許瑩萍，王菲菲，李大金，王凌*

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院，上海 200011；2.復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院研究所，上海 200011；3.復(fù)旦大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究院，上海 200011；4.上海市女性生殖內(nèi)分泌相關(guān)疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200011)

·綜述·

雌激素-雌激素受體信號(hào)通路對(duì)趨化因子的調(diào)控作用研究進(jìn)展

許瑩萍1，2，3，4，王菲菲1，2，3，4，李大金1，2，3，王凌1，2，3，4*

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院，上海 200011；2.復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院研究所，上海 200011；3.復(fù)旦大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究院，上海 200011；4.上海市女性生殖內(nèi)分泌相關(guān)疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200011)

雌激素參與機(jī)體多項(xiàng)生理、病理調(diào)節(jié)機(jī)制，在機(jī)體穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮不可或缺的作用。趨化因子作為低分子量趨化性細(xì)胞因子超家族的一員，活躍于機(jī)體各個(gè)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，并且其自身的表達(dá)也受到了全身各系統(tǒng)的調(diào)控，如內(nèi)分泌系統(tǒng)的性甾體類(lèi)固醇激素等。本文對(duì)雌激素-雌激素受體信號(hào)通路對(duì)趨化因子的調(diào)控及其機(jī)制作一綜述。

雌激素； 雌激素受體； 趨化因子

(JReprodMed2017，26(9)：940-945)

雌激素(Estrogen)不僅促進(jìn)女性第二性征的發(fā)育，建立并維持生殖功能，并且可以調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分裂、發(fā)育和分化等多種生理過(guò)程[1]。絕經(jīng)前，雌激素主要由卵巢分泌；絕經(jīng)后，性腺外器官如乳腺、大腦和脂肪等組織細(xì)胞中，細(xì)胞色素P450芳香化酶轉(zhuǎn)化睪酮與雄烯二酮生成雌二醇和雌酮。雌激素在男性和女性各項(xiàng)生理、病理機(jī)能調(diào)節(jié)中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。近來(lái)越來(lái)越多的研究顯示，趨化因子受雌激素調(diào)控并在相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸中扮演重要角色，因此，深入研究雌激素-雌激素受體(ER)信號(hào)通路對(duì)趨化因子調(diào)控機(jī)制將有助于我們更深入地探索疾病本質(zhì)，有望改善目前受科學(xué)局限的疾病治療方案。

一、ER及其介導(dǎo)的信號(hào)通路

1.ER：雌激素各種功能的發(fā)揮主要通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)的ER結(jié)合實(shí)現(xiàn)。ERs包括ERα、ERβ和G蛋白偶聯(lián)雌激素受體-1(GPER-1)。ERα主要表達(dá)于生殖系統(tǒng)、乳腺、腎臟、骨、白色脂肪組織和肝臟等；ERβ主要表達(dá)于卵巢、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)等[2]；ERα和ERβ是核受體蛋白家族成員，主要位于細(xì)胞核，少量位于細(xì)胞質(zhì)和線粒體。GPER-1存在于細(xì)胞膜，屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族，在雌激素調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)中均發(fā)揮重要作用[3]。ER信號(hào)異常會(huì)導(dǎo)致各種疾病發(fā)生，如代謝性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性變、骨質(zhì)疏松[4]，甚至癌癥。

