● 吳春城 唐金模 梁惠卿 張滿英 王 敏 陳 悅 毛乾國(guó)

恩替卡韋伍用七味化纖湯治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎臨床觀察※

● 吳春城 唐金模 梁惠卿 張滿英 王 敏 陳 悅 毛乾國(guó)▲

目的：對(duì)比觀察恩替卡韋伍用七味化纖湯與恩替卡韋單藥治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎療效的差異。方法：164例經(jīng)肝組織活檢證實(shí)的HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，依患者意愿分為聯(lián)合治療組84例及單藥治療組80例。其中聯(lián)合治療組予恩替卡韋伍用七味化纖湯治療，聯(lián)合治療療程6個(gè)月，中藥停藥后繼續(xù)恩替卡韋治療；單藥治療組單純予恩替卡韋治療。觀察兩組治療6個(gè)月及12個(gè)月時(shí)的療效。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用意向治療分析。結(jié)果：治療6個(gè)月時(shí)兩組在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、完全應(yīng)答率及治療前后肝纖維化瞬時(shí)彈性值差值方面，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；治療12個(gè)月時(shí)兩組在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、ALT復(fù)常率、完全應(yīng)答率及治療前后肝纖維化瞬時(shí)彈性值差值方面，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論：七味化纖湯可顯著降低慢性乙型肝炎患者肝纖維化瞬時(shí)彈性值，并提高恩替卡韋抗病毒療效。

慢性乙型肝炎 七味化纖湯 恩替卡韋 療效

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)危害大，公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)重。目前我國(guó)約有1億多的乙肝病毒感染者，其中一部分可進(jìn)展為CHB、肝硬化、甚至肝癌。乙型肝炎病毒引起肝臟反復(fù)炎癥活動(dòng)而導(dǎo)致肝損傷，而肝纖維化是肝臟對(duì)炎癥損傷的一種愈合反應(yīng)，也是慢性肝炎向肝硬化發(fā)展的中間過(guò)程?？估w維化的基礎(chǔ)是抗病毒治療，恩替卡韋是CHB抗病毒治療的一線藥物，但效果仍差強(qiáng)人意。尋找更有效的抗病毒及抗纖維化治療對(duì)CHB預(yù)后具有非常重要的意義。我院肝病中心自擬協(xié)定方七味化纖湯治療CHB，顯著改善患者纖維化程度及癥狀[1]，并且顯著提高干擾素療效、減少干擾素不良反應(yīng)[1]。筆者采用七味化纖湯聯(lián)合恩替卡韋與恩替卡韋單藥對(duì)比治療CHB，進(jìn)一步觀察其伍用恩替卡韋的抗病毒療效及抗纖維化作用。結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料共納入164例HBeAg陽(yáng)性CHB患者，為2012年4月至2016年3月間廈門(mén)市中醫(yī)院肝病中心肝三科住院及門(mén)診患者。依患者意愿分組，其中伍用氣味化纖湯者為聯(lián)合治療組(n=84)，拒絕口服七味化纖湯者為單藥治療組(n=80)。聯(lián)合治療組男性構(gòu)成比為69.0%(58/84)，單藥治療組男性構(gòu)成比為70.0%(56/80)；聯(lián)合治療組的年齡為(30.6±8.0)歲，單藥治療組為(30.1±6.7)歲；聯(lián)合治療組肝組織炎癥活動(dòng)度G1、G2、G3、G4的構(gòu)成比分別為13.1%、63.1%、21.4%、2.4%，單藥治療組分別為12.5%、62.5%、21.3%、3.0%；聯(lián)合治療組肝組織纖維化程度S1、S2、S3、S4的構(gòu)成比分別為70.0%、16.3%、10.5%、3.2%，單藥治療組分別為67.3%、13.4%、15.7%、3.7%；聯(lián)合治療組ALT水平[中位數(shù)(范圍)]為[267(65～744)]IU·L-1，單藥治療組為[259(79～831)]IU·L-1(ALT水平正常值上限=40 IU·L-1)；聯(lián)合治療組HBV DNA[中位數(shù)(范圍)]為[7.22(5.14～9.17)]log10拷貝·mL-1，單藥治療組為7.25(4.29～9.26)log10拷貝·mL-1。兩組在年齡、性別、肝組織炎癥活動(dòng)度、肝組織纖維化程度、HBV DNA定量、血清ALT水平之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)符合慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]及抗病毒治療的適應(yīng)證，即兼?zhèn)淙缦?項(xiàng)：(1)血清HBsAg陽(yáng)性且持續(xù)時(shí)間>6個(gè)月；(2)血清HBeAg陽(yáng)性且持續(xù)時(shí)間>6個(gè)月；(3)血清乙型肝炎病毒DNA(Hepatitis B virus DNA，HBV DNA)≥20 000 IU·mL-1；(4)近1周內(nèi)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)≥2×正常值上限(upper limit of normal，ULN)；(5)全部入組病例均經(jīng)B超引導(dǎo)下肝組織活檢術(shù)證實(shí)為CHB(入組前6個(gè)月內(nèi))。

