黃 勁， 龐秀青， 謝冬英

(中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院 肝病實(shí)驗(yàn)室， 廣州 510630)

DNA識(shí)別受體在乙型肝炎發(fā)病機(jī)制中的作用

黃 勁， 龐秀青， 謝冬英

(中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院 肝病實(shí)驗(yàn)室， 廣州 510630)

乙型肝炎作為一種全球性疾病至今仍危害著人類健康，但是HBV導(dǎo)致的肝炎發(fā)病機(jī)制仍未明確。肝臟中的固有免疫系統(tǒng)能監(jiān)測(cè)HBV感染，并且運(yùn)用各種策略清除病毒，其中DNA識(shí)別受體發(fā)揮了重要的作用。DNA識(shí)別受體在胞質(zhì)或者胞核中識(shí)別HBV DNA或pgRNA，通過各種信號(hào)通路激活固有免疫從而產(chǎn)生炎性因子及IFN，最終發(fā)揮抗病毒作用。總結(jié)了各種參與HBV致炎及HBV清除的DNA識(shí)別受體，闡述了它們的具體作用途徑，并對(duì)DNA識(shí)別受體在HBV誘導(dǎo)的肝臟固有免疫作用中存在的問題作出討論及展望。

肝炎， 乙型； 受體， 模式識(shí)別； 綜述

現(xiàn)階段全球約有20億人感染過HBV，其中約4億人是HBV慢性攜帶者，而且每年約有5千萬(wàn)至1百萬(wàn)人死于HBV相關(guān)終末期肝病或肝癌[1-2]。HBV感染導(dǎo)致的肝臟疾病早已進(jìn)入全球疾病致死榜前10位。但是，HBV感染導(dǎo)致的肝炎發(fā)病機(jī)制至今仍未明確[3]。既往大量研究[4]表明，盡管HBV不會(huì)對(duì)肝細(xì)胞造成直接破壞，但是HBV感染機(jī)體后所觸發(fā)的免疫應(yīng)答在肝炎的發(fā)生發(fā)展以及病毒的清除過程中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。而關(guān)鍵的問題是機(jī)體的免疫系統(tǒng)是如何識(shí)別HBV的。隨著對(duì)DNA識(shí)別受體作用認(rèn)識(shí)的不斷更新，為這個(gè)問題的解答帶來了新的方向。本文主要總結(jié)了現(xiàn)階段關(guān)于DNA識(shí)別受體參與HBV導(dǎo)致肝炎的發(fā)病機(jī)制的研究，并對(duì)DNA識(shí)別受體存在的問題作出討論和展望。

1 DNA識(shí)別受體

既往研究[5]表明核苷酸在免疫應(yīng)答中發(fā)揮著重要的作用，但是人們對(duì)核苷酸具體如何激發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答了解很少。繼2000年Hemmi等[6]發(fā)現(xiàn)胞膜DNA識(shí)別受體——Toll樣受體9后，DNA識(shí)別受體開始進(jìn)入人們視線，并成為免疫學(xué)領(lǐng)域的一大熱點(diǎn)。至今為止已有10余種DNA識(shí)別受體被報(bào)道，它們?cè)趯?duì)外源或內(nèi)源損傷DNA識(shí)別后通過不同的方式觸發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)[7-8]。細(xì)胞中的DNA識(shí)別受體有很多，它們能識(shí)別各種不同來源的DNA，包括細(xì)菌、病毒和凋亡細(xì)胞。作為一種病原相關(guān)分子模式，外源DNA如HBV DNA能夠被細(xì)胞中的模式識(shí)別受體識(shí)別，激活固有免疫應(yīng)答信號(hào)通路，誘導(dǎo)并上調(diào)IFN和促炎性細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，從而啟動(dòng)固有免疫防御機(jī)制，同時(shí)促進(jìn)產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答[9-10]。

