王江挺 劉小偉 岑鎮(zhèn)波 唐禮江

羥苯磺酸鈣對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死急診PCI術(shù)后療效觀察

王江挺 劉小偉 岑鎮(zhèn)波 唐禮江

目的 探討急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后應(yīng)用羥苯磺酸鈣的療效。方法 選取2013年10月至2016年10月急診PCI治療的164例STEMI患者，分為兩組，對(duì)照組給予指南規(guī)定用藥，研究組在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上術(shù)后當(dāng)日予以羥苯磺酸鈣500mg/次，3次/d，連續(xù)應(yīng)用3個(gè)月。對(duì)比兩組患者術(shù)后72h內(nèi)肌酸激酶同工酶（CK-MB）、血清肌鈣蛋白I（c TNI）峰值及其釋放的峰值曲線下面積；術(shù)前及術(shù)后3個(gè)月心超檢查結(jié)果；術(shù)后3個(gè)月6 min步行試驗(yàn)（6MWT）結(jié)果；術(shù)前及術(shù)后多個(gè)時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)血清N端B型利尿肽前體（NT-p roBNP）、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）含量；檢測(cè)血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)，包括全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)(EDI)和血小板聚集率等。結(jié)果 術(shù)后兩組CK-MB、c TNI峰值及其釋放的峰值曲線下面積無差別。術(shù)后3個(gè)月研究組左室舒張末容積（LVEDV）、左室收縮末容積（LVESV）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、室壁運(yùn)動(dòng)計(jì)分指數(shù)（WMSI）、6MWT均顯著優(yōu)于對(duì)照組。研究組NT-p roBNP、hs-CRP、ET-1顯著低于對(duì)照組，而NO含量高于對(duì)照組；研究組血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)明顯改善。結(jié)論 STEMI患者在PCI術(shù)后應(yīng)用羥苯磺酸鈣雖短時(shí)間內(nèi)并不能減少心肌梗死面積，但3個(gè)月后能改善心功能。這可能與羥苯磺酸鈣通過改善冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能和血液流變學(xué)性能，進(jìn)而改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)、抑制STEMI區(qū)域的局部炎癥反應(yīng)有關(guān)。該藥可作為心肌梗死再灌注治療后的輔助用藥應(yīng)用于臨床。

急性ST段抬高型心肌梗死 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療 羥苯磺酸鈣 冠狀動(dòng)脈微循環(huán)

【 Abstract】 Objective To evaluate the efficacy of calcium d ob esilate(CD)for p atients with acute ST-seg ment elevation myocard ialinfarction(STEMI)after p ercutaneous coronary intervention(PCI). Methods One hund red and sixty four p atients with STEMIwho und erwentemerg ency PCItreatmentfrom Octob er 2013 to Octob er 2016 were rand omly d ivid ed into two g roup s.The control g roup received the conventional treatment,CD(500mg tid,for 3 months)was g iven to stud y g roup in ad d ition to conventionaltreatments.The serum levels of creatine kinase MB(CK-MB)and trop onin I(TnI)were measured within 72h after op eration.The serum levels of N-terminal p rob rain natriuretic p ep tid e (NT-proBNP),hig h-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP),end othelin-1(ET-1),nitric oxid e(NO)and the hemorheolog y parameters,including whole blood viscosity,plasma viscosity,erythrocyte ag gregation ind ex(EDI)and p lateletag greg ation rate were detected b efore and atvarious time points after op eration.Echocard iog rap hy and 6-minute walk test(6MWT)were p erformed 3 after months after PCI treatment. Results Baseline characteristics were similar b etween two g roups.There was no statistic d ifference in infarctsize exp ressed as the AUC ofCK-MB and TnIb etween two g roups.Leftventricularend-systolic volume(LVESV),leftventricularejection fraction(LVEF),wall motion score index(WMSI),and 6MWT were significantly hig her in the stud y group than those in control group at 3 months p ostop eratively.The levels of NT-p roBNP,hs-CRP and ET-1 in the stud y g roup were sig nificantly lower than those in the control g roup.Besid es,the NO content in stud y was hig her than that in the controlg roup.The hemorheolog y was sig nificantly imp roved in the stud y g roup. Conclusion CD d oes not red uce the infarct size shortly after emerg ency PCI in p atients with STEMI. However,itcan imp rove card iac function later,which may b e related to the imp rovementofcoronary microcirculation b y red ucing the systemic inflammatory resp onse,ameliorating coronary end othelialfunction and hemorheolog icalp rop erties.The d rug can b eused as ad junctive therap y in the treatmentofmyocard ialinfarction after rep erfusion.