2.ER介導(dǎo)的信號(hào)通路：ER介導(dǎo)的信號(hào)通路大致可以分為4條[5]，即直接基因信號(hào)通路、間接基因信號(hào)通路、配體非依賴的信號(hào)通路和非基因信號(hào)通路。(1)直接信號(hào)通路：經(jīng)典信號(hào)通路，E2與ER結(jié)合后形成復(fù)合體與細(xì)胞核DNA上雌激素反應(yīng)元件(ERE)直接結(jié)合。ERE定位在目的基因啟動(dòng)子附近，從而調(diào)控基因的表達(dá)。(2)間接基因信號(hào)通路：E2與ER復(fù)合物并不直接結(jié)合DNA，而是結(jié)合細(xì)胞核DNA相關(guān)反應(yīng)元件上其他轉(zhuǎn)錄因子，通過(guò)蛋白間相互作用，間接調(diào)控目的基因表達(dá)。(3)配體非依賴的信號(hào)通路：不需要E2刺激，通過(guò)ER殘基磷酸化或相應(yīng)共調(diào)節(jié)分子激活ER。(4)非基因信號(hào)通路[6]：E2與細(xì)胞膜ER結(jié)合，激活胞內(nèi)蛋白-激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)，通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子磷酸化，間接調(diào)控基因表達(dá)。

ERα和ERβ主要通過(guò)直接、間接、配體非依賴的基因信號(hào)通路調(diào)控目的基因表達(dá)，而GPER-1主要通過(guò)激活各種蛋白激酶級(jí)聯(lián)而發(fā)揮作用。GPER-1能激活絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)[7]、磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)，刺激腺苷酸環(huán)化酶，動(dòng)員細(xì)胞內(nèi)鈣離子，還參與基因表達(dá)調(diào)控，如上調(diào)FOS基因和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)基因表達(dá)[8]。雌激素與GPER-1結(jié)合，激活Gs蛋白，上調(diào)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸(cAMP)，介導(dǎo)胞內(nèi)鈣離子轉(zhuǎn)移，激活PI3K信號(hào)通路[9]。GPER-1還通過(guò)激活金屬蛋白酶增加表皮生長(zhǎng)因子(EGF)水平，上調(diào)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)表達(dá)，激活胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)[10]。某些轉(zhuǎn)錄因子恰好是此類(lèi)通路的磷酸化靶點(diǎn)，從而將非基因組信號(hào)通路與基因組信號(hào)通路聯(lián)系在一起[9-10]。

二、趨化因子與趨化因子受體

在脊椎動(dòng)物免疫系統(tǒng)中，趨化因子系統(tǒng)包含了50多種配體以及20種專(zhuān)屬受體，主要功能是在生理和病理情況下調(diào)控白細(xì)胞遷移。該系統(tǒng)具有復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，通常一種白細(xì)胞可受到多種不同趨化因子調(diào)控，并且大多數(shù)趨化因子可與不止一種趨化因子受體相互結(jié)合[11]，呈現(xiàn)“多對(duì)多”而非“一一對(duì)應(yīng)”的調(diào)控關(guān)系。

趨化因子屬于細(xì)胞因子超家族，根據(jù)蛋白質(zhì)氨基末端上4個(gè)半胱氨酸位置的不同，分為C趨化因子、CC趨化因子、CXC趨化因子、CX3C趨化因子4個(gè)亞家族。趨化因子不僅能誘導(dǎo)靶細(xì)胞趨向運(yùn)動(dòng)[12]，還在機(jī)體細(xì)胞活化、增殖、分化、免疫耐受、骨髓造血、血管生成、細(xì)胞代謝等方面發(fā)揮重要作用[13]。

趨化因子受體包括傳統(tǒng)G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)和非典型性趨化因子受體(ACKRs)。大部分趨化因子受體屬于傳統(tǒng)GPCR，通過(guò)偶聯(lián)G蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)胞內(nèi)信號(hào)[11]。GPCRs據(jù)其識(shí)別的趨化因子亞群相應(yīng)分為XCR、CCR、CXCR、CX3CR等4個(gè)亞群[14]。ACKRs結(jié)構(gòu)類(lèi)似GPCRs但不偶聯(lián)G蛋白，不傳導(dǎo)信號(hào)。確切地說(shuō)，ACKRs并不直接促進(jìn)細(xì)胞遷移，而是通過(guò)將趨化因子內(nèi)化、清除，形成化學(xué)濃度梯度而發(fā)揮作用[15]，因此它被看作趨化因子網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵調(diào)控分子[16]。

