旁腺超聲或核素顯像。所有患者根據(jù)血鉀水平，分為低血鉀組(血鉀<3.5 mmol/L)，非低血鉀組(血鉀≥3.5 mmol/L)。

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床特征 ①發(fā)病年齡：發(fā)病年齡2～44歲，平均年齡26.5歲，發(fā)病高峰年齡在11～30歲(9例)，10歲前(2例)及30歲(2例)。② 性別：13例PHP患者中女8例，男5例。③病程：患者就診時(shí)病程1～20年不等，平均病程7.1年。④臨床表現(xiàn)：84.6%的患者有手足抽搐癥狀，且可為唯一癥狀，38.5%的患者有四肢乏力、麻木癥狀，本文13例患者均未見(jiàn)有典型癲癇樣發(fā)作癥狀。13例患者均無(wú)典型AHO體征(小圓臉、矮身材、掌指骨粗短等)。

2.2 主要實(shí)驗(yàn)室檢查 ①所有患者均有低血鈣(1.66±0.25 mmol/L，正常值2.20～2.65 mmol/L)、高血磷(1.93±0.63 mmol/L，正常值0.81～1.45 mmol/L)、血PTH增高(455.88±275.57 pg/ml，正常值12.0～88.0 pg/ml)。② 13例患者中有10例合并甲狀腺功能減退(甲減)(76.9%)，其中7例為亞臨床甲減，3例為輕度臨床甲減。③其他輔助檢查：全身骨骼平片提示異常2例，頭顱CT提示多發(fā)顱內(nèi)鈣化灶6例，影像學(xué)檢查提示甲狀旁腺增生3例。

2.3 伴或不伴低血鉀的PHP患者臨床特征比較 ①低血鉀發(fā)生情況：13例患者中有6例合并低鉀血癥，均為輕度低血鉀，血鉀在3.0～3.5 mmol/L。低血鉀組有5例患者進(jìn)行了24小時(shí)尿電解質(zhì)測(cè)定，非低血鉀組有4例患者進(jìn)行了尿電解質(zhì)測(cè)定，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。② 低血鉀組與非低血鉀組臨床特點(diǎn)比較：低血鉀組病程較非低血鉀組長(zhǎng)(P=0.05)，并且患者麻木、乏力癥狀較非低血鉀組多見(jiàn)(66.7% vs 14.3%，P=0.086)。兩組間性別、年齡無(wú)明顯差異。甲減發(fā)生率、骨骼平片及頭顱CT陽(yáng)性率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。③ 低血鉀組與非低血鉀組實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果比較：低血鉀組與非低血鉀組的血鈣、血磷、血PTH水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

2.4 隨訪 6例合并低鉀血癥的患者，給予補(bǔ)充活性維生素D及鈣劑的治療，3個(gè)月后隨訪，復(fù)查血鉀、血鈣均恢復(fù)正常。

表1 2組尿電解質(zhì)比較[中位數(shù)(25%，75%)]

表2 2組臨床特點(diǎn)比較

表3 2組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

3 討 論

PHP是一種遺傳性甲狀旁腺疾病，由Albright等[2]于1942年首次報(bào)道，1979年 Aurbach統(tǒng)計(jì)全世界約100例該病患者。PHP主要因?yàn)榘衅鞴?腎臟、骨骼等的細(xì)胞膜G蛋白耦聯(lián)受體)對(duì)PTH的抵抗，從而使PTH分泌代償性增加。臨床上以低鈣性手足抽搐、高血磷、PTH抵抗(包括維生素D生成減少)、AHO(身材矮小、肥胖、圓臉、短指趾畸形，有時(shí)伴有智力減退)為主要特征[3]。該疾病在臨床上并不多見(jiàn)，因其多有手足抽搐、智力低下等癥狀，易被誤診為癲癇等其他疾病[4-6]。

