賀鳳成，董金平，王永剛，楊梅，黃傳亮，張貴民，蘇瑞強(qiáng)*

(1.魯南制藥集團(tuán)股份有限公司，山東 臨沂 276006；2.中藥制藥共性技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 臨沂 276006； 3.山東省中藥制藥新技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 臨沂 276006)

·中藥工業(yè)·

基于電子舌評(píng)價(jià)的小兒消積止咳口服液矯味技術(shù)研究△

賀鳳成1，2，3，董金平1，王永剛1，2，3，楊梅1，2，3，黃傳亮1，張貴民1，2，3，蘇瑞強(qiáng)1，2，3*

(1.魯南制藥集團(tuán)股份有限公司，山東 臨沂 276006；2.中藥制藥共性技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 臨沂 276006； 3.山東省中藥制藥新技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 臨沂 276006)

目的：研究小兒消積止咳口服液制劑矯味方法，以提高小兒患者用藥的順應(yīng)性。方法：以β-環(huán)糊精包合技術(shù)為研究切入點(diǎn)，結(jié)合矯味劑協(xié)同作用，采用電子舌智能評(píng)價(jià)技術(shù)對(duì)制劑矯味效果進(jìn)行表征，優(yōu)選最佳矯味工藝。結(jié)果：優(yōu)化無糖型制劑矯味工藝，確定β-環(huán)糊精∶木糖醇∶三氯蔗糖∶薄荷腦的配比為3∶10∶0.05∶0.05。結(jié)論：本研究建立的矯味方法操作簡單、效果明顯，有效地改善了小兒消積止咳口服液制劑口感，顯著提高了患者用藥的依從性。

小兒消積止咳口服液；矯味；電子舌；β-環(huán)糊精；包合

小兒消積止咳口服液由炒山楂、枳實(shí)、枇杷葉、連翹等十味中藥精制而成，具有清熱肅肺、消積止咳之功能[1]，主要用于小兒食積咳嗽的治療，療效顯著。由于組方成分的特異性，其口感很苦，單純添加矯味劑難以完全掩蓋不良?xì)馕禰2]，一直以來因其口味不佳導(dǎo)致小兒服用順應(yīng)性差。

β-環(huán)糊精結(jié)構(gòu)為特殊的略呈錐形的桶狀結(jié)構(gòu)，外部和兩端為親水性，內(nèi)部為疏水性，可作為主體包合多種適當(dāng)?shù)目腕w，具有掩蓋藥物的不良?xì)馕丁⒃黾訐]發(fā)油的溶解度、提高藥物生物利用度、提高藥物的穩(wěn)定性等特點(diǎn)[3-6]。

電子舌(Electronic-Tongue)又稱味覺傳感器或味覺指紋分析儀，是一種主要由交互敏感傳感器陣列、信號(hào)采集電路和基于模式識(shí)別的數(shù)據(jù)處理方法組成的現(xiàn)代化定性定量分析檢測儀器[7]。可以模擬人體味覺系統(tǒng)，從味覺傳感器的化學(xué)信號(hào)分析出“味道”的信息，進(jìn)行識(shí)別檢測[8]。與人體舌感覺相比，電子舌具有客觀性強(qiáng)、重復(fù)性好、抗疲勞工作、檢測響應(yīng)快、標(biāo)準(zhǔn)化控制、對(duì)人健康危害小的優(yōu)點(diǎn)[9]。近年來，電子舌技術(shù)在中藥領(lǐng)域的研究逐年增多，但多數(shù)是對(duì)各味藥材進(jìn)行研究[7，10-12]，在中成藥制劑方面的研究少見報(bào)道[13]。

本研究通過β-環(huán)糊精包合掩味并添加矯味劑的綜合方法對(duì)小兒消積止咳口服液進(jìn)行矯味研究，采用電子舌技術(shù)對(duì)制劑矯味工藝進(jìn)行評(píng)價(jià)，確定最佳矯味工藝，改善成品口感。

