郭倚天,陳明

(1.東南大學 醫(yī)學院，江蘇 南京 210009； 2.東南大學 附屬中大醫(yī)院，江蘇 南京 210009)

腎透明細胞癌與表觀遺傳學

郭倚天1,陳明2

(1.東南大學 醫(yī)學院，江蘇 南京 210009； 2.東南大學 附屬中大醫(yī)院，江蘇 南京 210009)

腎透明細胞癌是常見的具有基因及表觀遺傳學變異的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤。本文作者綜述了腎透明細胞癌表觀遺傳學特征包括DNA甲基化、組蛋白修飾、微小RNA和最近發(fā)現(xiàn)的長鏈非編碼RNA的研究成果。這些表觀遺傳學特點可以用于腎透明細胞癌的早期診斷、患者預后評估及靶向治療。隨著高通量測序的廣泛應用，腎透明細胞癌的表觀遺傳學變化可以獲得更精準的確定，并為其研究與治療提供新的導向。

DNA甲基化； 組蛋白修飾； 非編碼RNA； 腎透明細胞癌; 綜述

美國2016年預計約有62 700例腎癌患者，且約有14 240例腎癌患者死亡[1]。腎癌最常見的類型是腎細胞癌(renal cell carcinoma, RCC)，70%～80%RCC診斷為腎透明細胞癌(clear cell renal cell carcinoma, ccRCC)。RCC近年來在中國的發(fā)病率也呈現(xiàn)明顯上升趨勢[2]。

1 DNA甲基化和ccRCC

1.1 DNA甲基化和ccRCC的發(fā)生

DNA甲基化包括啟動子區(qū)內(nèi)CpG島的超甲基化及基因主體的甲基化。這些因素可導致抑癌基因失活及原癌基因激活。家族性和近70%的散發(fā)性ccRCC是由體細胞突變、雜合性缺失或啟動子超甲基化導致的Von Hippel- Lindau(VHL)基因表達異常導致的[4]。VHL異常可導致缺氧誘導因子(hypoxia- inducible factors, HIFs)的積累并促進ccRCC的血管生成及發(fā)生[5- 6]。ccRCC中抑癌基因的失活主要是因啟動子甲基化而非基因突變，即使VHL的失活只表現(xiàn)在約15%的散發(fā)性ccRCC中。研究發(fā)現(xiàn)RASSF1、PITX2、CDH13、hs3st2、TWIST1、TAL1、TUSC3位點在VHL野生型散發(fā)ccRCC中比家族性ccRCC表現(xiàn)出更頻繁的甲基化[7]，可能表明DNA甲基化與ccRCC的發(fā)生相關(guān)。

許多基因包括CDH1、APAF1、COL1A1、DKK2、DKK3、SFRP1、SFRP4、SFRP5、WIF、PCDH17、TCF21在ccRCC中常出現(xiàn)甲基化(50%)，而在配對的正常腎組織中呈無甲基化或較少的甲基化(<10%)[8- 10]，這些基因參與了腫瘤的信號轉(zhuǎn)導、凋亡、血管生成、黏附和侵襲。最近一項比較38例RCC和9例正常腎組織中CpG島甲基化的研究顯示，55個基因僅在ccRCC呈甲基化。進一步的功能研究揭示了8個新的潛在抑癌基因，包括OVOL1、DLEC1、BMP4、SST、TMPRSS2、TM6SF1、SLC34A2和COL1A2。其中，OVOL1的表觀遺傳沉默可促進原癌基因c- myc的表達[11]。

對5- 氮- 2- 脫氧胞苷處理過的ccRCC進行高密度微陣列基因表達分析顯示，一些原發(fā)腫瘤中的基因在去甲基化后重新表達，BNC1、COL14A1、CST6、Pdlim4、SFRP1基因都表現(xiàn)出頻繁(>30%)的啟動子區(qū)的甲基化并與轉(zhuǎn)錄沉默相關(guān)，體外試驗[10]證明了其抑癌作用。通過甲基化DNA免疫共沉淀結(jié)合全基因組表達譜芯片分析ccRCC基因組甲基化模式[12]顯示，ATP5G2、PCDH8、CORO6、KLHL35、QPCT、SCUBE3、ZSCAN18、CCDC8和FBN2基因在ccRCC中表現(xiàn)頻繁的基因甲基化和啟動子甲基化，導致它們的表達水平明顯降低。