三、雌激素-ER信號(hào)通路調(diào)控趨化因子表達(dá)

1.C趨化因子：研究表明ERα陰性乳腺癌患者對(duì)激素治療反應(yīng)不佳，預(yù)后不良。表觀遺傳學(xué)因素(DNA甲基化和組蛋白去乙?；?是ER基因沉默的常見(jiàn)原因，而5-氮-2’脫氧胞苷(AZA)和曲古抑菌素A(TSA)可使ER mRNA及其功能蛋白協(xié)同再表達(dá)。Keen等[17]研究證實(shí)淋巴細(xì)胞趨化因子(XCL1)和蛋白磷酸酯酶2A(PP2A)基因表達(dá)與ER有關(guān)，當(dāng)AZA、TSA、ER拮抗劑(ICI 182 780)存在時(shí)，XCL1表達(dá)下降，而PP2A表達(dá)無(wú)變化，提示PP2A可能是影響ER表達(dá)的上游因子，而XCL1位于ER基因下游，受ER表達(dá)影響。綜上，AZA、TSA通過(guò)抑制DNA甲基化和組蛋白去乙酰化使ER基因再表達(dá)，ER結(jié)合ICI 182 780降低XCL1表達(dá)，從而在乳腺癌的治療中發(fā)揮重要作用。

2.CC趨化因子：雌激素具有免疫調(diào)節(jié)功能，在不同組織細(xì)胞中發(fā)揮不同作用。研究發(fā)現(xiàn)，雌激素可調(diào)控脾細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的趨化因子分泌，促進(jìn)小鼠活化脾細(xì)胞分泌MCP-1(CCL2)、MCP-3(CCL7)等多種趨化因子[18]。雌激素還可下調(diào)小鼠乳腺組織趨化因子MIP-1α和MCP-1/JE水平促乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)[19]，下調(diào)小鼠單核細(xì)胞表面CCR2表達(dá)，降低對(duì)MCP-1/JE趨化活性，抑制免疫監(jiān)視功能[20]。除此外，雌激素還抑制BALB/c鼠子宮腺上皮細(xì)胞CCL20分泌[21]，促進(jìn)小鼠子宮組織細(xì)胞MEC/CCL28表達(dá)，引導(dǎo)分泌IgA抗體的CCR10(+)細(xì)胞(ASCs)由鼻粘膜遷移到子宮，生殖道免疫屏障組成[22]。研究表明，雌激素還可使膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎模型小鼠淋巴結(jié)中Th17細(xì)胞上CCR6及CCL20表達(dá)增高，減少關(guān)節(jié)中Th17細(xì)胞數(shù)量，緩解關(guān)節(jié)炎癥[23]。

選擇性ER調(diào)節(jié)劑(SERM)減少實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型上反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞CCL20表達(dá)，抑制CCL20促Th17細(xì)胞遷移功能，有望作為一種治療自身免疫性腦脊髓炎的方法[24]。在人體中，雌激素可以下調(diào)人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞(HCAEC)MCP-1水平減少巨噬細(xì)胞募集，減少單核細(xì)胞U937細(xì)胞中CCR2表達(dá)，降低單核細(xì)胞對(duì)受損內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，緩解動(dòng)脈粥樣硬化癥狀[25-26]，并可以抑制受損的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)的MCP-1分泌[26]?？傮w來(lái)說(shuō)，雌激素對(duì)趨化因子的特異性調(diào)控與機(jī)體的生理、病理機(jī)能關(guān)系密切，但在不同組織細(xì)胞中，雌激素對(duì)CC趨化因子家族成員表達(dá)具有不同的調(diào)控作用。

