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TREK- 1阻滯劑SID1900對(duì)CUMS小鼠突觸發(fā)生的調(diào)節(jié)作用

2017-09-13 01:29王梅蕾吳芳芳張志珺
關(guān)鍵詞:阻滯劑抗抑郁蔗糖

王梅蕾,吳芳芳,張志珺

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院,江蘇 南京 210009; 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,江蘇 南京 210009)

TREK- 1阻滯劑SID1900對(duì)CUMS小鼠突觸發(fā)生的調(diào)節(jié)作用

王梅蕾1,吳芳芳2,張志珺2

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院,江蘇 南京 210009; 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,江蘇 南京 210009)

目的:探討鉀離子通道(TREK- 1)阻滯劑SID1900對(duì)海馬區(qū)域突觸發(fā)生的調(diào)節(jié)作用及其可能的抗抑郁作用分子機(jī)制。方法:選用8~10周齡C57BL/6J雄性小鼠進(jìn)行慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激(CUMS)造模,造模成功后給予TREK- 1阻滯劑Spadin、SID1900連續(xù)28 d腹腔注射,分別于給藥0、7、14、21、28 d對(duì)小鼠進(jìn)行行為學(xué)測(cè)試,通過Western blotting方法檢測(cè)突觸相關(guān)蛋白PSD95、Synapsin 1表達(dá)水平變化。結(jié)果:CUMS小鼠蔗糖水消耗百分比較對(duì)照組顯著降低,強(qiáng)迫游泳中不動(dòng)時(shí)間顯著升高,出現(xiàn)抑郁樣表型;給藥3周后,Spadin、SID1900可以使CUMS小鼠蔗糖水消耗百分比升高,但較對(duì)照組仍然降低,對(duì)開場(chǎng)、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)結(jié)果無顯著影響;給藥4周后,Spadin、SID1900使CUMS小鼠蔗糖水消耗百分比升高,且與對(duì)照組無差異,在強(qiáng)迫游泳、懸尾實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間縮短;Western blotting檢測(cè)顯示,給藥4周后CUMS小鼠突觸相關(guān)蛋白PSD95、Synapsin 1表達(dá)升高。結(jié)論:TREK- 1阻滯劑SID1900可改善抑郁癥狀,使突觸相關(guān)蛋白PSD95、Synapsin 1表達(dá)升高,影響突觸發(fā)生可能是其抗抑郁作用機(jī)制之一。

鉀離子通道; 通道阻滯劑; 突觸發(fā)生; 抗抑郁治療; 小鼠

抑郁癥是一種以顯著而持久的情緒低落、快感缺失和興趣活動(dòng)減少為主要臨床特征的心境障礙[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)計(jì),到2030年抑郁癥將成為全球范圍內(nèi)因病致殘的主要原因[2]。目前臨床上常用的抗抑郁藥物主要通過引起突觸間隙單胺遞質(zhì)濃度快速發(fā)生改變而產(chǎn)生抗抑郁作用,但其臨床效果卻滯后數(shù)周甚至數(shù)月,因此我們需要研究能夠快速起效的抗抑郁藥物及其作用機(jī)制。近來研究發(fā)現(xiàn),雙孔鉀離子通道家族中的一種弱內(nèi)向整流雙孔鉀通道相關(guān)的機(jī)械門控性雙孔鉀離子通道(TWIK- related K+channel,TREK- 1)與抗抑郁治療之間存在一定的聯(lián)系。阻滯TREK- 1可產(chǎn)生抗抑郁表型,TREK- 1拮抗劑Spadin亞急性給藥4 d后可顯著縮短小鼠在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)(force swimming test,F(xiàn)ST)、懸尾實(shí)驗(yàn)(tail suspension test,TST)中的不動(dòng)時(shí)間,也可促進(jìn)海馬區(qū)域突觸發(fā)生相關(guān)蛋白PSD95、Synapsin1生成[3- 5]。本研究組與中國科學(xué)院上海藥物研究所合作篩選的SID1900能夠有效地阻滯TREK- 1,且研究證實(shí)連續(xù)給予CUMS大鼠腹腔注射SID1900 14 d能顯著改善大鼠抑郁樣癥狀。SID1900起到抗抑郁作用主要通過阻斷中縫背核5- 羥色胺能神經(jīng)元上TREK- 1從而增強(qiáng)該神經(jīng)元興奮性,促進(jìn)5- 羥色胺遞質(zhì)傳遞,進(jìn)而上調(diào)PKA- CREB- BDNF信號(hào)達(dá)到抗抑郁效應(yīng)[6]。雖然研究證實(shí)SID1900可以通過影響5- 羥色胺遞質(zhì)系統(tǒng)達(dá)到抗抑郁效應(yīng),但不能排除其通過其他機(jī)制起到抗抑郁作用。既往研究證實(shí)TREK- 1拮抗劑Spadin可以通過影響海馬區(qū)域突觸發(fā)生起到抗抑郁作用,表現(xiàn)為Synapsin1、PSD95等突觸相關(guān)蛋白功能及表達(dá)的改變[5]。本研究我們主要觀察SID1900給藥后對(duì)突觸發(fā)生相關(guān)蛋白PSD95、Synapsin1的影響來判斷其對(duì)突觸發(fā)生的作用。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