一些異常的超甲基化的區(qū)域包括AP2a、AHR、HAIRY、ARNT和HIF1轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點與RCC組織缺氧信號通路相關(guān)[13]。

1.2 DNA甲基化與ccRCC的預后

具有陽性GpG島甲基子表型的FAM150A、GRM6、ZNF540、ZFP42、ZNF154、RIMS4、PCDHAC1、KHDRBS2、ASCL2、KCNQ1、PRAC、WNT3A、TRH、FAM78A、ZNF671、SLC13A5和NKX6- 2基因的ccRCC,呈現(xiàn)更差的預后及更強的腫瘤侵襲性[14]。抑癌/癌基因增強子的甲基化對患者的生存也具有較好的預測作用[13]。

一般來說，村民由于環(huán)境和有關(guān)條件所限，在眼界、市場意識、環(huán)境意識等方面存在一定局限性，在機遇面前容易懷疑和觀望，容易被動接受和跟風，在村民眼里，能夠獲得利益、自己能夠得到好處才是他們是否去做一件事情的判斷標準。閑置農(nóng)宅旅游開發(fā)對村民來說是新事物，開發(fā)過程中會存在困難和風險，村干部則是這個過程中的標桿和核心人物，起帶頭作用，村干部說的話做的事對村民更有說服力，村干部做好了，村干部受益了，才會對村民產(chǎn)生示范效應，村民才會更多地相信合作社、加入農(nóng)宅合作社。

1.3 DNA甲基化與ccRCC的分子診斷

一些甲基化的DNA啟動子存在于血清、外周血和尿中，提示了血液及體液中甲基化DNA在早期無創(chuàng)診斷ccRCC的可能性[8,15]。例如，RASSF1A(RAS相關(guān)區(qū)域家族成員1A)甲基化的啟動子在ccRCC患者血清中的表達[16]以及甲基化的KILLIN(一種新的p53調(diào)控的靠近PTEN的抑癌基因)和LINE- 1在外周血中的含量[17- 18]，明顯高于良性腫瘤患者和健康對照組。

2 ccRCC中的組蛋白修飾

染色質(zhì)是DNA、組蛋白和非組蛋白凝聚成的一種高度復雜的核蛋白。N- 末端特定殘端的組蛋白修飾包括甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化和類泛素化。一般乙?；瘜е罗D(zhuǎn)錄激活，并與更開放的染色質(zhì)構(gòu)象有關(guān)，而其甲基化的轉(zhuǎn)錄作用取決于受影響的殘端以及甲基化程度。

組蛋白脫乙酰酶(histone deacetylase, HDACs)、組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(histone acetyltransferases, HATs)、組蛋白甲基化酶(histone methyltransferases, HMTs)和最近發(fā)現(xiàn)的組蛋白去甲基化酶(histone demethylases, HDMTs)可調(diào)控細胞增殖、血管生成、缺氧誘導和細胞周期。這些酶在ccRCC中顯著降低。逆轉(zhuǎn)這些酶的表觀遺傳修飾作用來重新活化抑癌基因或抑制癌基因可抑制腫瘤生長、進展。

2.1 組蛋白修飾和ccRCC的發(fā)生

HIF亞型與組蛋白修飾有關(guān)酶相關(guān)。HDAC4和HIF- 1α之間的相互作用可以防止HIF- α被蛋白酶體降解[19]。JARID1C是一種編碼靶向HIF的組蛋白H3K4去甲基化酶，在RCC中存在突變(3%)，被認為是非VHL突變腫瘤的抑癌基因[20]。JMJD1A是缺氧情況下由HIF2α所誘導的一種HMT且在RCC中呈過表達。SETD2是ccRCC的抑癌基因，編碼位于靠近VHL基因的廣泛缺失(約90%)的3p位點的組蛋白H3K36甲基轉(zhuǎn)移酶[21]。SETD2基因截斷突變(3%～8%)與RCC腫瘤樣本中VHL基因突變[22]、缺氧因子誘導和染色質(zhì)重塑蛋白PBRM1表達下降以及更高的核分級有關(guān)[23]。這些結(jié)果表明，組蛋白修飾酶在VHL基因突變或缺失的RCC中發(fā)揮重要作用。