3.CXC趨化因子：研究顯示，雌激素和EGF可以顯著促進(jìn)人乳腺癌MCF-7細(xì)胞中血管生成趨化因子CXCL8的釋放，體外共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中聯(lián)合使用雌激素與EGF引起的CXCL8釋放量是單用雌激素或EGF的兩倍[27]。新鮮分離和體外培養(yǎng)分化24 h的小鼠子宮腺上皮細(xì)胞中，E2可以增加KGF誘導(dǎo)的CXCL1表達(dá)[20]。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，雌激素調(diào)控去勢(shì)BALB/c小鼠生殖系統(tǒng)中CXCL1分泌量，且這一作用可直接被ERα拮抗劑阻斷[28]。雌激素可抑制Foxp3-/-EAE小鼠CCL2、CXCL2表達(dá)，減少脾臟和淋巴結(jié)T細(xì)胞CCR6表達(dá)，增加B細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)中CXCL13分泌和CXCR5表達(dá)[29]。與BALB/c小鼠相比，Theiler’s鼠腦脊髓炎病毒(TMEV)可以上調(diào)敏感品系小鼠(SJL/J)星形膠質(zhì)細(xì)胞CXCL10(IP-10)表達(dá)，而17β-E2或SERM可與星形膠質(zhì)細(xì)胞上ERα結(jié)合抑制該過(guò)程[30]。雌激素對(duì)趨化因子的調(diào)控在疾病的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸中扮演重要角色，因此，深入研究雌激素-ER信號(hào)通路對(duì)趨化因子調(diào)控機(jī)制將有助于我們進(jìn)一步了解疾病發(fā)生機(jī)制，尋求新的治療方法。

4.CX3C趨化因子：雌激素亦能調(diào)控CX3C趨化因子的表達(dá)。Nii等[31]研究感染性支氣管炎(IB)病毒感染早期的母雞輸卵管細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)雌激素能上調(diào)輸卵管細(xì)胞CX3CL1、CXCL12和干擾素-γ(IFN-γ)表達(dá)。還有研究表明，染料木黃酮(Genistein，雌激素樣活性的多酚非甾體類(lèi)異黃酮)強(qiáng)烈抑制TNF-α誘導(dǎo)的單核細(xì)胞上CX3CR1表達(dá)以及HUVEC上曲動(dòng)蛋白(Fractalkine)的表達(dá)[32]。

雌激素-ER信號(hào)通路對(duì)趨化因子及其受體家族的表達(dá)具有多重、復(fù)雜的調(diào)控作用，而且在不同組織細(xì)胞、不同狀態(tài)下，其具體作用有所不同。因此，我們繪制表1，對(duì)趨化因子、趨化因子受體，及其在不同組織細(xì)胞中受雌激素的不同調(diào)控作用一一列出，旨在更加直觀地呈現(xiàn)雌激素-ER信號(hào)通路對(duì)趨化因子及其受體家族的調(diào)控作用。