1.3入組標(biāo)準(zhǔn)符合前述CHB診斷標(biāo)準(zhǔn)及抗病毒治療的適應(yīng)證，并簽署《慢性乙型肝炎抗病毒治療知情同意書(shū)》。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)(1)曾經(jīng)使用核苷(酸)類(lèi)似物抗病毒治療；(2)近6個(gè)月內(nèi)曾使用干擾素抗病毒治療；(3)近半年內(nèi)曾接受免疫調(diào)節(jié)治療；(4)失代償期肝硬化；(5)肝癌；(6)擬在近期生育或已妊娠；(7)合并其它肝炎病毒或HIV感染；(8)合并自身免疫性疾?。杭t斑狼瘡、腎炎、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥、甲狀腺炎、糖尿病等；(9)合并精神疾??；(10)血液系統(tǒng)疾病：凝血功能障礙、血小板計(jì)數(shù)減少等；(11)合并有癥狀的心臟疾??；(12)合并其它較嚴(yán)重疾病。

1.5治療方法聯(lián)合治療組：恩替卡韋(潤(rùn)眾，江蘇正大天晴藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20100019，規(guī)格：0.5mg)0.5mg·次-1，口服，1次·d-1，在接受恩替卡韋治療的前6個(gè)月，伍用七味化纖湯(黃芪20g，赤芍12g，丹參12g，當(dāng)歸12g，柴胡6g，醋鱉甲12g，炙甘草5g)每日1劑，水煎濃縮成100ml的袋裝液2袋，100ml·次-1，2次·d-1。單藥治療組：恩替卡韋0.5mg·次-1，口服，1次·d-1。2組恩替卡韋療程至少12個(gè)月。

1.6檢測(cè)指標(biāo)(1)B超引導(dǎo)下肝組織活檢術(shù)：于治療開(kāi)始前6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行。參照文獻(xiàn)[3]對(duì)肝組織炎癥活動(dòng)度分級(jí)(Grading，G，G0～G4)和纖維化程度分期(Staging，S，S0～S4)。(2)血清ALT水平：取治療開(kāi)始前1周內(nèi)的峰值作為治療前值。(3)血清HBVM檢測(cè)：HBeAg、HBeAb以Abbott公司EIA試劑盒檢測(cè)，其余標(biāo)志物以國(guó)產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)試劑檢測(cè)。(4)血清HBV DNA定量：熒光定量PCR法。以Roche公司的Lightcycler熒光定量PCR系統(tǒng)測(cè)定，檢測(cè)下限為2.5log10IU·mL-1。(5)肝纖維化瞬時(shí)彈性值：采用法國(guó)ECHOSENS公司生產(chǎn)的肝纖掃描儀(FibroScan)檢測(cè)肝臟硬度，檢測(cè)方法參照FibroScan用戶手冊(cè)，以彈性值(kPa)表示。FibroScan、ALT水平、HBV DNA定量、HBVM于治療開(kāi)始時(shí)、療程6個(gè)月及12個(gè)月檢測(cè)。