1 儀器與材料

1.1 儀器

TS-5000Z智能味覺分析系統(tǒng)(日本INSENT公司)。TS-5000Z，即電子舌采用了同人舌味覺細(xì)胞工作原理相類似的人工脂膜傳感器技術(shù)，可以客觀數(shù)字化地評(píng)價(jià)食品或藥品等樣品的苦味、澀味、酸味、咸味、鮮味、甜味等基本味覺感官指標(biāo)，同時(shí)還可以分析苦的回味、澀的回味和鮮的回味(豐富性)。

1.2 材料

小兒消積止咳口服液樣品5個(gè)，1號(hào)樣為魯南厚普制藥有限公司提供，2～5號(hào)樣品為中藥制藥共性技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室提供，經(jīng)魯南厚普分析中心檢測各項(xiàng)指標(biāo)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

2 方法

2.1 供試品制備

樣品供配液按照2015年版《中華人民共和國藥典》小兒消積止咳口服液工藝進(jìn)行制備；制劑工藝添加β-環(huán)糊精和不同矯味劑，具體情況見表1。

表1 5個(gè)樣品制劑工藝表

2.2 電子舌檢測

按照TS-5000Z電子舌標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)進(jìn)行操作，將參比溶液(人工唾液)的電勢(shì)設(shè)置為零點(diǎn)，測定5個(gè)口服液樣品的電勢(shì)與零點(diǎn)電勢(shì)的差值被認(rèn)定為基本味(即藥物進(jìn)入口腔后最初感受到的味道)。傳感器經(jīng)過參比溶液(人工唾液)清洗后，再次測得電勢(shì)與零點(diǎn)電勢(shì)的差值被認(rèn)定為回味(即藥物被吞咽之后持久性留在口中的余味)?？诜簶悠凡唤?jīng)過其他處理，直接進(jìn)樣檢測。用于分析的傳感器見表2。

2.3 數(shù)據(jù)處理方法

運(yùn)用電子舌自帶的DBMS數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)，對(duì)傳感器采集的原始數(shù)進(jìn)行味覺特征分析。

表2 分析的傳感器

3 結(jié)果

3.1 電子舌分析的味覺數(shù)據(jù)及雷達(dá)分析圖

電子舌分析的所有數(shù)據(jù)均是以人工唾液為參比的絕對(duì)輸出值，各樣品味覺數(shù)據(jù)結(jié)果見表3。

每個(gè)樣品響應(yīng)的雷達(dá)圖能直觀地反應(yīng)樣品各電極的響應(yīng)值大小，便于對(duì)樣品響應(yīng)值情況進(jìn)行比較，可以整體把握味覺情況。以RefSol參比溶液為基準(zhǔn)的樣品雷達(dá)圖見圖1，有效指標(biāo)雷達(dá)圖見圖2。

表3 味覺數(shù)據(jù)

圖1 以RefSol參比溶液為基準(zhǔn)的樣品雷達(dá)圖

圖2 有效評(píng)價(jià)指標(biāo)雷達(dá)圖

以基準(zhǔn)溶液的輸出為無味點(diǎn)，除了酸味外其他指標(biāo)的無味點(diǎn)均為0，因?yàn)榛鶞?zhǔn)溶液中含有少量的酸，故酸味的無味點(diǎn)為-13。通常將大于無味點(diǎn)的味覺項(xiàng)目作為評(píng)價(jià)對(duì)象，值在無味點(diǎn)以下的可以判斷該樣品沒有此味道。

從圖1和表3可見，各口服液樣品沒有酸味和豐富性，因此選擇除酸味和豐富性以外的其他味覺指標(biāo)作為有效的評(píng)價(jià)指標(biāo)。由圖2可見，5個(gè)口服液樣品最突出的味覺特征是苦味和鮮味。