四、雌激素調(diào)控趨化因子的機(jī)制

雌激素、ER、趨化因子之間關(guān)系密切。E2與脾內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)可以使脾內(nèi)皮細(xì)胞ERα數(shù)量增加，ERβ數(shù)量下降，但相同條件下E2使真皮血管內(nèi)皮細(xì)胞ERα和ERβ均下降；如果將脾內(nèi)皮細(xì)胞與他莫昔芬(一種ER拮抗劑)或ICI 182 780共培養(yǎng)，會(huì)消除E2介導(dǎo)產(chǎn)生的脾趨化因子效應(yīng)，說(shuō)明雌激素通過(guò)作用于ER選擇性調(diào)節(jié)趨化因子[17]。雷洛昔芬是一種SERM，可以降低星形膠質(zhì)細(xì)胞CCL20產(chǎn)生，緩解EAE。ER拮抗劑ICI 182 780可以抵消雷洛昔芬的作用，同時(shí)雷洛昔芬抑制IL-1β誘導(dǎo)的NF-κB活化(p65磷酸化)，說(shuō)明雷洛昔芬是通過(guò)ER和NF-κB通路調(diào)控CCL20[20，23]。Haim等[27]提出，雌激素通過(guò)ERα上調(diào)乳腺癌細(xì)胞中血管生成相關(guān)趨化因子CXCL8的轉(zhuǎn)錄和分泌。曲動(dòng)蛋白是促炎因子激活的血管內(nèi)皮細(xì)胞趨化分子，其受體CX3CR1表達(dá)于單核細(xì)胞。曲動(dòng)蛋白與CX3CR1相互作用對(duì)單核滲出具有重要作用。染料木黃酮具有雌激素樣活性，可與ER結(jié)合。有報(bào)道稱(chēng)染料木黃酮可降低TNF-α誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞上曲動(dòng)蛋白的表達(dá)，發(fā)揮治療血管炎癥損傷的作用[32]。研究表明，雌激素還可以通過(guò)ERβ/NO/NF-κB通路下調(diào)損傷的HUVECs中MCP-1的生成以及粘附分子的表達(dá)，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化起到一定的防治作用[33]。因此，雌激素主要通過(guò)ERα、ERβ、NF-κB通路調(diào)控趨化因子的表達(dá)，影響細(xì)胞與組織的生物學(xué)功能，從而調(diào)節(jié)機(jī)體多項(xiàng)生命活動(dòng)。

表1 趨化因子種類(lèi)及其相應(yīng)受體

五、總結(jié)

綜上所述，趨化因子在雌激素調(diào)控機(jī)體各項(xiàng)生理、病理活動(dòng)方面都發(fā)揮重要作用，研究雌激素-ER信號(hào)通路對(duì)趨化因子的調(diào)控能更好地幫助我們深入理解生命科學(xué)的各種調(diào)節(jié)機(jī)制，以期發(fā)現(xiàn)疾病更多新的靶點(diǎn)。

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[編輯：侯麗]

Roleofestrogen-estrogenreceptorsignalingpathwayinregulatingchemokine

XU Ying-ping1，2，3，4，WANG Fei-fei1，2，3，4，LI Da-jin1，2，3，WANG Ling1，2，3，4*

1.ObstetricsandGynecologyHospital，F(xiàn)udanUniversity，Shanghai200011 2.LaboratoryforReproductiveImmunology，Hospital&InstituteofObstetricsandGynecology，IBS，F(xiàn)udanUniversityShanghaiMedicalCollege，Shanghai200011 3.TheAcademyofIntegrativeMedicineofFudanUniversity，Shanghai200011 4.ShanghaiKeyLaboratoryofFemaleReproductiveEndocrine-relatedDiseases，Shanghai200011

In human body，estrogen involves many physiological and pathological regulation mechanism，and plays an integral role in homeostasis.Chemokines are members of a superfamily of low-molecular-weight chemoattractant cytokines.While chemokines play actively in regulation of various systems，and their own expression is also regulated by the whole body system，such as the steroid hormones of the endocrine system.This review summarized the role of estrogen-estrogen receptor signaling pathway in regulating chemokine.

Estrogen； Estrogen receptor； Chemokine

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.09.017

2016-10-31；

2017-02-27

國(guó)家自然科學(xué)基金(31571196)；上海市醫(yī)學(xué)引導(dǎo)類(lèi)項(xiàng)目(15401932200)；上海市浦江人才計(jì)劃(11PJ1401900)；國(guó)家自然科學(xué)基金(30801502)；日本學(xué)術(shù)振興會(huì)海外博士后研究員項(xiàng)目(P08471)；國(guó)家自然科學(xué)基金(81401171)；上海市高峰學(xué)科(中西醫(yī)結(jié)合)建設(shè)項(xiàng)目(20150407)

許瑩萍，女，漢族，浙江臺(tái)州人，在讀碩士，生殖免疫專(zhuān)業(yè).(*

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