選用8~10周齡的健康雄性C57BL/6J小鼠,單籠飼養(yǎng)5只小鼠,每天給予小鼠12 h光照(光照時(shí)間08:00~20:00),通風(fēng)良好,室溫控制在(21±2) ℃,濕度55%。適應(yīng)性飼養(yǎng)1周,期間訓(xùn)練小鼠飲用蔗糖水、游泳。小鼠飼養(yǎng)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)遵守國家健康指導(dǎo)中心發(fā)布的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理及使用規(guī)定[7]。

1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組

(1) 對(duì)照組:正常條件下飼養(yǎng),不給予任何干預(yù)因素;(2) CUMS模型組(CUMS 1組):給予CUMS應(yīng)激刺激;(3) CUMS+SID1900組(CUMS 2組):給予CUMS應(yīng)激刺激及SID1900干預(yù);(4) CUMS+Spadin組(CUMS 3組):給予CUMS應(yīng)激刺激及Spadin干預(yù)。

1.3 應(yīng)激抑郁模型建模方法

以慢性不可預(yù)見性的溫和應(yīng)激刺激結(jié)合孤養(yǎng)法制備抑郁癥動(dòng)物模型,造模過程包括以下9種應(yīng)激刺激。(1)禁食:持續(xù)12 h;(2)禁水:持續(xù)12 h;(3)濕籠:均勻傾灑約200 ml清水于鼠籠墊料上,持續(xù)12 h后,打掃鼠籠,換上干燥墊料;(4)斜籠:傾斜鼠籠45°,持續(xù)12 h;(5)通宵照明:打開兩管40 W的白熾燈,于20:00至次日8:00光照,確保每只老鼠均置于燈光照射下,以模擬晝夜顛倒;(6)行為限制:將小鼠置于50 ml的離心管中6 h,限制其運(yùn)動(dòng);(7)合籠:將相鄰兩籠的老鼠置于同一籠中,持續(xù)8 h;(8)頻閃光照(300 次·min-1):持續(xù)8 h;(9)禁食、禁水:持續(xù)12 h。每日給予2~3種刺激,同種刺激不連續(xù)出現(xiàn),順序隨機(jī),使動(dòng)物不能預(yù)料刺激的發(fā)生,應(yīng)激共歷時(shí)8周。除正常對(duì)照組外其它實(shí)驗(yàn)小鼠均為單籠飼養(yǎng)[8]。

1.4 給藥方法

根據(jù)小鼠體質(zhì)量,SID1900、Spadin分別按照7 mg·kg-1、0.1 mg·kg-1[9]劑量每日16:00給藥1次,持續(xù)4周,CUMS組同時(shí)給予同等量生理鹽水4周,給藥方式為腹腔注射。

1.5 動(dòng)物行為學(xué)評(píng)估

1.5.1 蔗糖水偏好實(shí)驗(yàn)(sucrose preference test, SPT) 在安靜的環(huán)境中給予小鼠已經(jīng)稱質(zhì)量的1%蔗糖水與純水,隨機(jī)擺放蔗糖水與糖水的順序,12 h后調(diào)換蔗糖水與純水位置,24 h后測(cè)量剩余液體的質(zhì)量,計(jì)算小鼠蔗糖水偏好百分比[10]。

1.5.2 強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn) 將小鼠放入內(nèi)徑15 cm、高30 cm的玻璃圓桶中,水深15 cm,水溫(22±1) ℃,實(shí)驗(yàn)記錄小鼠在水中6 min活動(dòng)狀態(tài),評(píng)價(jià)分析后4 min內(nèi)小鼠的不動(dòng)時(shí)間。累計(jì)小鼠的漂浮不動(dòng)時(shí)間作為判斷抑郁嚴(yán)重程度的指標(biāo)[4]。