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial- to- mesenchymal transition, EMT)在腫瘤進展中發(fā)揮重要作用。抑制HDACs可以抑制TGF- β誘導的EMT[24]，HDACs通過調(diào)節(jié)pRB和p53影響細胞周期和細胞凋亡。

果蠅zeste基因增強子同源物2(enhancer of zeste homolog 2, EZH2)可通過向組蛋白H3賴氨酸27添加3個甲基團發(fā)揮HMT作用。H3K27的三甲基化導致染色質(zhì)濃縮并介導抑癌基因的表觀沉默。EZH2基因可能通過抑制E- cadherin促進RCC細胞的遷移和侵襲[25]。miR- 101是EZH2基因表達的負調(diào)控因子[26]。

2.2 組蛋白修飾和ccRCC的預后

組蛋白H4乙酰化水平與ccRCC的核分級和病理分期呈負相關(guān)，而低組蛋白H3乙酰化水平與全身轉(zhuǎn)移和腫瘤進展相關(guān)。此外，低水平組蛋白H3的18位賴氨酸乙?；cRCC進展密切相關(guān)，且可獨立地預測腫瘤進展并與RCC術(shù)后較差的預后相關(guān)[27]。

RCC腫瘤標本中較低水平的組蛋白H3賴氨酸4甲基化與更高的病理分期和較高的Fuhrman核分級以及更低的無進展生存期和腫瘤特異性生存率相關(guān)，因此可用于預測RCC的不良預后[28- 29]。組蛋白H3賴氨酸9甲基化水平在RCC患者中也有一定預后意義，它的甲基化水平與RCC核分級、腫瘤位置和Ki67及p53表達水平有關(guān)，是RCC預后較差的重要預測因子[27]。組蛋白H3賴氨酸27較低的甲基化水平與更高的病理分期、較高的Fuhrman分級、遠處轉(zhuǎn)移和血管浸潤有關(guān)。此外，一個單因素分析提示無進展生存期短的患者具有較低的組蛋白H3賴氨酸27甲基化水平[30]。

3 miRNAs和ccRCC

miRNAs通過表觀遺傳機制調(diào)節(jié)基因表達[31]。miRNAs的5’端6至8個核苷酸是可決定3’端非翻譯區(qū)與靶mRNA相互作用特異性的區(qū)域，從而導致mRNA的翻譯和(或)降解的抑制[32- 33]。腫瘤中高表達的miRNAs可通過下調(diào)抑癌基因發(fā)揮癌基因的作用。

3.1 miRNAs與腫瘤的發(fā)生

miR- 17- 5p、miR- 224、miR- 200家族、miR106a/b、miR- 21、miR- 221、miR- 199a和miR- 214已明確在ccRCC的形成中起重要作用。其靶點包括VHL- HIF通路、HIF/HIF轉(zhuǎn)錄因子、血管內(nèi)皮生長因子、血小板源性生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子、PI3K/Akt下游、Ras/Raf/MEK/ERK通路和mTOR通路。同一個miRNA可沿相同的路徑控制多個靶點，多個miRNAs可有相同的靶點，即使細微的變化也可能對這些miRNAs的調(diào)控途徑造成重大影響。

3.2 miRNAs與ccRCC的分子診斷

miRNAs在體液中穩(wěn)定且高度豐富，從壞死或凋亡的細胞釋放后進入循環(huán)。一些miRNAs包裹在外泌體內(nèi)，可抵抗RNA酶并在血液中持續(xù)存在，因此血miRNAs檢測可能是一種簡單快速的預測腫瘤的方式[34- 35]。miR- 210是早期診斷ccRCC的潛在生物標志物，由于VHL- HIF通路的激活，同腫瘤組織中表達類似，血清miR- 210水平在RCC患者中顯著升高[36]。另一項研究發(fā)現(xiàn)RCC患者血清中miR- 378水平增加，miR- 451水平降低。兩種miRNAs綜合用于RCC診斷的特異性為81%，敏感性為83%[37]。Wang等[38]發(fā)現(xiàn),血清中3個顯著升高的miRNAs(mir- 193a- 3p，mir- 362和miR- 572)和2個明顯下降的miRNAs(mir- 28- 5p和miR- 378)可以區(qū)別Ⅰ期RCC組織及其對照組，表明這些miRNAs可被用于RCC的早期診斷。