DNA識(shí)別受體參與固有免疫的作用在HBV相關(guān)肝炎的發(fā)病機(jī)制中是否也同樣存在，已有許多相關(guān)的研究證實(shí)了這一猜想。作為一種雙鏈DNA(dsDNA)病毒，HBV感染機(jī)體后通過血液到達(dá)肝臟，其基因組DNA在肝臟中首先被固有免疫系統(tǒng)識(shí)別，隨后誘導(dǎo)產(chǎn)生各種炎性因子，并且通過固有免疫細(xì)胞如自然殺傷細(xì)胞、自然殺傷T淋巴細(xì)胞等引起特異性免疫，最終發(fā)揮抗病毒作用[11]。其中肝臟內(nèi)不同的DNA識(shí)別受體參與誘發(fā)肝臟炎癥的通路可能不同，而具體的機(jī)制仍有待進(jìn)一步明確。

2 參與HBV相關(guān)肝臟炎癥發(fā)生的DNA識(shí)別受體

2.1 黑素瘤缺乏因子(absent in melanoma,AIM)2與人干擾素誘導(dǎo)蛋白(interferon-inducible protein,IFI)16 2009年，多家研究機(jī)構(gòu)幾乎同時(shí)報(bào)道發(fā)現(xiàn)AIM2[12-14]。AIM2屬于PYHIN蛋白家族成員，分子結(jié)構(gòu)中包含了1個(gè)HIN 200結(jié)構(gòu)域和1個(gè)Pyrin結(jié)構(gòu)域。HIN 200結(jié)構(gòu)域能夠識(shí)別dsDNA，促使AIM2寡聚化和纖維化;Pyrin結(jié)構(gòu)域則介導(dǎo)招募凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白，進(jìn)而激活半胱氨酸蛋白酶(caspase)1?；罨腸aspase-1對(duì)IL-1β和IL-18的成熟具有重要作用[15-16]。筆者團(tuán)隊(duì)研究[17]發(fā)現(xiàn)，AIM2在慢性乙型肝炎患者的肝組織中高表達(dá)，并且其表達(dá)水平與肝炎的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。而在體外實(shí)驗(yàn)中，AIM2能夠在轉(zhuǎn)染了HBV DNA質(zhì)粒的HepG2細(xì)胞中誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-18，并且隨著加入的AIM2抑制劑濃度越高，IL-18產(chǎn)生的量越低；而同樣加入caspase-1抑制劑量越多，IL-18表達(dá)也越低。這就表明，AIM2作為一種胞漿內(nèi)的DNA識(shí)別受體，可能在肝細(xì)胞中識(shí)別了HBV DNA，激活了caspase-1通路，最終誘導(dǎo)產(chǎn)生炎性因子，導(dǎo)致肝炎的發(fā)生[18]。

IFI16與AIM2同屬于PYHIN蛋白家族成員，分子結(jié)構(gòu)中包含2個(gè)HIN結(jié)構(gòu)域( HIN-A和HIN-B)和1個(gè)Pyrin結(jié)構(gòu)域。 IFI16能夠識(shí)別多種病毒的dsDNA，通過STING-TBK1-干擾素調(diào)節(jié)因子(interferon regulatory factor,IRF)3信號(hào)通路上調(diào)IFNβ的表達(dá)。IFI16高表達(dá)于慢性乙型肝炎患者肝組織的免疫細(xì)胞中，而IFI16的表達(dá)水平同樣與肝臟炎癥和纖維化程度呈正相關(guān)。但是IFI16在肝臟免疫細(xì)胞中如何發(fā)揮對(duì)HBV DNA的識(shí)別，以及如何觸發(fā)后續(xù)的固有免疫反應(yīng)仍有待明確，這可能需要更深入的體外實(shí)驗(yàn)，如利用免疫細(xì)胞和肝細(xì)胞共培養(yǎng)來進(jìn)一步探索。

