朱娜 葉樺

高尿酸血癥與非酒精性脂肪性肝病及頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系研究

朱娜 葉樺

目的 探討高尿酸血癥（HUA）與非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）及頸動(dòng)脈粥樣硬化（CAS）的關(guān)系。方法 統(tǒng)計(jì)2 806例健康體檢人群NAFLD、HUA的檢出率。根據(jù)肝臟超聲檢查結(jié)果將入選對(duì)象分為NAFLD組和非脂肪肝組，觀察兩組的血尿酸水平及CAS情況，NAFLD組中不同尿酸水平患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜情況。結(jié)果 NAFLD檢出率為30.54%（857/2 806），HUA檢出率為28.62%（803/2 806），兩者男、女性檢出率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。30歲后各年齡段高尿酸水平人群的NAFLD檢出率均明顯高于正常尿酸人群（均P＜0.05）。NAFLD組HUA檢出率（42.82%）、頸動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊檢出率（20.19%）、頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚檢出率（18.32%）均明顯高于非脂肪肝組（22.37%、11.39%、13.03%）（均P＜0.05），而NAFLD組中HUA者的頸動(dòng)脈斑塊檢出率（24.25%）、頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚檢出率（22.07%）均高于正常尿酸者（17.14%、15.51%）（均P＜0.05）。相關(guān)性分析顯示，尿酸與BMI、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、ALT、AST及GGT均呈正相關(guān)（均P＜0.05），與HDL-C呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），尿酸為NAFLD的相關(guān)危險(xiǎn)因素。結(jié)論 HUA與NAFLD密切相關(guān)，兩者與CAS可能存在相關(guān)性。

高尿酸血癥 非酒精性脂肪性肝病 頸動(dòng)脈粥樣硬化 頸動(dòng)脈斑塊

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除外酒精和其他明確肝損害因素所致的，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯囊环N臨床綜合征，是胰島素抵抗和代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）的一種肝臟表現(xiàn)。高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）指由嘌呤代謝紊亂和尿酸代謝障礙導(dǎo)致血尿酸升高的現(xiàn)象，與胰島素抵抗及其相關(guān)疾病密切相關(guān)[1]。而頸動(dòng)脈粥樣硬化（carotid atherosclerosis，CAS）是心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，是動(dòng)脈硬化血管病中較常見(jiàn)的一種。本研究旨在探討HUA與NAFLD及CAS的關(guān)系，為早期臨床干預(yù)提供一定依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 連續(xù)選取2014年1至12月寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院體檢中心有完整血生化檢測(cè)數(shù)據(jù)及行肝臟和頸動(dòng)脈超聲檢查的健康體檢人群2 806例，其中男1 954例，女852例，年齡19～91（50.0±13.4）歲。根據(jù)肝臟超聲檢查結(jié)果分為NAFLD組（857例）和非脂肪肝組（1949例）。NAFLD組男693例，女164例，年齡23～91（50.8±11.9）歲；非脂肪肝組男1 261例，女688例，年齡19～88（49.6±13.9）歲；兩組年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），性別差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

1.2 方法

1.2.1 檢測(cè)指標(biāo) 所有研究對(duì)象均于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下測(cè)量身高、體重、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP），計(jì)算BMI?？崭钩槿§o脈血，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹血糖（FBG）、尿酸、TG、TC、HDL-C、LDL-C、ALT、AST、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）。采用PHILIPS-iU22彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為2～5MHz及3～9MHz。對(duì)所有研究對(duì)象空腹進(jìn)行肝臟超聲檢查及測(cè)量頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT），同時(shí)觀察管腔內(nèi)有無(wú)斑塊。測(cè)量部位包括雙側(cè)頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)段1cm、膨大部，取最厚處測(cè)量。用頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚及頸動(dòng)脈斑塊來(lái)表示CAS情況。