尿miRNAs分析是泌尿系腫瘤的早期診斷的方法之一[39]，但有關(guān)研究仍舊有限，尿miRNAs水平可維持穩(wěn)定[40]。miR- 15a在其他腫瘤中表達量低，在ccRCC組織及患者尿液中表達量高，這種現(xiàn)象在其他泌尿系統(tǒng)腫瘤和尿路炎癥中并無發(fā)現(xiàn)，表明miR- 15a可能是一個潛在ccRCC標志物[41]。一些miRNAs如miR- 425、miR- 136、miR- 335、miR- 340和mir- 320可能是新的標志物[42]。

3.3 miRNAs與ccRCC的預后

miRNAs的異常表達常與較差的預后相關(guān)，miR- 21高表達在多種癌癥包括RCC中是較差預后的標志[43]。此外，miR- 21/10b比率是無轉(zhuǎn)移ccRCC預后的一個獨立指標[44]。抑癌miRNAs研究表明,miR- 497、miR- 23b- 27b集群與RCC更高的分級及更短的總生存期有關(guān)[45- 46]。miR- 210的高表達也是預后差的標志之一[47]，而另一項研究卻呈現(xiàn)相反的結(jié)果[48]。

mir- 501在RCC中呈差異表達,它的高表達預示更差的預后[49]。同樣，miR- 126也呈差異表達，但其低表達與預后差相關(guān)，高表達提示RCC患者具有顯著較長的無病生存期[50]。

miR- 122在ccRCC組織原發(fā)灶高表達，在轉(zhuǎn)移灶低表達。mir- 514在原發(fā)灶低表達，并在轉(zhuǎn)移灶進一步低表達。這些miRNAs的改變與復發(fā)風險顯著相關(guān)，且mir- 514是ccRCC患者預后的獨立預測因素[51]。

4 長鏈非編碼RNA和ccRCC的發(fā)生發(fā)展

長鏈非編碼RNA(long non- coding RNAs, lncRNAs)是長度大于200個核苷酸的非編碼RNA。lncRNAs的差異表達具有組織特異性，并在細胞增殖、凋亡中發(fā)揮作用[52]。見表1。

表1 ccRCC中異常表達的lncRNAs及其靶點、預后

Tab 1 lncRNAs abnormally expressed in ccRCC and their targets and prognosis

表達水平lncRNA靶點/通路預后參考文獻上調(diào)MALAT1EZH2差53，54HOTAIRAgo2差55，56SPRY4?IT1-差57下調(diào)GAS5-差58CADM1?AS1-差59

5 ccRCC的表觀遺傳學與靶向治療

ccRCC中靶向VEGF的藥物包括貝伐單抗聯(lián)合干擾素、索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼和阿西替尼。另一個ccRCC治療靶點是mTOR通路，如應用替西羅莫司和依維莫司[60]。抑制HDACs和逆轉(zhuǎn)抑癌基因啟動子甲基化是一種新的治療方法，一些新的藥物可作為單藥或與硼替佐米、西羅莫司、干擾素和IL- 2等聯(lián)用發(fā)揮作用。此外，去甲基化藥物如阿扎胞苷和地西他濱在治療ccRCC中也有一定效果。

總之，表觀遺傳改變調(diào)控RCC的形成和進展的研究仍處于起步階段。對ccRCC表觀遺傳學調(diào)控改變的基因及通路的進一步研究,可能會促進新的ccRCC的診斷和預后工具的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展。長遠來看，表觀遺傳學可能為RCC提供除標準治療方案以外的全新療法。

[1] SIEGEL R L,MILLER K D,JEMAL A.Cancer statistics,2016[J].CA Cancer J Clin,2016,66(1):7- 30.

[2] CHEN W,ZHENG R,BAADE P D,et al.Cancer statistics in China,2015[J].CA Cancer J Clin,2016,66(2):115- 132.

[3] BIRD A.DNA methylation patterns and epigenetic memory[J].Genes Dev,2002,16(1):6- 21.

[4] BAUSCH B,JILG C,GLASKER S,et al.Renal cancer in von Hippel- Lindau disease and related syndromes[J].Nat Rev Nephrol,2013,9(9):529- 538.

[5] KIM W,KAELIN W G Jr.The von Hippel- Lindau tumor suppressor protein:new insights into oxygen sensing and cancer[J].Curr Opin Genet Dev,2003,13(1):55- 60.