2.2 環(huán)鳥苷酸-腺苷酸合成酶(cyclic GMP-AMP synthetase,cGAS) cGAS于2013年被發(fā)現(xiàn)，同時(shí)其也被認(rèn)為在介導(dǎo)胞質(zhì)DNA識(shí)別中起關(guān)鍵作用。cGAS蛋白結(jié)構(gòu)與2′-5′-寡腺苷酸合成酶(2′-5′-oligoadenylatesynthase，OAS)1高度相似，OAS1能特異性識(shí)別胞內(nèi)雙鏈RNA(dsRNA)，而cGAS主要識(shí)別的是細(xì)胞質(zhì)中的dsDNA。未活化的cGAS以自抑制形式的二聚體存在，當(dāng)外源或內(nèi)源DNA進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)后，每個(gè)cGAS分子都能識(shí)別并結(jié)合1個(gè)DNA分子，形成2∶2的cGAS-DNA復(fù)合物。cGAS-DNA復(fù)合物能激活環(huán)鳥苷酸-腺苷酸，并且使STING磷酸化[19-20]?；罨腟TING從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)遷移至高爾基體，然后停留在位于核周的內(nèi)涵體上。STING通過其C端結(jié)構(gòu)域結(jié)合并磷酸化TBK1。隨后，STING-TBK1復(fù)合體進(jìn)入內(nèi)涵體，結(jié)合并激活I(lǐng)RF3和核因子-κB(NF-κβ)，活化的IRF3和NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核，啟動(dòng)固有免疫相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄[21]。2016年，日本學(xué)者Dansako等[22]運(yùn)用體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)cGAS能夠識(shí)別HBV DNA，并且通過cGAS-STING-IRF3通路激活固有免疫反應(yīng)，最后產(chǎn)生免疫血清球蛋白和IFN。實(shí)驗(yàn)還得出，cGAS-STING可以通過抑制HBV的復(fù)制起到抗病毒作用。關(guān)于cGAS-STING通路參與HBV相關(guān)肝炎的發(fā)病機(jī)制仍需要進(jìn)一步證實(shí)。

2.3 DNA依賴的干擾素調(diào)節(jié)因子激活物(DNA-dependent activation of interferon regulatory factor,DAI) 2007年，日本學(xué)者[23]研究發(fā)現(xiàn)胞質(zhì)蛋白DLM-1(又名ZBP1)能夠識(shí)別胞質(zhì)DNA，激活I(lǐng)RF3并上調(diào)Ⅰ型IFN的表達(dá)，因此將這種蛋白質(zhì)命名為DAI[24]。HBV復(fù)制型質(zhì)粒轉(zhuǎn)染HepG2細(xì)胞后能誘導(dǎo)Ⅰ型IFN應(yīng)答，王秋景等[25]運(yùn)用RNA干擾技術(shù)下調(diào)DAI在HepG2的表達(dá)后，HBV的復(fù)制和蛋白分泌受到了抑制，并且抑制效果有劑量依賴性。接著在DAI下調(diào)后檢測(cè)HBV質(zhì)粒誘導(dǎo)的IFIT1和IL-6，結(jié)果顯示二者均不受影響，說明DAI分子并沒有在其中發(fā)揮作用。另一方面，當(dāng)同時(shí)下調(diào)TBK1和DAI后，HBV抗原表達(dá)受到明顯抑制，表明DAI分子非但不能通過Ⅰ型IFN信號(hào)通路抑制HBV，反而能支持HBV的蛋白表達(dá)。Upton等[26]早在2012年就發(fā)現(xiàn)DAI既不通過IFN調(diào)節(jié)因子-Ⅰ型IFN信號(hào)通路，也非通過受體相互作用蛋白激酶1-NF-κB通路，而是通過DAI與核糖體鈍化蛋白(ribosome-inactivating protein,RIP)3形成復(fù)合物介導(dǎo)小鼠巨細(xì)胞病毒誘導(dǎo)的病毒感染細(xì)胞的程序性死亡，但是DAI是否真的通過RIP3參與調(diào)節(jié)HBV的復(fù)制仍有待進(jìn)一步證實(shí)。