PTH抵抗是各種類(lèi)型的PHP中最主要的生物學(xué)異常，由于近端腎小管中Gsα表達(dá)的減少或缺乏，導(dǎo)致嚴(yán)重的低鈣血癥，同時(shí)也致1，25(OH)維生素D合成減少。此外，異常的PTH下調(diào)了鈉依賴(lài)的磷酸鹽共轉(zhuǎn)運(yùn)體(NPT2a)和NPT2c的水平，從而導(dǎo)致尿磷排出減少，血磷升高[7-8]。PHP典型的生化表現(xiàn)為低血鈣、高血磷、高PTH血癥，同時(shí)血鎂水平需在正常范圍。因?yàn)檩p度的鎂缺乏會(huì)抑制PTH活性，重度的鎂缺乏會(huì)抑制PTH的分泌，故正常血鎂水平也是PHP診斷成立的要素之一[9]。本文總結(jié)13例病例發(fā)現(xiàn)，PHP合并低鉀血癥6例(46.2%)，均為輕度低血鉀，血鉀在3.0～3.5 mmol/L，且低血鉀組24小時(shí)尿鉀水平與非低血鉀組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PHP合并低鉀血癥國(guó)內(nèi)外報(bào)道均較少，王轉(zhuǎn)鎖等[10]總結(jié)20例PHP患者臨床特征發(fā)現(xiàn)有20%患者合并低鉀血癥，其中有2例診斷為Bartter綜合征。Iba等[11]曾報(bào)道1例PHP女性，合并Bartter綜合征，應(yīng)用小劑量活性維生素D(0.5 μg/d)及安體舒通(50 mg/d)治療，即可維持血鈣、血鉀在正常范圍。本文報(bào)道的6例合并低鉀血癥患者，有1例同時(shí)合并低鎂、代謝性堿中毒、血醛固酮、腎素水平增高，臨床診斷為PHP合并Gitelman綜合征，但該病例未經(jīng)基因診斷證實(shí)。另外5例患者排除其他原因?qū)е碌牡外浹Y，給予補(bǔ)充活性維生素D及鈣劑后，血鈣、血鉀均恢復(fù)正常。臨床上可導(dǎo)致低鉀血癥的原因很多，根據(jù)病因可以分為鉀攝入減少、鉀向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移、腸道以及腎臟失鉀。分布于人體肌肉組織細(xì)胞膜上的鈉-鉀泵保證了人體98%的鉀分布在細(xì)胞內(nèi)，只有2%的鉀在細(xì)胞外，因而即使很微量的鉀離子在細(xì)胞內(nèi)外的轉(zhuǎn)移，也會(huì)導(dǎo)致血鉀的較大波動(dòng)。已知的胰島素、β腎上腺素能受體激動(dòng)劑、堿中毒，以及醛固酮均能激活鈉-鉀ATP泵，促使鉀向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移[12]。PTH是否也有類(lèi)似的作用并無(wú)確切研究。腎臟是調(diào)節(jié)血鉀平衡的最主要的器官，幾乎所有濾過(guò)的鉀都會(huì)在近端腎單位被重吸收，分析PHP導(dǎo)致低血鉀的機(jī)制為腎性失鉀可能較大：① 體內(nèi)的鉀離子通道有多種類(lèi)型，在腎臟髓袢升支粗段，可分為管腔膜鉀離子通道和管周膜鉀離子通道兩種。其中管腔膜鉀離子通道對(duì)鉀離子的再循環(huán)起重要作用，CAMP-PKA途徑對(duì)部分鉀離子通道的活性起到促進(jìn)作用。PHP的患者，因腎臟PTH抵抗，CAMP的形成減少或CAMP作用缺陷，可能導(dǎo)致管腔膜鉀離子通道活性受抑制，使得髓袢升支粗段的鉀離子再循環(huán)障礙，管腔內(nèi)K+濃度減少，抑制Na+-K+-2Cl-同向共轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性，使得鈉離子丟失，遠(yuǎn)端腎小管鈉重吸收增加，與氫、鉀交換使得鉀的分泌增多。這與Bartter綜合征導(dǎo)致低鉀血癥的作用機(jī)制有類(lèi)似之處[13]。②長(zhǎng)期低血鈣可能導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞變性，繼發(fā)功能障礙也可能導(dǎo)致鉀的重吸收障礙，從而引起低血鉀。