【 Key words】 Acute ST-seg ment elevation myocard ialinfarction Percutaneous coronary intervention Calciumd ob esilate Coronary microcirculation

急性心肌梗死（AMI）是臨床常見的急危重癥，冠狀動(dòng)脈內(nèi)斑塊破裂基礎(chǔ)上繼發(fā)血栓形成是引起心肌梗死（MI）的主要原因。盡早開通梗死相關(guān)血管（IRA），減少M(fèi)I面積是預(yù)防左心室重構(gòu)、減少患者死亡的關(guān)鍵措施。但是盡管已經(jīng)開通了梗死相關(guān)的心外膜血管，梗死區(qū)遠(yuǎn)端心肌組織中存在白細(xì)胞浸潤(rùn)、血管收縮、炎癥通路激活、細(xì)胞水腫等病理生理改變，引起冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙，導(dǎo)致缺血區(qū)血液灌注仍不充分，影響經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）治療效果，最終導(dǎo)致MI面積擴(kuò)大，影響心功能的恢復(fù)。

羥苯磺酸鈣（calcium dobesilate,CD,商品名：多貝斯）是一種具有改善微循環(huán)、抗氧化、改善血液流變學(xué)等作用的藥物，廣泛應(yīng)用于慢性靜脈功能關(guān)閉不全、糖尿病視網(wǎng)膜病變等疾病的治療[1-2]。前期，有文獻(xiàn)報(bào)道CD用于心臟外科手術(shù)前的患者，具有心肌保護(hù)效應(yīng)，用于冠狀動(dòng)脈搭橋患者，具有改善血液流變學(xué)的作用[3]，然而，用于PCI術(shù)后患者其對(duì)心功能的影響未見報(bào)道。鑒于此，筆者通過前瞻性臨床對(duì)比研究，對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者在急診PCI術(shù)后應(yīng)用CD，初步了解其對(duì)該類患者M(jìn)I面積、左室早期重構(gòu)及心功能恢復(fù)的影響，并通過冠狀動(dòng)脈微循環(huán)途徑探討其可能機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 經(jīng)患者知情同意及醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選取浙江醫(yī)院心血管內(nèi)科2013年10月至2016年10月實(shí)施急診PCI手術(shù)治療的STEMI患者164例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為CD組（研究組）和對(duì)照組，均為82例。兩組患者性別、年齡等基礎(chǔ)資料比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（詳見表1）。

表1 兩組患者基礎(chǔ)資料比較[例（%）]

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合2012年全球MI統(tǒng)一定義：①心肌壞死標(biāo)志物升高大于參考值2倍以上，②心絞痛癥狀持續(xù)時(shí)間＞30 mm，③入院后心電圖檢查至少兩個(gè)相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段抬高＞1 mm、新發(fā)左束支傳導(dǎo)阻滯；（2）均經(jīng)急診冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)，TIMI血流＜3級(jí)，具有明確PCI治療指征；（3）AMI發(fā)生12h以內(nèi)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并嚴(yán)重的肝腎功能肺部疾病、全身感染的患者；（2）對(duì)本研究藥物過敏者；（3）出現(xiàn)機(jī)械并發(fā)癥；（4）心源性休克患者；（5）急診PCI術(shù)后罪犯血管TIMI血流＜3級(jí)者。