2.4 Ku70/80復(fù)合體 Ku70/80復(fù)合體在細(xì)胞中具有多種生物學(xué)功能，其中包括免疫細(xì)胞V(D)J重組、穩(wěn)定端粒結(jié)構(gòu)和受損DNA修復(fù)等[27]。2016年Li等[28]發(fā)現(xiàn)Ku70/80復(fù)合體能在細(xì)胞質(zhì)中識(shí)別HBV DNA，并且在HBV DNA轉(zhuǎn)染模型中上調(diào)趨化因子CCL3和CCL5的表達(dá)。Ku70/80復(fù)合體被廣泛認(rèn)為是損傷DNA的修復(fù)分子，它能在細(xì)胞核內(nèi)監(jiān)測(cè)DNA的破壞和非同源末端連接。盡管Ku蛋白早在10年前就被報(bào)道能夠轉(zhuǎn)移至細(xì)胞質(zhì)中，但是它識(shí)別胞質(zhì)DNA的能力是近年才被發(fā)現(xiàn)的。Zhang等[29]揭示Ku70能識(shí)別不同構(gòu)型的DNA，并且通過IRF1/IRF7依賴通路促進(jìn)Ⅲ型IFN的表達(dá)。另外，F(xiàn)erguson等[27]研究發(fā)現(xiàn)Ku蛋白通過協(xié)同DNA-PKcs識(shí)別DNA，而后激活TBK1-IRF3信號(hào)通路。不僅如此，當(dāng)Ku70/80復(fù)合體的DNA結(jié)合能力被病毒疫苗、細(xì)胞因子IL-6、CXCL10等阻斷后，下游的固有免疫信號(hào)分子會(huì)隨之下調(diào)。在轉(zhuǎn)染了HBV的小鼠中，CCL3和CCL5能促進(jìn)免疫效應(yīng)細(xì)胞聚集在肝臟中而誘發(fā)肝臟炎癥。其中可能的機(jī)制是Ku70/80復(fù)合體通過協(xié)同DNA-PKcs和聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(poly-ADP-ribose polymerase,PARP)1識(shí)別HBV DNA后激活I(lǐng)RF1依賴的信號(hào)通路，最后上調(diào)CCL3和CCL5的表達(dá)。而敲除了Ku70基因能顯著抑制CCL3和CCL5的分泌。由于CCR5在乙型肝炎的致病中起著關(guān)鍵作用，所以Ku70/80參與識(shí)別HBV DNA后誘導(dǎo)CCL3和CCL5上調(diào)的機(jī)制很可能是HBV相關(guān)肝炎的致病機(jī)制之一[30]。

2.5 維甲酸誘導(dǎo)基因(retinoic acid-inducible gene,RIG)1 RIG-1最早被認(rèn)作是HCV RNA的識(shí)別受體，并且能激活固有免疫應(yīng)答發(fā)揮抗HCV作用。RIG-1通過其poly-U/UC模體識(shí)別HCV RNA，最后誘導(dǎo)產(chǎn)生Ⅰ型IFN[31]。另一方面，更早的研究[32-33]表明與HCV感染相比，HBV感染的動(dòng)物模型中固有免疫應(yīng)答的激活受損，而且如 IFNα、 IFNβ的Ⅰ型IFN誘導(dǎo)能力很難被檢測(cè)出。然而，HBV是如何被人肝細(xì)胞識(shí)別以及Ⅲ型IFN的作用仍未被明確。研究[34]發(fā)現(xiàn)HBV感染主要誘導(dǎo)Ⅲ型IFN而非Ⅰ型IFN，并且這是通過RIG-1對(duì)HBV復(fù)制過程中的pgRNA 5′-ε端識(shí)別調(diào)節(jié)的。RIG-1在識(shí)別pgRNA后能阻礙HBV多聚酶(P蛋白)與pgRNA 5′-ε端相互作用而抑制HBV復(fù)制。在移植了人肝組織的小鼠體內(nèi)，脂質(zhì)體調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運(yùn)和表達(dá)5′-ε端的RNA能抑制HBV的復(fù)制。因此，RIG-1和病毒RNA的相互作用能激活固有免疫應(yīng)答，從而誘導(dǎo)IFN分泌抗病毒，且RIG-1起到直接抗病毒作用。