[6] LINEHAN W M,RUBIN J S,BOTTARO D P.VHL loss of function and its impact on oncogenic signaling networks in clear cell renal cell carcinoma[J].Int J Biochem Cell Biol,2009,41(4):753- 756.

[7] MCRONALD F E,MORRIS M R,GENTLE D,et al.CpG methylation profiling in VHL related and VHL unrelated renal cell carcinoma[J].Mol Cancer,2009,8:31.

[8] RYDZANICZ M,WRZESINSKI T,BLUYSSEN H A,et al.Genomics and epigenomics of clear cell renal cell carcinoma:recent developments and potential applications[J].Cancer Lett,2013,341(2):111- 126.

[9] COSTA V L,HENRIQUE R,DANIELSEN S A,et al.TCF21 and PCDH17 methylation:An innovative panel of biomarkers for a simultaneous detection of urological cancers[J].Epigenetics,2011,6(9):1120- 1130.

[10] MORRIS M R,MAHER E R.Epigenetics of renal cell carcinoma:the path towards new diagnostics and therapeutics[J].Genome Med,2010,2(9):59.

[11] RICKETTS C J,MORRIS M R,GENTLE D,et al.Genome- wide CpG island methylation analysis implicates novel genes in the pathogenesis of renal cell carcinoma[J].Epigenetics,2012,7(3):278- 290.

[12] MORRIS M R,RICKETTS C J,GENTLE D,et al.Genome- wide methylation analysis identifies epigenetically inactivated candidate tumour suppressor genes in renal cell carcinoma[J].Oncogene,2011,30(12):1390- 1401.

[13] HU C Y,MOHTAT D,YU Y,et al.Kidney cancer is characterized by aberrant methylation of tissue- specific enhancers that are prognostic for overall survival[J].Clin Cancer Res,2014,20(16):4349- 4360.

[14] ARAI E,CHIKU S,MORI T,et al.Single- CpG- resolution methylome analysis identifies clinicopathologically aggressive CpG island methylator phenotype clear cell renal cell carcinomas[J].Carcinogenesis,2012,33(8):1487- 1493.

[15] BALDEWIJNS M M,van VLODROP I J,SCHOUTEN L J,et al.Genetics and epigenetics of renal cell cancer[J].Biochim et Biophys Acta,2008,1785(2):133- 155.

[16] de MARTINO M,KLATTE T,HAITEL A,et al.Serum cell- free DNA in renal cell carcinoma:a diagnostic and prognostic marker[J].Cancer,2012,118(1):82- 90.

[17] BENNETT K L,CAMPBELL R,GANAPATHI S,et al.Germline and somatic DNA methylation and epigenetic regulation of KILLIN in renal cell carcinoma[J].Genes Chromosomes Cancer,2011,50(8):654- 661.

[18] LIAO L M,BRENNAN P,VAN BEMMEL D M,et al.LINE- 1 methylation levels in leukocyte DNA and risk of renal cell cancer[J].PLoS One,2011,6(11):e27361.

[19] QIAN D Z,KACHHAP S K,COLLIS S J,et al.Class II histone deacetylases are associated with VHL- independent regulation of hypoxia- inducible factor 1 alpha[J].Cancer Res,2006,66(17):8814- 8821.

[20] NIU X,ZHANG T,LIAO L,et al.The von Hippel- Lindau tumor suppressor protein regulates gene expression and tumor growth through histone demethylase JARID1C[J].Oncogene,2012,31(6):776- 786.

[21] DUNS G,van den BERG E,van DUIVENBODE I,et al.Histone methyltransferase gene SETD2 is a novel tumor suppressor gene in clear cell renal cell carcinoma[J].Cancer Res,2010,70(11):4287- 4291.

[22] DALGLIESH G L,FURGE K,GREENMAN C,et al.Systematic sequencing of renal carcinoma reveals inactivation of histone modifying genes[J].Nature,2010,463(7279):360- 363.

[23] HAKIMI A A,CHEN Y B,WREN J,et al.Clinical and pathologic impact of select chromatin- modulating tumor suppressors in clear cell renal cell carcinoma[J].Eur Urol,2013,63(5):848- 854.

[24] YOSHIKAWA M,HISHIKAWA K,MARUMO T,et al.Inhibition of histone deacetylase activity suppresses epithelial- to- mesenchymal transition induced by TGF- beta1 in human renal epithelial cells[J].J Am Soc Nephrol,2007,18(1):58- 65.