3.2 苦味方面分析

5個(gè)口服液樣品苦味和苦味回味折線圖見圖3～4。結(jié)果表明，1號(hào)口服液的苦味最大，苦味值為8.31，2、3、4、5號(hào)口服液的苦味很接近，表現(xiàn)在數(shù)值上則為數(shù)值的差異小于0.5個(gè)刻度，其中3號(hào)口服液的苦味值是最小的，與1號(hào)相比，苦味降低了0.86個(gè)刻度，感官評(píng)價(jià)員是可以分辨其差異的。由圖4可見，5個(gè)口服液的苦味回味差異比較小，且數(shù)值均在1以下，可見該口服液的苦味物質(zhì)很容易被洗脫。綜合苦味和苦味回味結(jié)果，3號(hào)口服液的矯味配方對(duì)于苦味的降低效果最好。

圖3 5個(gè)口服液樣品的苦味折線圖

圖4 5個(gè)口服液樣品的苦味回味折線圖

3.3 澀味方面分析

5個(gè)口服液樣品澀味和澀味回味折線圖見圖5，從圖5中可以看出，矯味配方的不同對(duì)口服液的澀味也有一定的影響，與1號(hào)樣品相比，其他4種矯味配方均使?jié)督档投鴮?dǎo)致澀味的回味有所增大，尤其是4號(hào)，澀味是最小的，而澀味的回味卻是最大的。但是，由于5個(gè)樣品的味覺數(shù)值差異很小，均在0.5個(gè)刻度以下，故人們很難分辨其差異。

3.4 鮮味方面分析

5個(gè)口服液樣品鮮味折線圖見圖6，鮮味是由樣品中的氨基酸或核酸引起的，由于口服液樣品為中藥制劑，藥材中含有的氨基酸等成分使得口服液也具有一定的鮮味。圖6表明，1號(hào)樣品的鮮味值最大，與1號(hào)相比，2～5號(hào)樣品的鮮味顯著降低，降幅在一個(gè)刻度左右，尤其是2號(hào)樣品，鮮味值為17.39，與1號(hào)相差1.67個(gè)刻度。

圖5 5個(gè)口服液樣品的澀味與澀味回味折線圖

圖6 5個(gè)口服液樣品的鮮味的折線圖

3.5 樣品味覺指標(biāo)分析

圖7 5個(gè)口服液樣品的有效味覺指標(biāo)折線圖

5個(gè)樣品味覺指標(biāo)分析見圖7，通過味覺分析可知，苦味和鮮味是小兒消積止咳口服液最突出的味覺特征，且5個(gè)口服液之間存在一定的差異，其中1號(hào)樣品的各個(gè)味覺指標(biāo)的數(shù)值均是最大的，5個(gè)樣品在澀味、澀味回味和苦味回味方面差異較小。

3.6 重現(xiàn)性考察

每個(gè)樣品做4次循環(huán)，去掉第1次循環(huán)取后3次，從圖8中可以看出，傳感器響應(yīng)穩(wěn)定，有較好的重現(xiàn)性，故認(rèn)為數(shù)據(jù)有效。

圖8 5個(gè)口服液樣品3次循環(huán)測試的響應(yīng)折線圖

3.7 主成分分析

由表4可知，第一主成分貢獻(xiàn)率為86.64%，第二主成分貢獻(xiàn)率為8.08%，兩個(gè)主成分累積區(qū)分貢獻(xiàn)率為94.72%。從主成分分析圖上可以看出，5個(gè)口服液之間的差異主要表現(xiàn)在第一主成分上。由圖9可見，3、4、5號(hào)樣品的味道最為接近，1號(hào)和2號(hào)樣品與其他樣品在第一主成分上的差異很大，故可見，3、4、5號(hào)樣品矯味后味覺特征較接近，1、2號(hào)矯味配方的不同味覺差異也較大，且不同樣品之間的差異主要表現(xiàn)在鮮味和苦味上。

表4 味覺指標(biāo)貢獻(xiàn)值

圖9 5個(gè)口服液樣品的主成分分析圖

4 結(jié)論

味覺分析系統(tǒng)不僅可以測試小兒消積止咳口服液的味覺特征，還可以量化其味覺差異，可克服人工評(píng)價(jià)的主觀差異，使矯味效果評(píng)價(jià)更客觀。