1.4 方法 所有患者術(shù)前均予阿司匹林腸溶片（德國(guó)拜耳醫(yī)藥公司產(chǎn)品）300mg嚼服、硫酸氫氯吡格雷片（法國(guó)賽諾菲醫(yī)藥公司產(chǎn)品）600mg口服。靜脈注射肝素（上海第一生化藥業(yè)有限公司產(chǎn)品）100U/kg，每延長(zhǎng)1h追加1 000U。采用Philips FD20 DSA機(jī)完成急診冠狀動(dòng)脈造影，IRA行球囊低壓預(yù)擴(kuò)張后，置入藥物支架（DES），所有患者均在恢復(fù)TIMI血流3級(jí)后結(jié)束手術(shù)。術(shù)后兩組患者均按照《冠心病診斷和治療指南》要求予以阿司匹林、氯吡格雷、他汀類、ACEI、β受體阻滯劑等藥物。研究組在對(duì)照組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加羥苯磺酸鈣膠囊（西安利君制藥有限責(zé)任公司產(chǎn)品，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20000713）500mg/次，3次/d，連續(xù)3個(gè)月。7d內(nèi)研究組死亡1例，對(duì)照組死亡2例，兩組術(shù)后均隨訪3個(gè)月。另研究組有5例、對(duì)照組有7例因個(gè)人原因術(shù)后3個(gè)月失訪，未能完成相應(yīng)檢查。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 心肌壞死標(biāo)志物 分別檢測(cè)術(shù)后72h內(nèi)多個(gè)時(shí)間點(diǎn)肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌鈣蛋白I（cTNI）水平。

1.5.2 心功能評(píng)估 采用Philips IE33，分別測(cè)定術(shù)前及術(shù)后3個(gè)月兩組左心室舒張末容積（LVEDV）、心室收縮末容積（LVESV）、二尖瓣口舒張?jiān)缙谘魉俣龋‥）、舒張晚期血流速度（A）及二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙诜逯笛魉俣龋╡’）以計(jì)算左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），測(cè)定室壁運(yùn)動(dòng)計(jì)分指數(shù)（WMSI）；術(shù)后3個(gè)月行6min步行試驗(yàn)（6MWT），并用Borg分級(jí)評(píng)價(jià)患者的呼吸困難和全身疲勞情況（Borg scale）。術(shù)前及術(shù)后1周、4周、3個(gè)月檢測(cè)N端心房利尿肽前體（NT-proBNP）水平。

1.5.3 血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、內(nèi)皮素-1（ET-1）和一氧化氮（NO）測(cè)定 術(shù)前及術(shù)后4周抽取肘靜脈血，血清hs-CRP采用日立7170S全自動(dòng)生化分析儀免疫比濁法測(cè)定，檢測(cè)試劑由上海申能德賽公司生產(chǎn)（批號(hào)：4661/23475）；ET-1采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）方法測(cè)定，檢測(cè)試劑由解放軍總醫(yī)院科技開發(fā)中心放射免疫研究生產(chǎn)（批號(hào)：20090220）；NO采用硝酸還原法檢測(cè)，試劑由南京聚力公司提供（批號(hào)：20030510）。

1.5.4 血液流變學(xué) 分別測(cè)定術(shù)前及術(shù)后2、4周兩組全血黏度（BV）、血漿黏度（PV）、紅細(xì)胞變形指數(shù)（EDI）和血小板聚集率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，測(cè)得計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組心肌壞死標(biāo)志物比較 根據(jù)入院后72h內(nèi)心肌壞死標(biāo)志物變化趨勢(shì)，通過計(jì)算機(jī)輔助測(cè)定，CKMB曲線下面積研究組較對(duì)照組減少約5.0%[（4 823±1 546 ）比（5 076±1 734），P=0.354]，cTNI曲線下面積研究組較對(duì)照組減少約4.8%[（4 486±802）比（4 712±1 023 ），P=0.135]（見圖1、2）。