1.5.3 懸尾實(shí)驗(yàn) 將小鼠尾部1 cm的部位貼在一垂直地面的木棍上,頭離地50 cm,使動(dòng)物呈倒掛狀態(tài),用擋板隔開動(dòng)物的視線,動(dòng)物為克服不正常體位而掙扎活動(dòng),但活動(dòng)一段時(shí)間后出現(xiàn)間歇不動(dòng)狀態(tài),顯示絕望狀態(tài),以連續(xù)3 s以上的不動(dòng)時(shí)間為有效不動(dòng)時(shí)間,不動(dòng)狀態(tài)即小鼠停止掙扎不動(dòng)或無任何活動(dòng),懸掛時(shí)間為6 min,統(tǒng)計(jì)后4 min內(nèi)累計(jì)不動(dòng)時(shí)間[11- 13]。

1.5.4 開場(chǎng)實(shí)驗(yàn)(open- field test, OFT) 將小鼠置于開場(chǎng)箱中,開場(chǎng)實(shí)驗(yàn)箱規(guī)格為50 cm×50 cm×50 cm,底板及四壁為白色,上部開敞,追蹤小鼠的自發(fā)活動(dòng)情況。本試驗(yàn)將自發(fā)活動(dòng)箱劃分為16宮格,其中中間6、7、10、11定義為中央格區(qū)域,其他為邊角區(qū)域,記錄小鼠在邊角活動(dòng)路程[14]。

1.6 蛋白表達(dá)測(cè)定

給藥28 d后提取小鼠海馬蛋白,采用Western blotting方法檢測(cè)突觸相關(guān)蛋白PSD95、Synapsin 1表達(dá)水平變化。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 CUMS造模對(duì)小鼠行為學(xué)影響

CUMS建模8周時(shí),與對(duì)照組[(87.07±2.91)%]相比,CUMS 1組[(79.42±6.78)%]、CUMS 2組[(73.38±8.05)%]、CUMS 3組[(74.94±10.38)%]小鼠的蔗糖水消耗百分比顯著減低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F3,36=7.17,P<0.05);與正常對(duì)照組[(54.75±34.42)s]相比,CUMS 1組[(129.47±22.10)s]、CUMS 2組[(130.22±30.88)s]、CUMS 3組[(131.59±32.99)s]在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中不動(dòng)時(shí)間顯著增加,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F3,36=17.25,P<0.001)。造模后小鼠出現(xiàn)抑郁樣表型。

2.2 藥物干預(yù)3周對(duì)小鼠行為學(xué)影響

藥物干預(yù)3周時(shí),與CUMS 1組[(70.66±4.46)%]相比,CUMS 2組[(77.58±5.20)%]、CUMS 3組[(78.69±6.69)%]小鼠的蔗糖水消耗百分比顯著升高;但與對(duì)照組[(83.98±2.83)%]相比,CUMS 2組、CUMS 3組小鼠的蔗糖水消耗百分比仍有所降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F3,36=13.92,P<0.001)。與CUMS 1組[(119.22±30.32)s]相比,CUMS 2組[(103.19±27.08)s]、CUMS 3組[(119.86±28.63)s]小鼠在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中不動(dòng)時(shí)間未見明顯改善(P值分別為0.96、0.23)。與CUMS 1組[(1 031.12±123.03)cm]相比,CUMS 2組[(1 014.89±120.8)cm]、CUMS 3組[(920.66±99.70)cm]小鼠藥物干預(yù)后的角落活動(dòng)路程未見明顯改善(P值分別為0.06、0.77)。

2.3 藥物干預(yù)4周對(duì)小鼠行為學(xué)影響

藥物干預(yù)4周時(shí),與CUMS 1組[(80.77±5.63)%]相比,CUMS 2組[(87.29±3.37)%]、CUMS 3組[(87.29±3.37)%]小鼠的蔗糖水消耗百分比顯著升高;與對(duì)照組[(85.46±3.85)%]相比,CUMS 2組[(87.29±3.37)%]、CUMS 3組[(87.29±3.37)%]小鼠的蔗糖水消耗百分比顯著升高(F3,36=6.61,P<0.05)。與CUMS 1組[(108.37±22.97)s]相比,CUMS 2組[(69.80±25.12)s]、CUMS 3組[(75.50±28.96)s]小鼠在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中不動(dòng)時(shí)間顯著減少,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F3,36=8.76,P<0.001)。與CUMS 1組[(188.29±26.01)s]相比,CUMS 2組[(139.69±29.32)s]、CUMS 3組[(138.92±22.93)s]小鼠在懸尾實(shí)驗(yàn)中不動(dòng)時(shí)間顯著減少,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F3,36=6.63,P<0.05)。