[25] LIU L,XU Z,ZHONG L,et al.Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) promotes tumour cell migration and invasion via epigenetic repression of E- cadherin in renal cell carcinoma[J].BJU Int,2016,117(2):351- 362.

[26] SAKURAI T,BILIM V N,UGOLKOV A V,et al.The enhancer of zeste homolog 2 (EZH2),a potential therapeutic target,is regulated by miR- 101 in renal cancer cells[J].Biochem Biophys Res Commun,2012,422(4):607- 614.

[27] SELIGSON D B,HORVATH S,MCBRIAN M A,et al.Global levels of histone modifications predict prognosis in different cancers[J].Am J Pathol,2009,174(5):1619- 1628.

[28] MOSASHVILLI D,KAHL P,MERTENS C,et al.Global histone acetylation levels:prognostic relevance in patients with renal cell carcinoma[J].Cancer Sci,2010,101(12):2664- 2669.

[29] ELLINGER J,KAHL P,MERTENS C,et al.Prognostic relevance of global histone H3 lysine 4 (H3K4) methylation in renal cell carcinoma[J].Int J Cancer,2010,127(10):2360- 2366.

[30] ROGENHOFER S,KAHL P,MERTENS C,et al.Global histone H3 lysine 27 (H3K27) methylation levels and their prognostic relevance in renal cell carcinoma[J].BJU Int,2012,109(3):459- 465.

[31] HAUSSER J,ZAVOLAN M.Identification and consequences of miRNA- target interactions- - beyond repression of gene expression[J].Nat Rev Genet,2014,15(9):599- 612.

[32] LIM L P,LAU N C,GARRETT- ENGELE P,et al.Microarray analysis shows that some microRNAs downregulate large numbers of target mRNAs[J].Nature,2005,433(7027):769- 773.

[33] LEWIS B P,SHIH I H,JONES- RHOADES M W,et al.Prediction of mammalian microRNA targets[J].Cell,2003,115(7):787- 798.

[34] ZEN K,ZHANG C Y.Circulating microRNAs:a novel class of biomarkers to diagnose and monitor human cancers[J].Med Res Rev,2012,32(2):326- 348.

[35] MITCHELL P S,PARKIN R K,KROH E M,et al.Circulating microRNAs as stable blood- based markers for cancer detection[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2008,105(30):10513- 10518.

[36] IWAMOTO H,KANDA Y,SEJIMA T,et al.Serum miR- 210 as a potential biomarker of early clear cell renal cell carcinoma[J].Int J Oncol,2014,44(1):53- 58.

[37] REDOVA M,POPRACH A,NEKVINDOVA J,et al.Circulating miR- 378 and miR- 451 in serum are potential biomarkers for renal cell carcinoma[J].J Transl Med,2012,10:55.

[38] WANG C,HU J,LU M,et al.A panel of five serum miRNAs as a potential diagnostic tool for early- stage renal cell carcinoma[J].Sci Rep,2015,5:7610.

[39] MLCOCHOVA H,HEZOVA R,STANIK M,et al.Urine microRNAs as potential noninvasive biomarkers in urologic cancers[J].Urol Oncol,2014,32(1):41.e41- 49.

[40] YUN S J,JEONG P,KIM W T,et al.Cell- free microRNAs in urine as diagnostic and prognostic biomarkers of bladder cancer[J].Int J Oncol,2012,41(5):1871- 1878.

[41] von BRANDENSTEIN M,PANDARAKALAM J J,KROON L,et al.MicroRNA 15a,inversely correlated to PKCalpha,is a potential marker to differentiate between benign and malignant renal tumors in biopsy and urine samples[J].Am J Pathol,2012,180(5):1787- 1797.

[42] ZAMAN M S,SHAHRYARI V,DENG G,et al.Up- regulation of microRNA- 21 correlates with lower kidney cancer survival[J].PLoS One,2012,7(2):e31060.

[43] FRITZ H K,LINDGREN D,LJUNGBERG B,et al.The miR(21/10b) ratio as a prognostic marker in clear cell renal cell carcinoma[J].Eur J Cancer,2014,50(10):1758- 1765.

[44] ZHAO X,ZHAO Z,XU W,et al.Down- regulation of miR- 497 is associated with poor prognosis in renal cancer[J].Int J Clin Exp Pathol,2015,8(1):758- 764.