圖1 兩組血清CK-MB水平72h曲線

圖2 兩組血清TNI水平72h曲線

2.2 心功能評(píng)估

2.2.1 兩組患者NT-proBNP水平比較見表2。

表2 兩組患者NT-proBNP水平比較（ng/L）

由表2可見，術(shù)前兩組NT-proBNP水平比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；術(shù)后1周、4周、3個(gè)月兩組NT-proBNP水平比較，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05或0.01）。

2.2.2 兩組患者心超檢查指標(biāo)比較 見表3。

由表3可見，術(shù)前兩組心超LVEDV、LVESV、 LVEF、WMSI比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。術(shù)后3個(gè)月，兩組LVEDV比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），LVESV、LVEF、WMSI比較，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05或0.01）。

2.2.3 兩組患者術(shù)后3個(gè)月6MWT比較 見表4。

由表4可見，術(shù)后3個(gè)月6MWT步行距離比較，兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）；術(shù)后3個(gè)Borg scale比較，兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。

2.3 兩組hs-CRP、ET-1、NO水平的比較 見表5。

由表5可見，術(shù)前兩組的血清hs-CRP、ET-1、NO水平比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）；術(shù)后4周兩組的血清hs-CRP水平、ET-1水平、NO水平比較，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.01）。

2.4 兩組血液流變指標(biāo)比較 見表6。

表3 兩組患者心超檢查指標(biāo)比較

表4 兩組患者術(shù)后3個(gè)月6MWT比較

表5 兩組患者h(yuǎn)s-CRP、ET-1、NO水平的比較

表6 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)的比較

由表6可見，術(shù)前兩組的BV、PV、EDI和血小板聚集率比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。術(shù)后2、4周，兩組間BV、PV、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血小板聚集率比較，均存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05或0.01）。

3 討論

冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙的存在是AMI患者PCI術(shù)后心功能恢復(fù)欠佳、預(yù)后不良的主要原因之一。其發(fā)病機(jī)制涉及很多因素，最主要的是炎癥激活、內(nèi)皮損傷以及功能失調(diào)導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微血管栓塞。在本研究中由于樣本量較小，兩組間在MACE事件上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，研究組患者心肌損傷標(biāo)志物曲線下面積較對(duì)照組雖然有減少趨勢(shì)但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與急性期兩組間PCI效果相似，而CD未術(shù)前應(yīng)用且該藥起效較慢有關(guān)；也可能與心肌損傷標(biāo)志物曲線下面積對(duì)MI面積判斷的靈敏度、特異度不強(qiáng)，不能很好的發(fā)現(xiàn)兩組之間的差異有關(guān)。心肌核素成像檢查、MRI檢查或許能彌補(bǔ)這個(gè)缺陷。而血清hs-CRP、NT-proBNP等生化指標(biāo)、心超檢查及6MWT均發(fā)現(xiàn)研究組心功能恢復(fù)較好，可能與研究組炎癥反應(yīng)受到抑制、冠狀動(dòng)脈微循環(huán)改善有關(guān)。

CRP由肝細(xì)胞合成，當(dāng)機(jī)體發(fā)生急慢性炎癥如損傷、感染時(shí)，血液中濃度升高，其主要作用是增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的功能，參與炎癥反應(yīng)。急診PCI后，MI再灌注區(qū)域存在局部急性炎癥反應(yīng)。hs-CRP的濃度與患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)，可作為臨床冠心病病情嚴(yán)重程度的參考指標(biāo)。越來越多的證據(jù)表明，系統(tǒng)性紅斑狼瘡和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血液中hs-CRP含量較高，同時(shí)冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備（CFR）較低，此類患者發(fā)生冠狀動(dòng)脈微血管型心絞痛比例較高[4]。另外有研究表明血液中高水平的hs-CRP與冠狀動(dòng)脈微血管型心絞痛密切相關(guān)，提示炎癥在介導(dǎo)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙中具有重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)，研究組術(shù)后4周hs-CRP水平均較對(duì)照組有顯著下降，由此推測(cè)CD具有抑制STEMI區(qū)域的局部炎癥反應(yīng)的功能。