1.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 具備以下3項(xiàng)腹部超聲表現(xiàn)中的兩項(xiàng)者診斷為NAFLD[2]：（1）肝臟近場(chǎng)回聲彌漫性增強(qiáng)，回聲強(qiáng)于腎臟；（2）肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；（3）肝臟遠(yuǎn)場(chǎng)回聲逐漸衰減。同時(shí)符合無(wú)飲酒史或飲酒折合乙醇量＜140g/周（女性＜70g/周），排除病毒性肝炎、肝硬化、藥物性肝炎、肝豆?fàn)詈俗冃缘炔∽?。頸動(dòng)脈IMT≥1.0mm為內(nèi)膜增厚[3]。頸動(dòng)脈斑塊：頸動(dòng)脈IMT≥1.5mm，或血流充盈缺損。斑塊和內(nèi)膜增厚同時(shí)存在的同一受檢者，僅統(tǒng)計(jì)斑塊，不再統(tǒng)計(jì)內(nèi)膜增厚。參照2009年中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)《無(wú)癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議專家共識(shí)》，尿酸水平男＞420μmol/L（正常參考值100～420μmol/L），女＞357μmol/L（正常參考值89～357μmol/L）診斷為HUA。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。尿酸與各臨床及生化特征的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。NAFLD的危險(xiǎn)因素采用logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NAFLD及HUA檢出情況 NAFLD檢出857例（NAFLD組），檢出率30.54%（857/2 806），其中男性檢出率35.47%（69/1954），女性檢出率19.25%（164/852），兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=73.552，P＜0.05）；HUA檢出803例，檢出率28.62%（803/28 06），其中男性檢出率35.52%（694/1 954），女性檢出率12.79%（109/852），兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=149.970，P＜0.05）。NAFLD組857例中HUA患者367例（42.82%），血尿酸水平（402.86±97.64）μmol/L。非脂肪肝組1 949例，其中HUA患者436例（22.37%），血尿酸水平（330.42±100.04）μmol/L。NAFLD組較非脂肪肝組尿酸水平檢出率增高（χ2= 121.903，P＜0.05），且兩組血尿酸水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=15.056，P＜0.05）。

2.2 不同年齡段尿酸水平與NAFLD檢出率的關(guān)系將入選者按年齡分成6個(gè)年齡段，統(tǒng)計(jì)不同尿酸水平下NAFLD的檢出率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)30歲后各年齡段高尿酸水平人群的NAFLD檢出率均明顯高于尿酸正常人群（均P＜0.05），詳見(jiàn)表1。

表1 不同年齡段尿酸水平與NAFLD檢出率的關(guān)系

2.3 NAFLD組與非脂肪肝組頸動(dòng)脈內(nèi)膜情況比較 見(jiàn)表2。

由表2可見(jiàn)，所有入選者檢出頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚411例，檢出率14.65%（411/2 806）；檢出頸動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊395例，檢出率14.08%（395/2806）。兩組頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚檢出率及頸動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊檢出率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

表2 NAFLD與非脂肪肝組頸動(dòng)脈內(nèi)膜情況比較

2.4 NAFLD組中不同尿酸水平患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜情況比較 見(jiàn)表3。

表3 NAFLD組中不同尿酸水平患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜情況比較

由表3可見(jiàn)，NAFLD組中HUA者的頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚檢出率及頸動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊檢出率均高于尿酸正常者（均P＜0.05）。

2.5 HUA組與正常尿酸組各臨床及生化特征比較 將所有研究對(duì)象按照尿酸水平不同分為HUA組（803例）與正常尿酸組（2 003例），兩組的臨床及生化特征顯示HUA組的BMI、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、ALT、AST及GGT均明顯高于正常尿酸組（均P＜0.05），HUA組的HDL-C明顯低于正常尿酸組（P＜0.05），兩組FBG比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表4。相關(guān)性分析顯示，尿酸與BMI、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、ALT、AST及GGT均存在正相關(guān)（r=0.356、0.138、0.186、0.260、0.070、0.115、0.243、0.138、0.265，均P＜0.05），與HDL-C存在負(fù)相關(guān)（r=-0.310，P＜0.05）。