2.4 藥物干預(yù)4周對(duì)海馬突觸發(fā)生相關(guān)蛋白PSD95表達(dá)的影響

藥物干預(yù)4周時(shí),與正常對(duì)照組(0.87±0.162)相比,CUMS1組(0.35±0.113)小鼠海馬區(qū)域PSD95相對(duì)表達(dá)量顯著降低(P<0.05);與CUMS1組相比,CUMS2組(0.91±0.291)、CUMS3組(1.02±0.442)小鼠海馬PSD95相對(duì)表達(dá)量顯著增加(F3,12=4.501,P<0.05)。見圖1A。

2.5 藥物干預(yù)4周對(duì)海馬突觸發(fā)生相關(guān)蛋白Synapsin1表達(dá)的影響

藥物干預(yù)4周時(shí),與正常對(duì)照組(0.92±0.110)相比,CUMS1組(0.58±0.120)小鼠海馬Synapsin1相對(duì)表達(dá)量顯著降低(P<0.05);與CUMS1組相比,CUMS2組(1.21±0.187)、CUMS3組(0.90±0.336)小鼠海馬Synapsin1相對(duì)表達(dá)量顯著增加(F3,12=6.183,P<0.05)。見圖1B。

與對(duì)照組比較,aP<0.05;與CUMS組比較,bP<0.05

圖1 藥物干預(yù)4周時(shí)對(duì)海馬突觸相關(guān)蛋白表達(dá)水平影響

Fig 1 The effect of drug intervention on the protein level of two markers of synaptogenesis in 4 weeks

3 討 論

目前抑郁癥的病因尚不清楚,其主要發(fā)病機(jī)制包括單胺遞質(zhì)缺乏假說、下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸功能失調(diào)假說、第二信使失衡假說、神經(jīng)營養(yǎng)失衡假說、突觸發(fā)生假說等[15- 16]。臨床上常用的抗抑郁藥物主要以單胺類神經(jīng)遞質(zhì)缺乏假說為基礎(chǔ),包括三環(huán)類藥物、選擇性5- 羥色胺再攝取抑制劑、選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑等,盡管經(jīng)典的抗抑郁藥物有一定的療效,但其起效慢、治療效果滯后、超過三分之一的患者出現(xiàn)治療耐受現(xiàn)象、副作用明顯等缺點(diǎn)造成患者依從性下降、病情反復(fù)[17]。經(jīng)典抗抑郁藥物能引起突觸間隙單胺遞質(zhì)濃度快速發(fā)生改變,但其臨床效果卻滯后數(shù)周甚至數(shù)月,因此我們需要發(fā)現(xiàn)不同于經(jīng)典抗抑郁藥物的新型抗抑郁劑。近來研究發(fā)現(xiàn),雙孔鉀離子通道家族中的TREK- 1與抗抑郁治療之間存在一定的聯(lián)系。TREK- 1高表達(dá)于人類、小鼠前額皮層、海馬區(qū)域[18- 19],阻滯TREK- 1可產(chǎn)生抗抑郁表型[3- 5]。既往研究證實(shí)TREK- 1拮抗劑Spadin可通過影響海馬區(qū)域突觸發(fā)生起到抗抑郁作用,因此本研究探究TREK- 1阻滯劑SID1900的抗抑郁作用以及其對(duì)突觸發(fā)生的調(diào)節(jié)作用。研究中我們選用CUMS建立抑郁模型,通過模擬人類日常生活中慢性低水平應(yīng)激促發(fā)小鼠抑郁狀態(tài)發(fā)生,模型建立成功與否直接關(guān)系本實(shí)驗(yàn)成功與否。CUMS中應(yīng)激因子的多變性、不可預(yù)見性是建模成功的關(guān)鍵。本研究在建模8周后對(duì)CUMS小鼠進(jìn)行行為學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn),CUMS組小鼠較正常對(duì)照組小鼠蔗糖水偏好程度顯著降低(P<0.05),呈現(xiàn)出抑郁癥的核心癥狀“快感缺失”,在FST中小鼠出現(xiàn)了掙扎時(shí)間降低的絕望狀態(tài),這均符合抑郁癥動(dòng)物模型建立的表面效度[20]。行為學(xué)檢測(cè)顯示實(shí)驗(yàn)中的模型動(dòng)物出現(xiàn)的抑郁狀態(tài)與抑郁癥患者的臨床表現(xiàn)有較高程度的相似性,CUMS模型建立較為成功。