本文中總結(jié)的13例患者有10例存在輕度甲減，其中大部分為亞臨床甲減，僅有促甲狀腺激素(TSH)輕度增高，考慮為激素抵抗所致。PHP可以分為Ⅰ型(Ia、Ib、Ic)和Ⅱ型，Ⅰ型的特征性病變?yōu)榫幋a異三聚體G蛋白的α亞單位(Gsα)的GNAS基因的異常，Gsα在大多數(shù)細(xì)胞中都是雙等位基因翻譯，但在一些組織中來(lái)自母系的等位基因占優(yōu)勢(shì)(比如近端腎小管、甲狀腺、卵巢G細(xì)胞、性腺細(xì)胞等)[14]。Ia型臨床上最常見(jiàn)，多存在特有的發(fā)育和體態(tài)異常，稱(chēng)為AHO，常可伴其他激素抵抗，如TSH、胰高血糖素、促性腺激素等，繼而出現(xiàn)相應(yīng)器官功能的低下，主要原因?yàn)镚NAS基因外顯子區(qū)域來(lái)自母系的等位基因存在混雜突變所致；Ib型大多不伴有AHO的臨床表現(xiàn)，其病因主要為GNAS基因部分區(qū)域的甲基化異常，導(dǎo)致來(lái)自母系的等位基因的翻譯減少。無(wú)論是Ia型還是Ib型，都可能存在PTH和TSH抵抗現(xiàn)象。Molinaro等[15]對(duì)4例通過(guò)染色體檢查確診為Ib型PHP的0.5～15歲的患者研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲減可為其首發(fā)表現(xiàn)，且可于其他臨床癥狀出現(xiàn)前3～20年出現(xiàn)。PHPIb的不同表型可能與GNAS基因的特征性表觀遺傳學(xué)改變有關(guān)。其中一些常染色體顯性表型與來(lái)自母體的GNAS外顯子NESP和(或)AS3-4的缺失有關(guān)[16]，例如：GNAS外顯子A/B、AS或XL的甲基化缺失，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)不同的臨床表型。最常見(jiàn)的缺陷是編碼突觸融合蛋白16的STX16基因的位點(diǎn)缺失。大部分的PHPIb患者都是散發(fā)的，其中只有一小部分被證實(shí)是來(lái)自父系的染色體20q單系單倍體型或單倍異二體型所致，更多的散發(fā)者并不能在分子水平得到證實(shí)[17-18]。所有這些患者的共同特征是來(lái)自母系的GNAS基因組甲基化改變，即丟失了所有來(lái)自母體的甲基化印跡，以及外顯子NESP的雙等位基因甲基化缺失[19-20]。推測(cè)可能是某種反式作用因子的缺乏所致[21-22]。Ic型可以看做是Ia型的變異，患者有典型的AHO表現(xiàn)，但血鈣、血磷正常，血PTH增高，并無(wú)Ia型特征性的基因改變。本文總結(jié)的13例患者大多無(wú)典型的體態(tài)異常，大多數(shù)患者均合并TSH抵抗，從臨床特征分析為Ib型可能較大，通過(guò)臨床表現(xiàn)和生化檢查很難將各亞型患者完全區(qū)分開(kāi)，確診需依賴(lài)染色體檢查。因本文為回顧性分析，大部分患者均未行染色體檢查，因?qū)嶒?yàn)室條件限制，也無(wú)法行PTH興奮試驗(yàn)及Gsα測(cè)定等檢查進(jìn)一步明確分型，可在隨訪觀察時(shí)予以完善。

綜合上述分析，PHP患者合并低鉀血癥及TSH抵抗均較既往報(bào)道中常見(jiàn)，合并低鉀血癥者病程均較長(zhǎng)，且多表現(xiàn)為輕度低血鉀，尿鉀排泄也無(wú)明顯增加，因此在臨床特征和輔助檢查上與其他PHP患者較難區(qū)分。治療上與普通PHP患者也無(wú)區(qū)別。臨床遇到亞臨床甲減及低鉀血癥患者時(shí)，需考慮合并本病可能，除常規(guī)檢查外，需進(jìn)一步測(cè)定血電解質(zhì)、血PTH、24小時(shí)尿電解質(zhì)、血漿醛固酮、腎素水平，以利于鑒別診斷。必要時(shí)可完善染色體檢查確定診斷。

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Pseudohypoparathyroidism and hypokalemia: clinical manifestation analysis

Zhang Wei1，2， Zhang Mei1， Wang Yucheng1， Cui Dai1， Zhou Hongwen1， Chen Huanhuan1， Yuan Qingxin1， Li Jianbo1， Yang Tao1
1.DepartmentofEndocrinologyandMetabolism，theFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity，Nanjing210029，China；2.DepartmentofEndocrinologyandMetabolism，theSceondPeople'sHospitalofWuhu，Wuhu241000，China

ZhangMei，Email:zhangmei@njmu.edu.cn

Objective To investigate the clinical characteristics of patients with pseudohypoparathyroidism(PHP) and hypokalemia. Methods The clinical data of 13 patients with PHP in our hospital from July 2006 to April 2016 were analyzed retrospectively. Results None of which had Albright's hereditary osteodystrophy(AHD). Convulsion was observed in 86.4% patients. Myasthenia and numbness of limbs were 38.5%. Hypocalcemia， hyperphospheremia and high level of parathyroid hormone was the main characteristics of laboratory examination. In all 13 cases， hypokalemia rate was 46.2%，10 with abnormal thyroid function. The course of the disease was longer in patients with hypokalemia than controls. There was no significant difference in other clinical manifestation and laboratory examination in patients with or without hypokalemia. There were no typical AHO body deformity. The clinical manifestations of 84.6% patients were tetany symptoms and 38.5% patients had limb weakness and numbness. 6 patients were with hypokalemia. 10 patients with abnormal thyroid function. The patients with hypokalemia had longer course of disease. The serum potassium was between 3-3.5 mmol/L and other clinical and biochemical indicators and non hypokalemia group had no significant difference. Conclusion PHP patients were susceptible to hypokalemia and subclinical hypothyroidism.

pseudohypoparathyroidism；hypokalemia; hypothyroidism

江蘇省臨床醫(yī)學(xué)科技專(zhuān)項(xiàng)(BL2012026)

張梅， Email: zhangmei@njmu.edu.cn

R582.2

A

1004-583X(2017)09-0759-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.09.006

2017-06-26 編輯:張衛(wèi)國(guó)