1.7療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換：HBeAg陰轉(zhuǎn)、出現(xiàn)抗-HBe并且HBV DNA定量低于檢測(cè)下限。HBV DNA陰轉(zhuǎn)：HBV DNA定量低于檢測(cè)下限。ALT復(fù)常：ALT低于正常值上限。完全應(yīng)答：ALT在正常范圍、HBV DNA定量低于檢測(cè)下限且HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用意向治療分析(intention-to-treat analysis，ITT分析)。計(jì)量資料若符合正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)，若不符合正態(tài)分布采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。上述統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均借助于SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件包完成。

2 結(jié)果

2.1病例脫落與失訪聯(lián)合治療組有3例因失聯(lián)失訪，81例完成治療6個(gè)月和12個(gè)月隨訪，失訪按觀察時(shí)點(diǎn)時(shí)無(wú)應(yīng)答、肝臟硬度值無(wú)改善(治療6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)肝臟硬度值均按治療開(kāi)始時(shí)所測(cè)值)；單藥治療組全部完成治療6個(gè)月和12個(gè)月隨訪。

2.2治療6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)療效治療6個(gè)月時(shí)，兩組在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率及完全應(yīng)答率方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，而在HBV DNA陰轉(zhuǎn)率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12個(gè)月時(shí)，兩組在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、ALT復(fù)常率、完全應(yīng)答率方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，聯(lián)合治療組優(yōu)于單藥治療組。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療6個(gè)月及12個(gè)月療效[n(%)]

2.3兩組治療前后肝纖維化瞬時(shí)彈性值差值的變化情況治療6個(gè)月時(shí)，兩組在治療前后肝纖維化瞬時(shí)彈性值差值方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；治療12個(gè)月時(shí)，兩組在治療前后肝纖維化瞬時(shí)彈性值差值方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，聯(lián)合治療組比單藥治療組降低更明顯。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后肝纖維化瞬時(shí)彈性值差值的變化

注：a：Z=-3.768，P=0.001；b：Z=-3.493，P=0.012。

3 討論

《內(nèi)經(jīng)》曰：“邪之所湊，其氣必虛”“正氣存內(nèi)，邪不可干”。正邪斗爭(zhēng)貫穿于疾病發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中，其斗爭(zhēng)的結(jié)果決定著疾病的轉(zhuǎn)歸。“扶正”以增強(qiáng)正氣，提高機(jī)體的抗邪抗病和再生、修復(fù)的能力；而“祛邪”可以避免邪氣的傷害，從而固護(hù)正氣、使疾病痊愈，故“正足邪自去，邪去正自安”。人體的免疫功能與脾腎兩臟密切相關(guān)?！夺t(yī)宗必讀》曰：“腎為先天之本?！蹦I氣是人體生長(zhǎng)發(fā)育、先天稟賦、臟腑功能的根本。肝腎兩臟在生理和病理上密切關(guān)聯(lián)。兩臟同居下焦，經(jīng)脈皆起于足，循行于下肢內(nèi)側(cè)，入腹達(dá)胸，并有多處交會(huì)，經(jīng)脈相通。肝主藏血，腎主藏精，相互制約調(diào)節(jié)，保持藏泄平衡，“精血同源”，且腎為先天之本，久病易及腎，故肝病常累及腎臟。而《素問(wèn)·靈蘭秘典論》說(shuō)：“脾胃者，倉(cāng)廩之官?！苯鹪獣r(shí)代著名醫(yī)家李東垣在其《脾胃論》中指出：“內(nèi)傷脾胃，百病由生?！备纹㈥P(guān)系密切，《金匱要略》云：“夫治未病者，見(jiàn)肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾?！币虼?，王靈臺(tái)提出，CHB治療應(yīng)主要圍繞肝、脾、腎三臟進(jìn)行，健脾、疏肝、補(bǔ)腎為主要治法[4]。CHB的外因?yàn)闈駸嵋叨局?，?nèi)因?yàn)檎龤獠蛔?，而正氣不足與腎氣不足密切相關(guān)。鄧鐵濤治療CHB，亦認(rèn)為需“祛邪不忘扶脾、肝病治當(dāng)實(shí)脾、瘀血阻絡(luò)當(dāng)益氣健脾活血、久病及腎應(yīng)益脾滋水涵木”[5]。