小兒消積止咳口服液最突出的味覺特征是苦味、鮮味，還有一定的澀味和苦、澀味回味。通過測定可見，1號(hào)樣品的苦味和鮮味最大，且遠(yuǎn)大于其他4個(gè)樣品，差異均在1個(gè)刻度以上，即具有顯著的差異。2～5號(hào)樣品添加矯味劑為三氯蔗糖和木糖醇，三氯蔗糖甜度高，是蔗糖的600～650倍，口味純正，能量值為0，不會(huì)引起肥胖，木糖醇甜度相當(dāng)于蔗糖，熱量相當(dāng)于蔗糖的60%，是蔗糖理想的替代品，所以開發(fā)無糖型制劑規(guī)格可以顯著改善口感。

2～5號(hào)樣品的苦味、澀味和鮮味在數(shù)值上差異較小，表現(xiàn)在數(shù)值上差異也在0.5個(gè)刻度以下，感官評(píng)價(jià)不易分辨其差異。5種矯味配方中，3號(hào)矯味后苦味和苦味回味均為5個(gè)當(dāng)中最小。

本研究還進(jìn)行了添加不同配比的β-環(huán)糊精實(shí)驗(yàn)，加入量分別為1%、2%、3%、4%、5%，考察成品的澄清度和穩(wěn)定性，通過穩(wěn)定性試驗(yàn)，確定添加3%β-環(huán)糊精為最佳工藝。

通過儀器評(píng)價(jià)及數(shù)據(jù)整合分析，優(yōu)選最佳矯味工藝配方為β-環(huán)糊精∶木糖醇∶三氯蔗糖∶薄荷腦=3∶10∶0.05∶0.05。該工藝成本相對(duì)較低，制劑穩(wěn)定性好、口感好，可作為開發(fā)無糖型新規(guī)格制劑中矯味劑的配比。

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StudyonTasteMaskingofXiao’erXiaojiZhikeOralLiquidBasedonTechnologyofElectronic-Tongue

HEFengcheng1，2，3，DONGJinping1，WANGYonggang1，2，3，YANGMei1，2，3，HUANGChuanliang1，ZHANGGuimin1，2，3，SURuiqiang1，2，3*

(1.LunanPharmaceuticalGroupCo.，Ltd.，Linyi276006，China； 2.StateKeyLaboratoryofGenericManufactureTechnologyofChineseTraditionalMedicine，Linyi276006，China； 3.ShandongProvincialKeyLaboratoryofNewManufactureTechnologyofChineseTraditionalMedicine，Linyi276006，China)

Objective：To study the optimal method for taste-masking of Xiao’er Xiaoji Zhike Oral Liquid to improve medication compliance in Children patients.Methods：The study adoptsβ-cyclodextrin inclusion technique and the synergy of the flavoring agents，the effect of taste-masking was evaluated by the intelligent evaluation of electronic tongue aiming at optimizing the taste-masking method.Results：It is confirmed that the ratio ofβ-cyclodextrin and xylitol and sucralose and menthol was 3∶10∶0.05∶0.05.Conclusion：The method is simple and obvious，it improves effectively the taste and smell of Xiao’er Xiaoji Zhike Oral Liquid，and medication compliance of children patients.

Xiao’er Xiaoji Zhike Oral Liquid；taste-masking；electronic tongue；β-cyclodextrin；inclusion

山東省自主創(chuàng)新專項(xiàng)計(jì)劃項(xiàng)目(2013CXC20001)

] 蘇瑞強(qiáng)，研究員，研究方向：藥品生產(chǎn)工藝技術(shù)研究與新產(chǎn)品研發(fā)，Tel：(0539)8336079，E-mail：ruiqiangsu@163.com

10.13313/j.issn.1673-4890.2017.6.023

2016-05-24)

*[