[45] ISHIHARA T,SEKI N,INOGUCHI S,et al.Expression of the tumor suppressive miRNA- 23b/27b cluster is a good prognostic marker in clear cell renal cell carcinoma[J].J Urol,2014,192(6):1822- 1830.

[46] SAMAAN S,KHELLA H W,GIRGIS A,et al.miR- 210 is a prognostic marker in clear cell renal cell carcinoma[J].J Mol Diagn,2015,17(2):136- 144.

[47] MANGOLINI A,BONON A,VOLINIA S,et al.Differential expression of microRNA501- 5p affects the aggressiveness of clear cell renal carcinoma[J].FEBS Open Bio,2014,4:952- 965.

[48] MCCORMICK R I,BLICK C,RAGOUSSIS J,et al.miR- 210 is a target of hypoxia- inducible factors 1 and 2 in renal cancer,regulates ISCU and correlates with good prognosis[J].Br J Cancer,2013,108(5):1133- 1142.

[49] KHELLA H W,SCORILAS A,MOZES R,et al.Low expression of miR- 126 is a prognostic marker for metastatic clear cell renal cell carcinoma[J].Am J Pathol,2015,185(3):693- 703.

[50] WOTSCHOFSKY Z,BUSCH J,JUNG M,et al.Diagnostic and prognostic potential of differentially expressed miRNAs between metastatic and non- metastatic renal cell carcinoma at the time of nephrectomy[J].Clin Chim Acta,2013,416:5- 10.

[51] MERCER T R,DINGER M E,MATTICK J S.Long non- coding RNAs:insights into functions[J].Nat Rev Genet,2009,10(3):155- 159.

[52] 郭倚天,許斌,陳明.長鏈非編碼RNA在前列腺癌中的作用及研究進展[J].醫(yī)學研究生學報,2017,30(2):199- 203.

[53] ZHANG H M,YANG F Q,CHEN S J,et al.Upregulation of long non- coding RNA MALAT1 correlates with tumor progression and poor prognosis in clear cell renal cell carcinoma[J].Tumour Biol,2015,36(4):2947- 2955.

[54] HIRATA H,HINODA Y,SHAHRYARI V,et al.Long Noncoding RNA MALAT1 Promotes Aggressive Renal Cell Carcinoma through Ezh2 and Interacts with miR- 205[J].Cancer Res,2015,75(7):1322- 1331.

[55] WU Y,LIU J,ZHENG Y,et al.Suppressed expression of long non- coding RNA HOTAIR inhibits proliferation and tumourigenicity of renal carcinoma cells[J].Tumour Biol,2014,35(12):11887- 11894.

[56] CHIYOMARU T,FUKUHARA S,SAINI S,et al.Long non- coding RNA HOTAIR is targeted and regulated by miR- 141 in human cancer cells[J].J Biol Chem,2014,289(18):12550- 12565.

[57] ZHANG H M,YANG F Q,YAN Y,et al.High expression of long non- coding RNA SPRY4- IT1 predicts poor prognosis of clear cell renal cell carcinoma[J].Int J Clin Exp Pathol,2014,7(9):5801- 5809.

[58] QIAO H P,GAO W S,HUO J X,et al.Long non- coding RNA GAS5 functions as a tumor suppressor in renal cell carcinoma[J].Asian Pac J Cancer Prev,2013,14(2):1077- 1082.

[59] YAO J,CHEN Y,WANG Y,et al.Decreased expression of a novel lncRNA CADM1- AS1 is associated with poor prognosis in patients with clear cell renal cell carcinomas[J].Int J Clin Exp Pathol,2014,7(6):2758- 2767.

[60] MATTEI J,da SILVA R D,SEHRT D,et al.Targeted therapy in metastatic renal carcinoma[J].Cancer Lett,2014,343(2):156- 160.

2016- 12- 08

2017- 04- 28

國家自然科學基金資助項目(81370849)

郭倚天(1992-)，男，陜西西安人，醫(yī)學碩士。E- mail:guotian.3366@163.com

陳明 E- mail:mingchenseu@126.com

郭倚天,陳明.腎透明細胞癌與表觀遺傳學[J].東南大學學報：醫(yī)學版，2017，36(4)：651- 656.

R737.11

A

1671- 6264(2017)04- 0651- 06

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.04.032