小鼠強(qiáng)迫游泳和懸尾兩種行為測(cè)試是在實(shí)驗(yàn)中通過給小鼠提供一個(gè)不可逃避的壓迫環(huán)境,使小鼠表現(xiàn)出掙扎或者不動(dòng)狀態(tài)來反映小鼠的絕望程度,開場(chǎng)實(shí)驗(yàn)是用于評(píng)價(jià)動(dòng)物自發(fā)活動(dòng)以及焦慮狀態(tài)的經(jīng)典行為學(xué)實(shí)驗(yàn),能對(duì)動(dòng)物的自發(fā)行為、探索行為和焦慮狀況進(jìn)行定量評(píng)價(jià),是常用的抗抑郁藥物篩選評(píng)價(jià)模型,但這幾種行為學(xué)測(cè)試本身對(duì)小鼠存在一定的應(yīng)激刺激作用。蔗糖水偏好實(shí)驗(yàn)可用來檢測(cè)動(dòng)物對(duì)獎(jiǎng)賞的反應(yīng)性,對(duì)獎(jiǎng)賞的不敏感或快感缺失是慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激模型的核心癥狀,蔗糖水偏好實(shí)驗(yàn)對(duì)小鼠本身不存在一定的應(yīng)激刺激;若每周都對(duì)小鼠進(jìn)行4種行為學(xué)測(cè)試,則CUMS造模會(huì)受一定影響,所以在實(shí)驗(yàn)過程中我們未對(duì)小鼠進(jìn)行每周的行為學(xué)測(cè)試,而是在蔗糖水實(shí)驗(yàn)結(jié)果有顯著差異時(shí)選取FST、TST、OFT當(dāng)中的兩種行為學(xué)實(shí)驗(yàn)同時(shí)進(jìn)行評(píng)估實(shí)驗(yàn)動(dòng)物抑郁狀態(tài)的改善情況,避免對(duì)小鼠產(chǎn)生不必要的應(yīng)激刺激。

Jean Mazella等使用Spadin干預(yù)小鼠后的行為學(xué)數(shù)據(jù)顯示,Spadin干預(yù)4 d后可顯著縮短小鼠在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間;而本實(shí)驗(yàn)中Spadin干預(yù)3周可改善小鼠蔗糖水消耗降低現(xiàn)象,干預(yù)4周才顯著縮短小鼠在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間。實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在一定的差異,這可能是由于兩個(gè)實(shí)驗(yàn)中所干預(yù)的實(shí)驗(yàn)對(duì)象存在差異:文獻(xiàn)報(bào)道中干預(yù)的小鼠為正常小鼠,而本實(shí)驗(yàn)中干預(yù)的對(duì)象為CUMS抑郁模型小鼠,因?yàn)橐钟魻顟B(tài)小鼠與正常狀態(tài)小鼠腦內(nèi)突觸狀態(tài)有一定的差異,對(duì)抗抑郁藥物的反應(yīng)也很可能不同,此外文獻(xiàn)報(bào)道中的藥物給藥方式是側(cè)腦室給藥,而本實(shí)驗(yàn)中的給藥方式為腹腔注射,吸收途徑不同也可能是兩種研究存在差異的原因。本研究組以往研究發(fā)現(xiàn),SID1900干預(yù)CUMS抑郁樣大鼠2周可明顯改善大鼠行為學(xué),與本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果存在一定的差異,可能是由于干預(yù)的物種存在一定的差異,小鼠相比于大鼠比較容易激惹,在行為學(xué)測(cè)量時(shí)各個(gè)個(gè)體之間的差異較大,數(shù)據(jù)分布較散,誤差較大。