ET-1由血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放并具有強(qiáng)有力血管收縮作用，在冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)直徑＜100μm的阻力血管對(duì)ET-1尤為敏感。與之相對(duì)應(yīng)，內(nèi)皮依賴的NO具有介導(dǎo)冠狀動(dòng)脈舒張的作用。NO能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放ET-1；而持續(xù)升高的ET-1能導(dǎo)致內(nèi)皮系統(tǒng)（包括受體、酶等）分子重塑，增加血管壁氧化應(yīng)激，通過增加p38MAPK激酶介導(dǎo)的過氧化物和激活ETA受體破壞NO介導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈舒張，進(jìn)而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈功能失調(diào)[5]。已有證據(jù)表明，升高的ET-1加劇心肌缺血，并預(yù)示患者較差的預(yù)后。在本研究中，研究組血液中ET-1含量較對(duì)照組明顯降低；這與之前報(bào)道相符，即糖尿病視網(wǎng)膜病變患者經(jīng)CD治療后，患者血清ET-1水平也有明顯下降[6]。本研究還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)CD治療后，患者血液中NO含量也明顯升高；提示CD通過增加NO并同時(shí)減少ET-1含量，具有改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用，進(jìn)而改善了心肌梗死發(fā)生后的冠狀動(dòng)脈微循環(huán)。

除此之外，AMI患者紅細(xì)胞攜氧能力下降，紅細(xì)胞高度聚集，同時(shí)BV及PV升高，紅細(xì)胞及血小板的黏附率增加。在外周動(dòng)脈阻塞性病變中，PV和BV的升高增加了血流的阻力，從而加重組織缺氧。Besirli K等報(bào)道CD能改善體外循環(huán)下冠狀動(dòng)脈搭橋患者術(shù)后的EDI，而PV和BV較對(duì)照組沒有改變[7]；本研究發(fā)現(xiàn)，研究組的BV及PV較對(duì)照組有明顯下降，EDI則較對(duì)照組明顯改善。研究結(jié)果的差別可能在于冠狀動(dòng)脈搭橋患者經(jīng)歷體外循環(huán)所必需的血液破壞，而本研究組的患者沒有經(jīng)歷這一過程。BV和PV的下降有利于減小血流的阻力，而EDI的改善有利于紅細(xì)胞穿過營(yíng)養(yǎng)血管向組織供氧。這些都有利于改善心肌梗死后冠狀動(dòng)脈的微循環(huán)。

綜上所述，我們的研究表明，STMI患者行急診PCI術(shù)后應(yīng)用CD能有效降低全身炎癥反應(yīng)、改善冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮性能和血液流變學(xué)性能的作用，最終改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)，從而改善PCI術(shù)后心功能，值得推廣。但是，本研究樣本量相對(duì)偏少，有待更大樣本、前瞻、隨機(jī)研究加以證實(shí)。

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Efficacy of calcium dobesilate for patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction after emergency PCI

WANG Jiangting,LIU Xiaowei,CEN Zhenbo,et al.Department of Cardiovascular,Cixi Hospital affiliated to Wenzhou Medical University，Wenzhou 315300,China

2017-02-15）

（本文編輯：沈昱平）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.17.2017-282

浙江省重大科技專項(xiàng)計(jì)劃項(xiàng)目（2012C13018-1）；浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技項(xiàng)目（2015128660）

315300 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬慈溪醫(yī)院心內(nèi)科（王江挺、岑鎮(zhèn)波）；溫州醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（唐禮江，現(xiàn)在浙江醫(yī)院心內(nèi)科工作）；浙江醫(yī)院心內(nèi)科（劉小偉）

唐禮江，E-mail：taizhoutang@hotmail.com