表4 HUA組與正常尿酸組各臨床及生化特征比較

2.6 NAFLD的危險(xiǎn)因素分析 以NAFLD為因變量，以尿酸為自變量，發(fā)現(xiàn)尿酸為NAFLD的相關(guān)危險(xiǎn)因素，詳見(jiàn)表5。

表5 NAFLD的危險(xiǎn)因素分析

3 討論

NAFLD是21世紀(jì)全球重要的公共健康問(wèn)題之一，嚴(yán)重威脅人類健康。HUA是一組嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄障礙所致的異質(zhì)性慢性代謝性疾病，任何原因引起的尿酸生成過(guò)多或排泄減少都可導(dǎo)致HUA。隨著人們生活水平的提高及飲食結(jié)構(gòu)與生活方式的改變，NAFLD與HUA的發(fā)病率均不斷升高，據(jù)統(tǒng)計(jì)人群中NAFLD患病率為20%～30%[4]。本研究顯示NAFLD檢出率為30.54%，HUA檢出率為28.62%，兩者的男性檢出率（35.47%、35.52%）均高于女性（19.25%、12.79%），可能與生活壓力、飲食結(jié)構(gòu)等因素有關(guān)。近年來(lái)NAFLD與尿酸的關(guān)系逐步為人們所重視，有研究表明健康體檢人群血尿酸與NAFLD的發(fā)病密切相關(guān)[5]，高血尿酸是NAFLD進(jìn)展的重要因素[6]，血清尿酸水平顯著增加NAFLD的患病風(fēng)險(xiǎn)[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD組較非脂肪肝組HUA檢出率明顯增高，NAFLD組的血尿酸水平明顯高于非脂肪肝組，30歲后各年齡段高尿酸水平人群的NAFLD檢出率均明顯高于正常尿酸人群，尿酸為NAFLD的相關(guān)危險(xiǎn)因素，說(shuō)明血尿酸水平與NAFLD密切相關(guān)，與Lin等[8]的研究結(jié)果一致。

目前多數(shù)研究認(rèn)為NAFLD是遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激相關(guān)性疾病，是MS在肝臟的表現(xiàn)，常常合并肥胖癥、糖尿病、胰島素抵抗和高脂血癥[9]。血尿酸的變化反應(yīng)嘌呤代謝的改變，與人體內(nèi)的物質(zhì)代謝密切相關(guān)。不少研究報(bào)道，在肥胖、血脂異常、糖代謝異常、高胰島素血癥及心血管疾病均合并HUA[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，HUA組的BMI、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、ALT、AST及GGT均高于正常尿酸組，HUA組的HDL-C低于正常尿酸組，尿酸與BMI、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、ALT、AST及GGT存在正相關(guān)，與HDL-C存在負(fù)相關(guān)，說(shuō)明血尿酸水平與肥胖、高血壓、血脂異常密切相關(guān)，血尿酸增高會(huì)加重肝功能損害使肝酶升高，后者與美國(guó)的一項(xiàng)大樣本研究結(jié)果一致[10]，而肝酶作為NAFLD的血清學(xué)標(biāo)志物，提示血尿酸水平可能與NAFLD疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[11-12]。越來(lái)越多的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HUA與NAFLD關(guān)系密切，血尿酸水平升高與NAFLD患病率及嚴(yán)重程度有關(guān)，而NAFLD又反過(guò)來(lái)增加HUA的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，兩者互為因果，互相促進(jìn)對(duì)方發(fā)生、發(fā)展。HUA可引發(fā)肝細(xì)胞脂質(zhì)代謝紊亂，導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積，加重肝細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷，使機(jī)體胰島素敏感性下降，引發(fā)胰島素抵抗從而促進(jìn)NAFLD發(fā)生、發(fā)展[13]。而NAFLD患者多伴隨胰島素抵抗和高瘦素血癥，前者不僅能增加尿酸合成，還能抑制尿酸排泄；高水平瘦素可能加重血管內(nèi)皮的氧化應(yīng)激，促進(jìn)尿酸合成，同時(shí)影響腎小管重吸收功能，減少尿酸的排泄，兩者綜合作用，導(dǎo)致尿酸水平升高[14]。