突觸是指一個(gè)神經(jīng)元的軸突和樹突及其全部分支與另一個(gè)神經(jīng)元肌細(xì)胞、腺細(xì)胞以及其他效應(yīng)器細(xì)胞或感受器細(xì)胞等緊密接觸并形成特殊結(jié)構(gòu)的功能接觸部位。神經(jīng)元之間準(zhǔn)確無誤的信息交換在一定程度上是通過突觸部位實(shí)現(xiàn)的。突觸發(fā)生是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中非常重要的一步,包括形態(tài)學(xué)與功能結(jié)構(gòu)改變。本研究結(jié)果提示,TREK- 1阻滯劑SID1900腹腔注射28 d后可使CUMS小鼠海馬區(qū)域突觸發(fā)生相關(guān)蛋白表達(dá)顯著升高,突觸功能發(fā)生改變,其可能為SID1900產(chǎn)生抗抑郁效應(yīng)的機(jī)制。本實(shí)驗(yàn)中只觀察TREK- 1阻滯劑SID1900對(duì)突觸相關(guān)蛋白表達(dá)的影響,并未對(duì)突觸形態(tài)學(xué)改變進(jìn)行檢測(cè)。使用TREK- 1阻滯劑Spadin干預(yù)體外培養(yǎng)的神經(jīng)元會(huì)使成熟樹突棘所占比例升高,即蘑菇狀樹突棘數(shù)目增多[14]。在后續(xù)研究中我們將觀察SID1900對(duì)突觸形態(tài)學(xué)的影響。Spadin通過激活ERK1/2、Akt分子信號(hào)途徑從而對(duì)突觸發(fā)生產(chǎn)生影響,接下來我們有必要進(jìn)一步研究SID1900是否通過該分子信號(hào)途徑對(duì)突觸發(fā)生產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用從而發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)。

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Regulatory effects of TREK- 1 blocker SID1900 on synaptogenesis of chronic unpredictable mild stress mice

WANG Mei- lei1,WU Fang- fang2,ZHANG Zhi- jun2

(1.SchoolofMedicine,SoutheastUniversity,Nanjing210009,China; 2.DepartmentofNeurology,ZhongdaHospital,SoutheastUniversity,Nanjing210009,China)

Objective: To investigate the regulatory effects of TWIK- related K+channel(TREK- 1) blocker SID1900 on synaptogenesis in hippocampus in order to explore the anti- depression mechanism. Methods: Adult male C57BL/6J mice of 8 to 10 weeks were chosen to set up chronic mild unpredictable stress- induced anhedonia model of depression, and TREK- 1 blocker of Spadin and SID1900 was injected for 28 days, and antidepressant response of TREK- 1 blocker was evaluated on chronic unpredictable mild stress model by sucrose preference test, tail suspension test, force swimming test, open field test. On dosing 0, 7, 14, 21, 28 days. We extracted the post- synaptic density protein of PSD95 and synapsin1 in hippocampus on days of 28, then detected protein level of two markers synaptogenesis protein with Western blotting. Results: The chronic mild unpredictable stress significantly decreased the sucrose preference of model mice, and the time of immobility in FST was significantly increased compared with the control mice,the CUMS mice expressed specific endophenotype of depression. Chronic treatement with Spadin or SID1900 significantly increased the sucrose preference at the end of three- week treatment compared with the CUMS mice, but still decreased compared with the control mice, and the chronic three- week treatment did no affect force swimming test and Open- field test. Chronic treatement with Spadin or SID1900 significantly increased the sucrose preference at the end of four- week treatment compared with the CUMS mice, but there was no difference compared with the control mice. The immobility time in force swimming test and tail suspension test significantly decreased compare with the CUMS mice. Chronic treatement with Spadin or SID1900 for four weeks also increased protein level of two markers of synaptogenesis, the PSD95 and synapsin1 in the hippocampus. Conclusion: TREK- 1 blocker (SID1900) can improve depressive symptoms and increase the expressions of synapse associated proteins PSD95 and Synapsin 1, which maybe the antidepression mechanism of TREK- 1 blocker.

potassium channel; channel blocker; synaptogenesis;anti- depression; mice

2017- 03- 16

2017- 05- 04

國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81402910)

王梅蕾(1988-),女,江蘇鹽城人,在讀碩士研究生。E- mail:15298365518@163.com

張志珺 E- mail:linyong63@163.com

王梅蕾,吳芳芳,張志珺.TREK- 1阻滯劑SID1900對(duì)CUMS小鼠突觸發(fā)生的調(diào)節(jié)作用[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2017,36(4):513- 518.

R- 332; R338.26

A

1671- 6264(2017)04- 0513- 06

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.04.002

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