3 總結(jié)和展望

綜上所述，雖然既往的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有DNA識(shí)別受體能參與HBV DNA或pgRNA的識(shí)別并觸發(fā)固有免疫抗病毒反應(yīng)(圖1)，但是它們各自的具體機(jī)制仍未完全明確，而且目前仍存在著許多問題。第一，DNA識(shí)別受體主要存在于細(xì)胞質(zhì)中，它們是如何穿過HBV核衣殼識(shí)別基因組DNA的？近期有研究[35]發(fā)現(xiàn)IFI16亦存在于細(xì)胞核中，它們是否直接在細(xì)胞核內(nèi)識(shí)別HBV DNA？第二，肝臟免疫細(xì)胞可吞噬壞死的肝細(xì)胞，而IFI16在HBV感染的肝臟免疫細(xì)胞中高表達(dá)，其是否可以在吞噬作用后識(shí)別壞死肝細(xì)胞釋放的自身DNA加強(qiáng)炎癥反應(yīng)作用？第三，cGAS大量表達(dá)于肝衰竭患者肝細(xì)胞內(nèi)，而且AIM2與IFI16的表達(dá)與肝臟炎癥呈正相關(guān)，提示固有免疫與肝衰竭密切相關(guān)，這些識(shí)別受體是否協(xié)同加強(qiáng)固有免疫作用從而促進(jìn)肝衰竭的發(fā)生發(fā)展？此外，這些不同的DNA識(shí)別受體之間是否有相互拮抗、協(xié)同或者調(diào)控作用？上述問題均有待未來更多的研究來解答。如果DNA識(shí)別受體參與HBV誘導(dǎo)的肝炎機(jī)制清晰化，那么DNA識(shí)別受體很可能成為乙型肝炎治療的新靶點(diǎn)。

圖1 DNA識(shí)別受體在肝臟中參與HBV誘導(dǎo)固有免疫作用

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引證本文：HUANG J, PANG XQ, XIE DY. Role of DNA recognition receptors in pathogenic mechanism of hepatitis B[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1794-1797. (in Chinese) 黃勁， 龐秀青， 謝冬英. DNA識(shí)別受體在乙型肝炎發(fā)病機(jī)制中的作用[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(9): 1794-1797.

(本文編輯：葛 俊)

RoleofDNArecognitionreceptorsinpathogenicmechanismofhepatitisB

HUANGJin,PANGXiuqing,XIEDongying.

(HepatopathyLaboratory,TheThirdAffiliatedHospitalofSunYat-SenUniversity,Guangzhou510630,China)

As a global disease, hepatitis B still threatens human health. However, the pathogenesis of hepatitis caused by HBV remains unclear. The innate immune system in the liver can detect HBV infection and use every strategy to eliminate the virus. DNA recognition receptors play an important role in this process; they recognize HBV DNA or pgRNA in cytoplasm or nucleus, activate innate immunity through various signaling pathways to produce inflammatory cytokines and interferon, and finally exert their antiviral effect. This article summarizes the DNA recognition receptors involved in inflammation induced by HBV and HBV clearance, elaborates on their detailed pathways, and discusses the issues regarding the role of DNA recognition receptors in liver innate immunity induced by HBV and related perspectives.Keywords： hepatitis B; receptors, pattern recognition; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.037

2017-04-25；

：2017-05-12。

廣東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(2015A030313022)

黃勁(1990-)，男，主要從事病毒性肝炎致病機(jī)制及防治的研究。

謝冬英，電子信箱：xdy-gz@163.com。

R512.62

：A

：1001-5256(2017)09-1794-04