七味化纖湯采取解毒活血、健脾補(bǔ)腎之法，共奏扶正祛邪之效。方中以黃芪、當(dāng)歸、炙甘草益氣健脾，活血養(yǎng)血以扶正；赤芍清熱解毒，涼血退黃以祛邪；丹參、醋鱉甲、柴胡活血化瘀，疏肝理氣，軟肝解郁?，F(xiàn)代藥理研究顯示，黃芪、甘草等補(bǔ)益中藥能增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能及抗病能力，配合祛邪中藥，用于正虛邪盛之證，以達(dá)到扶正祛邪之療效，從而戰(zhàn)勝疾病[6]；丹參、赤芍、當(dāng)歸等活血化瘀藥具有改善血流動(dòng)力學(xué)、改善血液流變學(xué)、促進(jìn)纖維蛋白溶解酶活性、改善微循環(huán)、修復(fù)受損血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)或功能等作用[7]。前期研究顯示七味化纖湯可改善肝臟纖維化，提高了α干擾素抗病毒治療應(yīng)答率，使用安全[1]。

本研究進(jìn)一步驗(yàn)證了七味化纖湯可明顯降低CHB患者肝纖維化瞬時(shí)彈性值，與恩替卡韋聯(lián)合使用較恩替卡韋單藥，顯著提高了HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率及ALT復(fù)常率?；颊呤褂眠^(guò)程中未有因不能耐受或其它嚴(yán)重不良反應(yīng)而退出研究，安全性良好，值得擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

[1]唐金模，陳國(guó)良.七味化纖湯對(duì)慢性乙肝患者抗肝纖維化作用的臨床及組織學(xué)研究[J].中醫(yī)雜志，2003，44(7)：514-516.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).實(shí)用肝臟病雜志，2011，14(2)：81-89.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì).病毒性肝炎防治方案[J].中華肝臟病雜志，2000，8(6)：324.

[4]王靈臺(tái).辨治慢性肝病的臨證經(jīng)驗(yàn)[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，21(4)：1.

[5]肖會(huì)泉，羅日永.鄧鐵濤治療慢性乙型肝炎經(jīng)驗(yàn)[J].實(shí)用中醫(yī)藥雜，2000，16(12)：35.

[6]肖 開(kāi)，苗明三.補(bǔ)氣中藥相關(guān)研究[J].中醫(yī)學(xué)報(bào)，2014，29(192)：718-720.

[7]周瑜，方銳，王國(guó)佐等.活血化瘀方藥對(duì)血瘀證模型的作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2015，21(12)：87-90.

福建省衛(wèi)生廳青年科研課題資助計(jì)劃(No.2012-2-109)；福建省廈門(mén)市科技惠民計(jì)劃項(xiàng)目(No.3502Z20154057)；2013年福建省廈門(mén)市科技計(jì)劃指導(dǎo)下項(xiàng)目(No.3502Z2013003)

毛乾國(guó)，男，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，教授，碩士研究生導(dǎo)師。主要從事病毒性肝炎、肝硬化、脂肪性肝病的臨床研究。E-mail：maoqg1962@163.com

福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)B門(mén)市中醫(yī)院(361009)

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