另外，HUA常與高血壓、高脂血癥、2型糖尿病、肥胖、胰島素抵抗等代謝性心血管危險(xiǎn)因素伴發(fā)，使人群心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)大為增加。而引起NAFLD的主要死因是心腦血管疾病，CAS是心腦血管病的重要危險(xiǎn)因素。有研究資料表示HUA、肥胖、高血壓、高TG癥、低高密度脂蛋白癥、高血糖及MS是NAFLD患者頸動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)因素[15]。在HUA合并NAFLD的患者中，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)更為增加[16]，田峰等[17]發(fā)現(xiàn)此類人群胰島素抵抗程度更為突出，以血壓、血脂為臨床表象的代謝異常也較正常人群及單純HUA者更為典型，其頸動(dòng)脈為代表的血管硬化及內(nèi)膜增厚等血管損害表現(xiàn)也非常明顯。本研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD組頸動(dòng)脈斑塊、頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚檢出率均明顯高于非脂肪肝組，而NAFLD患者中HUA組的頸動(dòng)脈斑塊、頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚檢出率均明顯高于正常尿酸組，說(shuō)明NAFLD與CAS關(guān)系密切，而HUA會(huì)加重NAFLD患者的頸動(dòng)脈硬化情況。NAFLD促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的可能機(jī)制是患者M(jìn)S組分聚集現(xiàn)象明顯，代謝紊亂危險(xiǎn)性增加。血尿酸水平增高可能是介導(dǎo)NAFLD致心血管損傷的途徑之一，可能與血中高濃度尿酸刺激平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)脂質(zhì)蓄積，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮功能紊亂，激活炎癥通路加重血管炎癥，增高血黏度誘導(dǎo)血小板激活從而促進(jìn)血栓形成，引起動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)[14,18]，另有研究認(rèn)為血尿酸濃度增加可引起氧自由基生成增多，LDL-C氧化程度加快，有益于脂質(zhì)過(guò)氧化發(fā)生及動(dòng)脈粥樣斑塊生成增加[19]。

因此，降低尿酸水平可能對(duì)NAFLD防治有積極作用，而且降低NAFLD患者尿酸水平可能有利于降低其心血管病風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后。另外，由于NAFLD男女檢出率存在差異，而本研究納入的男性病例較多，故NAFLD組與非脂肪肝組的男女構(gòu)成比上存在差異，兩組可比性降低，存在一定缺陷。

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Correlation among hyperuricemia,nonalcoholic fatty liver disease and carotid atherosclerosis

ZHU Na，YE Hua.Medical Examination Center，Ningbo Medical Treatment Center Lihuili Hospital，Ningbo 315040,China

Hyp eruricemia Nonalcoholic fatty liver d isease Carotid atherosclerosis Carotid artery p laq ue

2016-12-21）

（本文編輯：馬雯娜）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.17.2016-2145

國(guó)家自然科學(xué)基金（81400617）；浙江省自然科學(xué)基金（LQ14H030001）；寧波市自然基金（2013A610232）

315040寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院體檢中心（朱娜）、消化內(nèi)科（葉樺）

葉樺，E-mail：yh-med@163.com

【 Abstract】 Objective To investig ate the correlation among hyperuricemia,nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD)and carotid atherosclerosis. Methods Total2806 individ uals taking routine health checkup were enrolled in the study.The detection rate ofnonalcoholic fatty liver d isease and hyperuricemia were calculated statistically.Individuals were classified as NAFLD and non-NAFLD g roup s accord ing to liver ultrasound examination.The serum uric acid levels were measured;the carotid atherosclerosis and carotid artery intima-med ia thicknening were detected. Results The detection rate of NAFLD and hyp eruricemia was 30.54%(857/2806)and 28.62%(803/2806),resp ectively,the rate was sig nificantly d ifferent b etween two g end ers(b oth P＜0.05).The d etection rate of NAFLD in ind ivid uals with hig h uric acid levelwas sig nificantly hig her than thatwith normaluric acid in allag e g roup after 30 years(all P＜0.05).The d etection rate of hyp eruricemia(42.82%),carotid artery p laq ue (20.19%)and carotid artery intima-med ia thickening (18.32%)in NAFLD g roup were all sig nificantly hig her than those in non-NAFLD g roup(22.37%,11.39%,13.03%,all P＜0.05).In NAFLD g roup,the d etection rate ofcarotid artery p laq ue(24.25%) and carotid artery intima-med ia thickening (22.07%)in ind ivid uals with hyp eruricemia were sig nificantly hig her than those with normaluric acid (17.14%,15.51%,b oth P＜0.05). Conclusion Hyp eruricemia is closely associated with nonalcoholic fatty liver d isease,and b oth may b e related to carotid atherosclerosis.